药企新版GMP验证总计划.docx

1、药企新版GMP验证总计划题目：药业验证总方案编 码：*00500制 定审 核批 准制定日期 年 月 日审核日期 年 月 日批准日期 年 月 日颁发部门质量保证部颁发数量 份生效日期 年 月 日分发部门质量保证部、消费技术部、设备工程部、消费车间、仓库验证总方案方针：通过验证确立控制消费过程的运行标准，通过对已验证状态进展监控，控制整个工艺过程，确保质量，并不断通过验证、建标、监控、再验证、再建标的循环动态控制为指导方针。验证总方案发布验证总方案是指导验证的纲领性文件，使详细的验证与确认工程有组织、有方案、有步骤的施行，增加了公司对严格施行标准的责任，进步了产品质量与平安的保证措施。为了标准*药

2、业的验证管理工作，现予以批准施行。一、简介1、公司及其设施简介第4页2、验证总方案目的第4页3、验证总方案范围第4页4、根据的法律法规第4页二、术语和定义第5页三、消费区域概述第6页1、厂房设施及公用系统说明第6页2、人流及物流说明第7页3、设备说明第7页4、主要产品表第15页四、验证组织机构及职责第16页1、验证委员会第16页2、验证组织机构图第17页3、验证组织机构组成部门及职责第17页五、支持性文件第18页六、验证方法第19页1、验证的分类及适用条件第19页2、厂房设施及公用系统确认第21页3、设备确认第28页4、检验方法验证第30页5、设备清洁验证第37页6、工艺验证第38页七、可承受

3、标准第39页1、总要求第39页2、厂房与设施验证可承受标准第39页3、公用系统验证可承受标准第39页4、设备确认可承受标准第41页5、设备清洗验证可承受标准第41页6、消费工艺验证可承受标准第41页八、验证文件要求第42页1、验证施行的程序第42页1.1提出验证工程 第42页1.2制订工程验证方案及编写要求第42页1.3制订验证方案及编写要求第42页1.4验证与确认方案审批第43页1.5组织施行第43页1.6验证报告及编写要求第43页1.7审批验证报告第44页1.8发放验证证书第44页2、验证文件编号系统第44页3、验证文件归档系统第45页九、附录1、2021年度验证方案一、简介：1、公司及其

4、设施简介公司现有*条消费线，其中制剂消费线*条片剂、硬胶囊剂、颗粒剂、散剂、软膏剂、乳膏剂、酊剂、头孢菌素类胶囊剂，原料药消费线 6条*一条、*二条、*二条、*一条。其中*、*原料药各有一条消费线为新建原料药消费线，位于*开发区生物医药工业园，详细地址是*市经济技术开发区*路*号。该两条消费线于2021年11月建成，目前处于待认证状态。2、验证总方案目的2.1验证总方案是进展验证的纲领性文件，是指导*药业在各项验证过程中，有组织，有方案，有步骤的进展，使各项验证必须根据方案起草、审批和施行。3、验证总方案范围3.1*药业的产品消费验证范围分为五大类，分别为:工艺验证；检验方法验证；系统及设备清

5、洁验证；3.1.4设备确认与仪器校验；3.1.5厂房设施及公用系统确认。3.2厂房设施及公用系统确认范围分为三类，分别为：干净厂房与设施确实认； 空调净化系统系统确认；纯化水系统确认；4、根据的法律法规：4.1?药品消费质量管理标准2021版?国家食品药品监视管理局发布。4.2?药品消费质量管理标准2021版?附录国家食品药品监视管理局发布。4.3?药品消费验证指南2003?国家食品药品监视管理局组织编写。4.4中国药典2021版二部对检验方法验证的指南。二、术语和定义：1、验证：证明任何程序、消费过程、清洁、物料确实能到达预期结果的有文件证明的一系列活动。2、确认：确认分为二个部分，一部分是

6、分析、确认设备、工艺及消费环境会对产品质量形成的风险因素，制定风险防范措施，以减少发生风险的机率。二是证明单台设备或系统安装正确、工作正常，确实产生预期结果，并以文件佐证的行为。确认是验证的一部份，但单独确实认步骤不构成工艺验证。3、合格证明：常指某一机器设备/设施安装后经检查和运行，或某项工艺的运行到达设计或工艺要求而准于交付使用的证明性文件。4、验证总方案:是工程工程整个验证方案的概述。验证总方案一般包括：工程概述、验证的范围、所遵循的法规标准，被验证的厂房设施、系统、消费工艺，验证的组织机构，验证合格的标准，验证文件管理要求，验证大体进度方案等内容。5、验证方案:验证总方案需要将整个工程

7、分成假设干个系统，如不同品种的消费工艺，设备及系统清洗验证；空调净化系统、制药用水系、设备的运行确认等，并按其特点编写验证或确认方案及方案。方案按验证总方案制订，每一系统制订验证或确认方案，它们是验证总方案的细化和扩展。6、验证方案:一个阐述如何进展验证或确认并确定合格标准的书面方案。方案通常由三大部份组成：一是阐述检查、校正及试验的详细内容和目的；二是设定的标准，即检查及试验到达什么要求；三是记录，即检查及试验应记录的内容、结果及评估意见。7、验证报告:对验证方案及已完成验证试验的结果、漏项及发生的偏向等进展回忆、审核并作出评估的文件。8、在线清洁：通常指系统或较大型设备在原安装位置不作拆卸

8、及挪动条件下的清洁工作。9、空调净化系统：在干净厂房设计标准中称为净化空调系统。10、最差状况：系指导致工艺及产品失败的概率高于正常运行工艺的条件或状态，它在正常运行时可能发生。如纯化水系统中，当数个使用点同时大量用水时对系统的压力最大，故可以此作为最差状况来考察系统的供水才能。11、校验：证明某个仪器或装置在一适当的量程范围内所测得的结果与一参照物，或可追溯的标准相比在规定的限度内。三、消费区域概述1、厂房设施及公用系统说明：厂房：按照标准，由*省医药设计院甲级单位进展总体设计，能满足运输、平安、卫生、防火等要求，功能分区明确。消费车间总面积8242m2，总净化区面积2960 m2，按要求工

9、艺布置合理，人流、物流分开。车间除消费操作间外还设有二级更衣室、清洁工具清洗存间、容器具清洗间、存放间、缓冲间、平安门等。车间内部全部采用彩钢板隔断和吊顶，墙壁与地面及吊顶的连接处均采用圆弧状铝合金，内外表光洁、平整、易清洁，窗户为密封双层玻璃窗，普通固体制剂及原料药消费线地面为水磨石地面，无菌散剂、头孢菌素类胶囊消费线为环氧自流坪地面，新建*与*原料药消费线为地面。进入车间的通道入口均设有灭蝇灯与挡鼠板。各消费线水、电、汽工艺管线均在技术夹层内，进入干净区的支管与顶棚接触处密封。照明采用干净吸顶灯，封闭良好，照度高于国家标准要求。并设有应急照明设施。车间整体密封良好，空调净化干净度及温湿度符

10、合要求。按工艺卫生要求，消费车间共划分为：C级区、D级区、一般消费区。C级区包括无菌散剂三更室、缓冲间、分装间、检测中心微生物限度检查室、阳性对照室内设超净台B级等。D级区为无菌散剂二更室、洗衣间、工具洁具间、内包材间、缓冲间、灭菌间；固体口服制剂的男二更、女二更、二更缓冲间、净化走廊、物料存放间、配料间、粉碎间、制粒间、总混间、枯燥间、充填间、压片间、包衣间、内包装间、 半成品中转间、内包装材料存放间；软膏剂二更室、缓冲间、配料间、乳化间、灌封间；酊剂二更室、缓冲间、配料间、灌封间；原料药消费线二更室、缓冲间、精制离心间、烘干间、粉碎间、内包装间；各消费线容器具清洗间、容器具存放间、清洁工具

11、存放间、清洁工具清洗间，洗衣中心整衣间等；一般消费区：包括各车间外包间、外清间等。一样干净级别房间之间静压差均保持一定梯度，干净区与非干净区之间的静压差大于10帕，特殊岗位呈相对负压，并有指示压差的装置。干净区的相对湿度和温度均得到有效控制。干净区空调净化系统采用初、中、高效三级过滤；气流组织为顶送，下部侧回风。 仓库：仓库分设内外包材库、原辅料库、成品库、精神药品库、化学原料库、危险品库、标签库、不合格品库等，总面积2580m2含工业园区新建780 m2。分阴凉库和常温库两类。仓库设有灭蝇灯、挡鼠板、电猫等防虫防鼠设施，有通风设施，阴凉库设有调温设施，库内设货位架，货位整齐，摆放标准，库内清

12、洁，采光照明均符合需要；原料库按原料状态、性质、包装等合理摆放。库内设待验区、合格区、不合格区、并有明显标识。危险品库设防爆设施。2、人流及物流说明2.1新老厂区均分别设有人流和物流通道，通道的路面平整已硬化。消费、行政、生活和辅助区已全部分开。2.2消费线干净区有各自独立的人流及物流通道。人流通道除无菌散剂消费线设有三更外其它干净区均为一更、二更、绶冲间，再进入消费操作间。物流通道分为外清间、绶冲间/传递窗，再进入干净区。3、设备说明3.1消费主要设施、设备主要消费设施序号设备编号设备名称出厂日期规格型号制造单位*消费线主要设备序号设备名称出厂日期规格型号台数制造单位3.1.3 检验中心主要

13、仪器设备仪器编号名称型号消费厂家安装位置4、主要产品表序号品名规格批准文号执行标准有效期四、验证组织机构及职责1、验证委员会：1.1公司成立以质量负责人牵头的“*药业验证委员会。质量保证部作为验证管理的常设职能部门，负责公司验证与确认管理的日常工作。委员会下设验证或确认小组。1.2质量保证部负责日常验证组织管理工作，验证委员会下设5个验证小组。 2、验证组织机构图：3、验证组织机构组成部门及职责：3.1验证委员会职责：负责验证方案、验证立项的批准、验证方案的批准、验证报告批准、验证合格证书批准。负责验证的总体筹划与协调，验证文件的审核与批准，并为验证提供足够的资源。3.2验证常设职能部门职责：

14、3.2.1变更方案的审核；3.2.2参与验证方案的制订与审核和监视施行；3.2.3验证报告的审核；3.2.4日常验证活动组织及协调；3.2.5参加企业新建和改建工程的验证以及新产品消费工艺的验证；3.3验证小组组成及职责：3.3.1验证小组组成：.1各个验证小组设组长一名，分别由待验证的对象职能主管部门负责人担任为原那么，其余来自验证相关部门人员如设备、质量、检验、消费、物料等部门组成一个验证小组。 .2每一个验证小组必须有质量管理部门人员参与，并参与验证的全过程。.3验证小组分类如下：小组1：厂房设备设施与公用系统确认小组。小组2：检验方法验证小组。小组3：检验方法验证小组。小组4：合成车间

15、工艺及清洗验证小组。小组5：制剂车间工艺及清洗验证小组。验证小组职责：.1负责承当详细验证工程的施行工作，包括验证立项提出、验证方案的起草、验证的施行、验证报告编写等工作。验证小组组长职责:.1根据验证方案安排，负责工程验证立项提出，组织验证小组人员起草验证方案并按方案要务施行验证。各阶段验证结果汇总及评价，起草验证报告，对整个工程验证负责。3.7.4验证小组成员职责:3.7.4.1在验证小组的指导下，负责按各自的职责范围内完成验证方案的起草、会审，验证详细的施行，对验证的结果进展记录，对施行验证的结果负责。五、支持性文件序号文件名称文件编号1验证与确认管理制度2文件管理制度3员工培训管理制度

16、4员工培训规程5设备维护保养管理制度6设备开箱验收管理制度7设备调研、选型、购置管理制度8设备安装调试管理制度9设备编号规定10设备清洗管理制度11干净厂房验收管理规定12厂房、设施清洗管理制度13公用设施系统管理规定14计量器具使用管理制度15计量管理制度16仪器仪表的检定及校验管理规定17计量器具技术档案管理制度18消费工艺验证管理规定19设备及公用工程系统确认管理规定20设备清洗验证管理规定21工艺查证制度22消费过程偏向处理规定六、验证方法1、验证的分类及适用条件:1.1按照产品和工艺的要求以及设备变更、工艺修订等均需通过验证或确认的规定，可以把验证类型分为四种，分别是前验证、同步验证

17、、回忆性验证、再验证。每类验证又有其特定的适用条件，在开展验证或确认工作时，应严格按照分类及其适用条件进展。确认，是通过确认以证实公用设施及设备可以到达设计的标准标准要求及规定的技术指标，符合消费工艺过程要求，保证所消费的产品到达质量标准，要求从设备及公用工程系统方面为产品质量提供保证。前验证: .1前验证定义：是系指一项工艺、过程或材料等在正式投入使用前进展的，按照预定验证方案进展的验证。.2前验证是考察并确认工艺或过程的重现性和可靠性，不是优选工艺条件和优选处方，必需要求进展前验证时，有比拟充份和完好的产品和工艺的开发资料。.3适用条件：一般适用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，

18、单靠消费控制及成品检查缺乏以确保重现性及产品质量的消费工艺或过程。引入新产品、新的消费工艺时应用前验证的方式。前验证的成功是实现新工艺从研究阶段向消费阶段转移的必要条件，是一个新产品、一项新工艺研究开发的终点，也是交付常规消费的起点。同步验证：.1同步验证定义：指消费中在某项工艺运行的同时进展的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据作为验证文件的根据，以证明某项工艺到达预定要求的一系列活动。.2同步验证实际上是特殊监控条件下的试消费，于此既可获得合格产品又可得到验证结果，即“工艺的重现性及可靠性的证据，从而证实工艺条件的控制到达预计要求。.3适用条件：已设计了完善的取样方案，对消费工艺条件能充

19、分地监控；检验方法已经过验证，方法的灵敏度及选择性比拟好；对所验证的产品或工艺过程已有比拟成熟的经历与把握。回忆性验证：.1回忆性验证定义：指以历史数据的统计分析为根底的旨在证实正式消费工艺条件适用性的验证。.2当某一消费工艺有较长的消费稳定历史，通过监控已积累了充分的历史数据时，可采用回忆性验证的方式，通过对丰富的历史数据的回忆分析找出工艺控制受控、到达设定标准的文件根据。.3同步验证，回忆性验证一般用于非无菌产品消费工艺的验证，二者通常可结合使用。以同步验证为起点，运行一段时间然后转入回忆性验证阶段，经过一定时间的正常消费后，将按验证方案所搜集的各种数据进展统计分析以判断消费工艺的可靠性和

20、稳定性。.4适用条件：至少应有20个连续批号的数据，批次越多，所搜集的数据越多，越有助于验证结果的可靠性；检验方法应经过验证，检验结果应当定量化以供统计分析；批记录应符合的要求，记录中有明确的工艺条件；工艺条件及工艺变量已经明确，并始终处于控制状态。已确立了适宜的中间控制和认可标准：没有因为除人的操作失误或设备故障这些与设备适应性无关的因素之外的原因此造成值得注意的工艺/产品的不合格；现有原料药的杂质概况已确定； 再验证：.1再验证定义：系指一项工艺、过程或材料等经过验证并在使用一个阶段以后进展的，旨在证实已验证状态没有发生漂移而进展的验证。关键工艺需要进展再验证。.2根据再验证原因，可以分为

21、三类：药品监管部门或法规要求的强迫性再验证、发生变更时的“改变性再验证、每隔一段时间进展的“定期再验证。.3适用条件：a)药品监管部门或法规要求的强迫性再验证。b) 发生变更时的“改变性再验证。实际运行当中，需要对设备、系统、材料、及管理或操作规程作某种变更，有时很小的改变就有可能对产品质量造成相当重要的影响，因此需要进展再验证。这些改变包括：原料、辅料、包装材料质量标准的改变；工艺方法参数的改变或工艺道路的改变；设备的改变；消费处方的修改或批量数量级的改变；常规检测说明系统存在着影响质量的变迁迹象。c) 每隔一段时间进展的“定期再验证。由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和平安性起着决定性

22、的作用，因此，即使是在设备及规程没有变更的情况下也应定期进展再验证。2、厂房设施及公用系统确认2.1干净厂房与设施确实认干净厂房与设施的设计确认.1干净厂房与设施的立项审查资料，包括如下：工程的可行性报告企业和车间的地理位置图，应标明企业和车间的周围的建筑物及环境状况；企业的平面布局图，应标明企业的消费区、行政区、生活区和辅助区的布局，厂区的人流、物流通道等；消费车间平面布局图，应标明人流、物流通道方向，干净区干净级别，干净厂房内部天花板、墙壁及地面拟采用的建筑材料等；.2立项审查通过验收后，应具有各类设计图纸，包括：建筑设计图、防火设计图、给排水图、管线仪表图、车间平面图、设备设施布局图、空

23、气净化送回风管图、防虫防鼠设施图、电器线路图等及各类技术参数表。.3公司组织工程技术、质量管理、消费工艺及消费管理、消防平安等管理部门按?医药工业干净厂房设计标准?、?建筑设计防火标准?、?给水排水设计标准?、?照明设计标准?、?采暧通风空调设计标准?、?工业企业设计卫生标准?、药品消费工艺等对设计图纸及方案进展确认。干净厂房与设施的安装确认.1企业组织工程技术、质量管理、消费工艺及消费管理、消防平安等管理部门组成的验证小组对照各类设计图纸及技术标准的要求进展验收。.2在验证过程中所形成的各类记录、材料、图纸等归入档案。2.1.3干净厂房与设施的运行确认2.1.3.1干净厂房与设施的运行确认必

24、须结合系统、纯化水系统等公用系统及设备全部安装完毕后，进展消费运行确认。2.1.4干净厂房与设施的日常监控和再验证：2.1.4.1干净厂房与设施验证合格，投入正常使用后，应进展监控。干净厂房的使用、维护保养都不得影响已验证的状态。2.1.4.2干净厂房与设施的变更都应经过评估，是否进展再验证。2.1.4.3车间应监控厂房与设施的使用情况、维护保养情况，质量保证部应组织车间、设备工程部定期对干净厂房与设施进展监视检查，以确认厂房长期处于良好的运行状态。2.2系统验证系统测试仪器的校准：.1用于系统的验证、监控等的测量仪器在安装前和验证后必须进展校准，以证实测量数据的准确性。.2测量温度仪表有：温

25、度计；.3测量湿度仪表有：湿度计；.4测量照度仪表有：照度计；.5测量压差仪表有：压差计；.6测量风速仪表有：风速仪；.7电工仪表有：转速表测量电机转速、万用表、电压表、电流表等。.8测量尘埃粒子仪表有：尘埃粒子计数器；.9测量微生物仪表有：采样器、培养基、培养箱、灭菌柜等。安装确认:.1安装文件确认：有各房间的干净度、气流流向、压差、温湿度要求、人流、物流流向等文件或资料。操作规程包括：空调设备清洁规程和记录、仪器仪表检定记录、空气净化系统操作规程及控制标准。法规文件搜集及确认： .2空气处理设备确实认：对照设计图纸及供给商提供的技术资料，检查空气处理设备的安装是否符合设计要求及安装标准。检

26、查工程有：电、管道、蒸汽、过滤器、冷却和加热盘管。.3风管制作和安装确认：对照设计流程图检查风管材料、保温材料、安装严密程度、管道走向是否符合设计要求及安装规定。.4风管及空调设备清洁确认：风管制作好后，应在安装前进展清洁，并对空调器内部进展清洁，再将风管安装与空调器连接，再安装初效、中效后，对干净室内进展清洁，空调运行一段时间，再对干净室进展清洁，最后安装高效。.5干净室建材及施工质量确认：必须符合标准及相关法规技术标准要求。.6产尘工序的捕尘设施安装确认。.7净化机组仪表、测试仪表确认。运行确认: 2.2.3.1 系统运行确认是为证明系统是否到达设计要求及消费工艺要求而进展的实际实验。2.

27、2.3.2 系统的运行确认工程有空调设备的测试、高效过滤器的风速、空调调试和压差测定、温湿度测定、照度测定以及尘埃粒子和微生物预检。空调设备的测试工程有：风机的转速、电流、电压；初、中效过滤器的初阻力；冷冻水温度，蒸汽的压力；高效过滤器的风速。高效过滤器的风速应调节屡次测定、调整，反复进展，直至风速合格。按产品消费工艺和干净室对压差的要求，进展压差测定，并不断的通过调节每一个干净区房间的回风管道上的阀门，使压差符合要求。压差调节合格后，所有的风管上阀门位置应全部固定，并做出位置标识。温湿度测定：应用已校正的温湿度计测量干净区房间的温湿度，并使测点的位置以正中心为分布的原那么选择至少五个测点。测

28、点的高度应不低于1M。根据测量数据情况，调节冷媒水降温降湿、蒸汽加热加湿措施，使房间的温湿度应符合工艺和要求。照度测定：应用已校正的照度测量。测点的高度应不低于8090。测量照度时，应使灯至少开启30。应计算照度的平均值以及测点的最高和最低照度值。尘埃粒子和微生物预检：尘埃粒子和微生物预检是为最终干净度确认准备，以便在测定时发现问题及时解决，为空气平衡及房间消毒方法改良提供根据。尘埃粒子和微生物预检的测定方法与干净度测试一样。干净度确认：.1 系统运行确认合格后，可进展干净度确认，以确保系统具有稳定性。.2 系统干净度确认工程有尘埃粒子和沉降菌。.3尘埃粒子的采样点数目、采样位置、采样量、采样

29、次数等应符合相应规定。.4沉降菌的采样点数目、采样位置、沉降时间、培养皿个数及规格等应符合相应规定.5沉降菌的检测必须在干净室消毒后进展，并定期进展动态和静态测试。系统的日常监控与再确认：.1系统确认合格，投入正常使用后，应进展监控。系统的使用、维护保养都不得影响已确认的状态。.2系统日常应监控温湿度、压差数据、初中效过滤器压差数据及清洗更换频率、空调机组温湿度调节控制、风机运行频率控制，空气系统消毒频率、并定期监测照度、风速风量、尘埃粒子、沉降菌。.3应根据系统日常监控的数据，评价系统的操作规程、过滤器更换频率、风机运行频率、空气消毒方法及频率等是否有效，以及是否再确认。.4系统在无任何变更的情况下，应定期进展再确认。2.3纯化水系统确认安装确认:.1纯化水系统安装确认所需文件：由验证委员会认可的系统描绘、设计参数、用水点图；仪器仪表的检定记录；设备标准操作、维修规程。.2纯化水系统安装确认的主要内容：纯化水系统的安装确认主要是根据消费要求，检查水处理设备和管道系统的安装是否合格，检查仪表的校准以及操作、维修规程的编写。纯化水制备装置的安装确认：根据设备的装箱清单、设计图纸、工艺流程图及供给商提供的技术资料检查纯化水系统安装是否符合设计标准。检查工程主要有石英沙过滤器、活性炭过滤器、保安过滤器、一级二级反浸透