抗肿瘤药物的现状及发展.docx

1、抗肿瘤药物的现状及发展文献综述题目： 抗肿瘤药物的现状及发展学生姓名： 巫红春班级： 11化学班学号： 14111702587指导老师： 刘立超完成日期： 抗肿瘤药物的现状及发展1.绪言随着医学理论及临床实践的不断进展，特别是肿瘤分子生物学的飞速发展，恶性肿瘤的药物治疗已不再拘泥于普通的化学治疗药物。目前的研究焦点已从传统的细胞毒药物向针对肿瘤发生、发展过程众多环节的新药方向拓展，研究及治疗理念也发生了很大转变。目前，研究较多的新型抗肿瘤药物包括三类：(1)分子靶向药物，具有高选择性、低毒性等特点，克服了普通化学治疗药物选择性差、不良反应强、易产生耐药性的缺点，临床应用前景乐观；(2)新型的金

2、属配合物抗肿瘤药物，是目前临床应用比较广泛的一类新药，不良反应较小，可以有效杀伤肿瘤细胞，对正常细胞几乎无影响，目前研究较多的有铂类及钌类化合物；(3)海洋真菌，具有产生新型生物活性物质的潜力，已分离到大批结构新颖、作用强的抗肿瘤活性物质。笔者对已上市或处于研究开发阶段的以上3种抗肿瘤药物的研究进展进行综述。2.分子靶向药物目前，抗肿瘤药物的研发正在从传统细胞毒类药物转移到以与肿瘤细胞分化增殖相关的关键酶为靶点的新型抗肿瘤药物。虽然新型抗肿瘤药物克服了传统抗肿瘤药物的许多缺点，但仍存在不足。比如，肿瘤新生血管生成抑制剂，肿瘤发生时即启动血管形成程序，抑制新生血管，可阻止肿瘤增殖和扩散，疗效高、

3、不良反应少，不易产生耐药性，但不能完全杀死残余的不依赖血管生长的肿瘤细胞，在抑制和消除后肿瘤还可能复发，潜在抑制正常血管内皮细胞增殖。所以研发一些能克服这些不良反应的药物是很有必要的，比如辅助药(主要是中药)、生物技术药、靶向性高的新的抗肿瘤药。此外，药物的剂型与药物的疗效和不良反应密切相关。目前，在临床上使用频数较高的抗肿瘤剂型有注射剂、注射用灭菌粉针、片剂等，但有许多不足。如依托泊苷(etoposide)临床剂型有注射剂，但其水溶性差，溶出慢，没有靶向性，而目前研壳较为成熟的靶向载体脂质体具有更好的稳定性和靶向性；近年研究的热点之一的固体脂质纳米粒解决了一般纳米粒在体内外不稳定，以及聚合物

4、粒子在制备过程中潜在的毒性物质和产生的细胞毒性等缺点。这些都提示，应积极开发高效低毒的抗肿瘤新剂型。肿瘤的靶向疗法是利用特异性“靶向配基”的介导,将药物或其他杀伤肿瘤的物质选择性地运送到肿瘤部位、选择性地杀伤肿瘤细胞以提高治疗效果的一种治疗方法。近年来国内外核酸适体(aptamer)介导的主动靶向给药研究成为热点，核酸适体(aptamer)是经过一种新的体外筛选技术(systematicevoIution of Iigands by exponentiaI enrichment9SELEX)，从随机单链寡聚核昔酸文库中得到的能特异结合蛋白或其他小分子物质的单链寡聚核昔酸，可以是RNA，也可以是

5、DNA，长度一般为25-60 个核昔酸，SELEX 技术自Tuerk 等1990年发明以来，在临床诊断、靶向药物研制方面得以广泛应用。首个核酸适配体药物CMacugen由美国FDA在2005年批准上市，成为核酸适配体领域的一个里程碑。美国Achemix、SomaLogic，德国Noxxon AG等多个公司正在开发核酸适配体药物和诊断试剂，肿瘤细胞靶向给药是提高肿瘤治疗效果减少毒副作用的和诊断试剂，肿瘤细胞靶向给药是提高肿瘤治疗效果减少毒副作用的有效途径。将药物偶联于肿瘤细胞特异性配体上是靶向给药的主要方法。核酸能特异性结合细胞并且随之内化是理想的靶向细胞输送剂。核酸适体“靶向配基”介导或修饰的

6、药物及药物纳米制剂，为主动靶向肿瘤细胞给药系统构建开拓了新方向。2.1 核酸适体的优点高亲合力，强特异性随着体外高通量筛选技术SELEX 的发展，筛选出的适体与配体间的亲合力很高。单链寡核昔酸只识别与其互补的空间结构，几乎可以完全避免非特异性结合。靶标普适性适体与靶标的识别不是碱基配对9而是与靶标在空间结构和构象的匹配，是主动靶向显像及主动靶向治疗的优选分子探针。成本低康，筛选制备技术成熟目前细胞SELEX 技术成熟，适体筛选过程已实现自动化，筛选出的适体通过化学合成，纯度高。准确性和重复性好。适体经适当的化学修饰，稳定性提高，可在常温下长期保存及运输。无兔疫原性适体在生物体系中不会，发免疫原

7、性，在治疗中无毒性。在“靶向配基”修饰方面更优于抗体等。受体范围广泛核酸适体结构的多样性导致其具有从小分子到蛋白质，甚至到细胞的受体。核酸不但是生物体基因信息的储存与传递的载体，而且也具有与蛋白类似的功能。越来越多的研究结果表明功能化核酸参与重要生命过程的调控。由于核酸适体独有的特点 适体技术及其应用成为时下研究的热点 并在肿瘤的分子水平显像及应用于肿瘤靶向治疗核酸适体做靶向配基，取得令人鼓舞的成果 国内谭蔚汛等。对适体的研究也赢得国内外关注 将适体技术嫁接到微纳米泡的靶向修饰中 有望实现分子水平的靶向显像与靶向治疗，总之，对核酸适体专家学者一致认为：核酸适体是潜在靶向药物配基，同时能做干扰蛋

8、白质靶标的靶向药物，在创新药物的研制方面具有很大的发展空间。 核酸适体与抗体相比免疫原性小，与基因治疗相比，它可以细胞外或膜蛋白作为靶标。避免必须输运到细胞内的问题，核酸适体在体内的特异性有待验证，改变筛选条件提高适体特异性D前核酸适体的肿瘤医学应用国际上还在发展初期挑战与机遇并存。期盼适体技术在肿瘤的诊断与靶向治疗方面发挥更大的作用。2.2 靶向抗肿瘤药物个体化应用的前景（1）开发新药以克服肿瘤细胞耐药：许多抗肿瘤靶向药物与传统细胞毒化疗药物联合使用能显着提高抗肿瘤效果，特别是在克服肿瘤细胞的耐药性机制方面作用显着，虽然这样的联合治疗方案在临床前研究中已经显示出有效性；但是到目前为止，临床研

9、究的结果尚不足以让这种方案得到推广与运用。另外，靶向抗肿瘤药物的适应证不断增加。但即使是使用抗肿瘤靶向药物治疗非常成功的适应证，由于肿瘤细胞具有高度变异的性质，患者的肿瘤仍可能在初始治疗成功后复发，这就需要有能用于后续治疗的新抗肿瘤靶向药物。例如尼洛替尼是专用于治疗对经甲磺酸伊马替尼治疗后肿瘤又复发或对该药治疗没有响应的CML患者而开发的。（2）药物向多靶点联合阻断方向发展：肿瘤治疗朝着多靶点联合阻断的方向发展，其根本原因是大多数实体肿瘤都是多靶点多环节的调控过程。仅以结肠癌为例，除有EGFR的调控，还有如HER-2受体、VEGF和蛋白酶激活受体一2的过度表:达等十几个靶点和环节，它们不是直接

10、参与肿瘤生长，就是间接影响细胞周期或其他生物过程。因此，只是看到单一因素的过度表达，就认为一定有肿瘤生长的功能性作用，显然是不全面的。随着靶向药物的不断增加及研究的深入，与药物路径有关的靶标将会越来越多。肿瘤个体化治疗的靶标检测，也将从目前的单一靶标检测发展为多靶标联合检测，最终形成靶标检测系统方案，由此寻找最适合的药物，其结果是大幅提高治疗的针对性和有效率。（3）基因组学在个体化治疗中的应用：抗肿瘤药物的效应差异主要是由于个体相关基因变异，即单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)引起。SNP决定了机体差异，也决定了药物与机体之间的药效学与药动学

11、作用差异，从而决定某种药物是否对个体有效，是否会引起不良反应。SNP决定了药物反应的复杂性，个体基因及其表达产物如此复杂，科学有效地发现和确定药物相关遗传标记，成为制约个体化治疗的瓶颈。肿瘤组织基因表达谱的研究，可以探寻与疾病有关的基因和阐明药物的作用机制，同时还可以确定某差异表达基因，是否能够成为药物靶点或直接作为治疗药物(基因药物或蛋白质药物)，如妥珠单抗(用于治疗乳腺癌)、西妥昔单抗(用于治疗直肠癌)以及伊马替尼(用于肿瘤治疗)等，都是成功的针对患者中某特定基因或蛋白过表达的个体所开发的药物。同时通过基因表达谱预测靶向治疗的敏感性，选择最有益的患者人群，预测治疗的最佳疗效，实现靶向抗肿瘤

12、药物个体化治疗。例如，Kras基因突变可用来预测靶向药物抗EGFR抗体等的治疗效果，但是Kras基因状态是抗EGFR药物治疗选择的重要指标，但不是唯一指标，肿瘤是多基因改变、多种因素导致的，还有很多因素影响药物的疗效，因此需结合临床检测结果进行综合。目前处于临床研究阶段的抗肿瘤候选药物很多，如何正确地联合用药，以及不同类型的肿瘤应该选择何种治疗方案，将成为肿瘤治疗面临的最大的挑战之一。找出靶向治疗药物的生物学标志物，根据患者的基因和蛋白资料实施给药方案，并“量体裁衣”式地对患者合理用药，以提高药物的疗效，降低药物的毒副反应，同时减轻患者的痛苦和经济负担，这就是基因导向的个体化用药。3.新型的金

13、属配合物抗肿瘤药物3.1 非经典铂络合物在从上千种铂络合物的研究中，人们得出结论，单纯的顺铂和碳铂类似物中，活性明显高于顺铂及其他铂类药物的络合物并不多见。许多科学家另辟蹊径，违反经典铂类药物的构效关系，设计出了一系列具有抗肿瘤活性的非经典铂络合物。多核铂络合物：近年来，人们期望所设计的铂类药物能够与DNA形成与现有铂类药物不同的Pt-DNA加合物，以得到能够克服交叉耐药性的新药。符合这一设计要求的铂类药物，除了具有空间位阻配体的铂络合物外，另一个便是带有桥链的多核铂络合物。具立体位阻效应的铂络合物：顺-氨二氯（2-甲基吡啶）铂（）是设想通过空间位阻来阻止细胞中谷胱甘肽的解毒作用从而达到克服耐

14、药性目的而合理设计出来的一类新型铂络合物，它依然能对7/D 造成细胞毒性损伤。寻找新型铂类药物一直是抗肿瘤研究领域的热点之一，并且逐渐形成了由单一的顺铂类似物的合成到多种设计思路并存的新局面。而进入临床研究阶段的新型铂络合物极有希望成为在活性尤其是在克服耐药性等方面均能超越现有铂类药物的第三代铂类抗肿瘤药物。3.2 铂()配合物反式铂()配合物原有的经验构效关系认为反式铂配合物是无活性的，如顺铂的类似物transplatin动力学活性很强很容易失活。但是有一些研究小组发现若在结构中引入一个空间位阻较大的基团则会降低反式铂配合物的动力学活性，提高其抗肿瘤活性。Farrell等用含N的平面杂环如吡

15、啶、。甲基咪唑、噻唑、喹啉、异喹啉、苯并噻唑和RRSO亚砜取代transplatin中的一个或者两个NH3，大多数化合物对于对顺铂敏感和有耐药性的L1210细胞株都具有抗肿瘤活性。对于亚砜取代的NH3系列的配合物，活性大小依RRSO的性质而定，如含有Me2SO和MeBzSO的配合物的细胞毒性已经和顺铂接近，这可能与亚砜作为一种惰性配体存在有利于键的稳定。近年来，对铂配合物的设计思想已经不仅仅拘泥于经典铂的构效关系，大量生物活性分子、手性分子等作为配体引入，希望得到高效低毒、水溶性好、选择性高、与顺铂无交叉耐药或可口服给药的新型铂类药物，但是所得到的大部分化合物抗肿瘤细胞活性都不尽人意，小部分也

16、很难有足够的希望取得临床研究的突破进展，这说明简单的组合化学设计、靠机遇筛选的模式有很大的局限性。随着分子生物学和计算机技术的发展，人们对铂类抗肿瘤药物与DNA作用机理的认识不断加深，能从药理作用模式和分子角度出发去设计和筛选出具有新的作用模式的铂类配合物，提高铂类化合物的抗肿瘤活性和克服彼此的交叉耐药性。近年来为了得到高效、低毒、水溶性好、选择性高、与顺铂无交叉耐药和可口服给药的新型铂类药物，顺式或反式的二价铂配合物、四价铂配合物和多核铂类配合物等都被广泛的进行了研究。为此在配体中引入了具有生物活性的基团、空间位阻结构和P、S等原子作为配位基团。虽然近5年来已做了大量的研究，但作为新一代药物

17、的目标还没有实现，仍需做大量的创新研究，以期获得进展。铂类抗肿瘤药物主要通过在脱氧核糖核酸链上形成链内交联、链间交联，破坏DNA功能，阻止DNA复制发挥抗瘤作用，属于细胞周期非特异性药物，虽然铂类重金属化合物抗肿瘤作用机制类似，但不同铂类化合物的适应证、毒性反应不尽相同临床应用中的新一代铂类抗肿瘤药奈达铂奈达铂(Nedaplatin，254一S，Nedaplait，Aqupla)是由13本盐野义制药公司研制开发，于1995年6月首次在日本上市，化学名为顺式一乙醇酸二氨合铂。在日本，奈达铂获准的适应证有头颈部癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、食管癌、膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌、子宫颈癌等。有临床研究显示

18、奈达铂联合其他化疗药物治疗复发或顺铂耐药的生殖细胞肿瘤、头颈部鳞癌等有显着疗效。一项研究将奈达铂与多西紫杉醇联合化疗作为复发或耐药的食管癌二线治疗，结果显示此方案安全性与有效性较好，不良反应低。奈达铂的剂量限制性毒性为骨髓抑制所致的血小板减少。由于其肾、消化道系统毒性均明显低于顺铂，不需要水化利尿，故对于老年人及合并肾功能不全的肿瘤患者可被认为是一种安全、有效的药物。奥沙利铂奥沙利铂(Oxaliplatin，草酸铂，LOHP)是由瑞士Debiopharm公司研制，于1996年10月首次在法国上市，是目前已上市的首例环已烷二氢基络铂类化合物，在体内外均有广谱抗肿瘤活性，活性谱与顺铂和卡铂有显着的

19、差别。FDA首先批准奥沙利铂用于氟尿嘧啶治疗失败的进展期结直肠癌患者的一线治疗。近年来有关奥沙利铂扩大适应证的临床研究层出不穷，尤其是奥沙利铂联合化疗治疗食管癌、对顺铂耐药的卵巢癌，效果令人振奋心。庚铂庚铂(SKI一2053R，cismalonato platinum，Hetaplatin)又名依(Eptaplatin)或舒铂(Sunpla，Sunplatin)，最先由韩国Sunkyong工业研究中心研制，1999年7月在韩国获准上市。庚铂化学名为顺丙二酸双氨甲基异丙基二氧戊环合铂，I临床前研究显示，庚铂对许多肿瘤细胞株的抗肿瘤作用均较顺铂强，对胃癌和小细胞肺癌细胞株抑制作用尤为突出。已有的临

20、床试验表明，庚铂联用化疗治疗胃、肠道癌和小细胞癌的疗效与顺铂相似，不良反应低于顺铂。洛铂洛铂(Lobaplatin)由德国Zentais AG公司研制，1998年7月在德国上市，我国于2005年3月批准上市。化学结构为1，2-二氨基一环丁烷一乳酸合铂，抗癌活性强，毒性较轻，溶解度好，在水中稳定。在临床前实验中，洛铂的抗肿瘤效果与顺铂、卡铂相当或更好，尤其值得注意的是，洛铂对于顺铂耐药的部分肿瘤仍然有效。赛特铂赛特铂(Satraplatin，JM216)，其结构完全不同于顺铂或卡铂，为顺式二氯一反式二乙酸一顺式一氨一环己胺合铂，由Sqqibb和Mathhey公司联合开发，1999年9月首次在美国

21、上市。赛特铂是第一个可以口服的铂类抗肿瘤药物。临床试验显示，赛特铂在转移性前列腺癌、肺癌、卵巢癌显示出抗肿瘤活性，联合放疗对肺、头颈部肿瘤有很好的疗效。新型铂类化合物的出现进一步扩大了重金属化合物治疗的临床适应证，且有低毒高效的趋势，对于提高患者的生活质量，延长生存期有重要的意义。目前铂类药物的开发，一方面是探索结构全新的铂类重金属化合物，另一方面集中在通过结构改良提高顺铂、卡铂的疗效，降低不良反应。在针对实体瘤的细胞毒药物研究中，铂类重金属化合物仍然有重要的地位和良好的前景。3.3 非铂类金属抗肿瘤药物Ti化合物：Ti的化合物是人们较早研究的非铂类金属抗肿瘤药物。Budotitane是第一个

22、进入临床研究的过渡金属抗肿瘤药物。对腹水癌和固形肿瘤有很好的活性，在治疗结肠癌方面甚至比5氟尿嘧啶的疗效还要好.Ru化合物：由于Ru与Pt在周期表中同属族，具有比较相似的化学性质，所以对钉化合物的抗肿瘤性质研究也比较活跃。大量的实验表明，钌化台物的毒性低且易被肿瘤组织吸收.所以，钌化合物是最有前途的抗肿瘤药物之一.Ge化合物：自1971年日本学者浅井彦等发现口羧乙基锗倍半氧化物(Ge132)具有抗癌活性，有机锗化合物抗癌药物的研究得到了空前的发展?1。在已知的具有生物活性的几类有机锗化合物中，有机锗的倍半氧化物、螺锗及其衍生物的活性最好，且毒性低，有望应用于临床。研究发现，Ge一132具有广谱

23、抗癌活性，它能抑制腹水肿瘤的生长和扩散，治疗自鼠的腹水肝癌、乳腺癌、子宫癌等.Ga化合物：Ga是继铂之后第二个被用于治疗癌症的金属元素?。早在1971年，Hart等?首先发现了硝酸. 镓(gallium nitmte，GN)的抗肿瘤活性。目前，在镓的化合物中，以硝酸镓的活性最好，它对一些肿瘤细胞也有很好的抑制作用。sn化合物：有机锡()化合物抗肿瘤活性的研究可以追溯到1929年.自从1980年cTown报道了一些二烃基锡衍生物具有抗癌活性以来，这一领域的研究引起了人们的极大兴趣.1984年合成出了与顺铂结构相类似的二烃基二卤代锡配合物，实验表明，该类配合物对P388小鼠细胞白血病具有明显的抑制

24、作用。其中二溴类配合物比二氯或二碘配合物具有更高的活性，烃基为二乙基和二苯基的锡衍生物通常活性较高.其他金属化合物：铑是与铂和钌同一周期的过渡金属，研究人员也对铑的化合物进行了抗肿瘤活性的研究，希望能观察到像铂和钌一样的抗肿瘤活性。研究表明，许多铑的化台物对B16黑肿瘤、转移性肺癌、口腔癌肿、Mca乳腺癌和P388小鼠细胞白血病都有活性。但是由于铑化合物的毒性很大所以限制了其在抗肿瘤方面的作用，目前还没有铑的化合物进入临床试验?1。其他金属如铋、钒、铁、锆、铪、铱、钼等，它们的化合物有些也有一定的抗肿瘤活性。3.4 海洋抗肿瘤药物海洋药物的几十年发展已经充分展示了其发展潜力，同时海洋药物的发展

25、也面临不小的困难：深海采集技术限制了海洋生物的采集，目前，只有少数发达国家具备较先进的深海采集技术。我国海岸线长，具有丰富的海洋资源，但深海采集技术限制了我国海洋药物的研究，亟待深海采集技术方面取得突破；海洋来源的化合物含量极低，这为深入开展体内活性、临床试验研究带来困难；海洋来源的化合物多数水溶性差，稳定性不高，需要对其进行化学修饰。目前海洋抗肿瘤药物的研究呈如下趋势：运用先进的分离手段分离含量极低的海洋化合物；运用高效的活性筛选方法筛选活性化合物；由于海洋化合物的结构复杂，全合成困难，转而合成类似物，保留活性，降低毒性；如本文所述，许多海洋活性化合物的真正来源是寄生于海洋生物的微生物，研究

26、人员将这些微生物进行分离，人工扩大培养，获得次生代谢产物。本文作者从事海洋抗肿瘤药物研究已经数年，在化学研究者的配合下筛选了300多个海洋化合物的抗肿瘤活性并发现了20多个活性较强的化合物.这些化合物是海洋真菌的次生代谢产物。笔者认为在海洋药物的研究过程中，将化学成分的研究与其抗肿瘤活性研究紧密结合是有益的，化学研究者与肿瘤药理研究者通力合作，能有效、快速地发现抗肿瘤药物。另外，将海洋微生物分离，扩大培养可以获得较为大量的次生代谢产物，这也是一个研究海洋抗肿瘤药物的思路。3.5 天然源抗肿瘤药物近年来，我国癌症发病率持续上升，治疗恶性肿瘤的相关研究t作正在不断取得进展，肿瘤是严重威胁人类生命的

27、常见病和多发病，其死亡率仅次于心血管疾病而列居第二。天然产物经过自然选择而具有特定的生物学功能，在进化过程中与蛋白结合而具有类药性。天然产物具有高度进化和高度专一的特征，对于与其共同进化的基因产物产生高敛的药理作用，在新药及新药先导化合物发现中起着不可替代的作用。3.5.1 植物源抗肿瘤药物从天然植物或生物中寻找具有抗肿瘤活性的药物组分是目前乃至令后抗肿瘤药物研究的主要途径。笔者拟从种类归属，化学成分，药理作用等方面对植物源抗肿瘤药物进行分析、比较。长春花为夹竹桃科植物。具有抗癌、降血压作用，主要用于治疗恶性肿瘤。其根、茎、叶和种子中分离出70余种生物碱，含28种二聚吲噪生物碱，均具有抗癌活性

28、如长春碱、羟基长春碱和异长春碱等。近年来研究工作发现，长春碱类的抗肿瘤活性与药物对细胞微管蛋白结合的亲和力有关。该药物可有效阻滞微管蛋白聚集成微管，干扰纺锤体的功能，属细胞周期依赖性抗分裂药物。喜树为珙桐科旱莲属植物，是我国特有的植物。其根，果、树皮、树枝和叶均町入药，用于治疗各种癌症、白血病及银屑病等。喜树富含抗癌活性成分喜树碱，羟基喜树碱及白桦醋酸等。研究表明DNA拓扑异构酶是CPT的作用靶点。拓扑异构酶广泛存在于原核细胞及真核细胞中，它主要引起DNA二维及三维结构改变，与DNA复制及修复、细胞增殖和基因表达关系甚为密切。CPT可抑制拓扑异构酶活性从而干扰其DNA链断裂一重连结反应，导致单

29、链断裂。三尖杉为三尖杉科三尖杉属植物，皮和叶具有消食积、驱蛔虫抗肿瘤作用。树皮和枝叶可分离出40多种生物碱，其中三尖杉酯碱、高j尖杉酯碱、异三尖杉酯碱具有明显的抗肿瘤活性。三尖杉酯碱类通过抑制DNA聚合酶的活性，进而阻止DNA的合成。鬼臼为小蘖科鬼臼属植物根部提取物具有抗炎、镇咳、平喘及抗肿瘤等作用。其根茎中含有鬼臼毒素、苦足叶素及苷类物质。鬼臼毒素与微管结合，抑制有丝分裂。因其毒性大，临床中应用有限。主要作用靶点是拓扑异构酶，通过抑制生物活性，干扰拓扑异构酶对DNA链的断裂一再连结反应，从而导致DNA双链的断裂。美登木为卫茅科美登木属植物，具有抗肿瘤作用，主治各种恶性肿瘤。其活性成分为抗肿瘤

30、化合物美登素、丙酰美登素，丁酰美登素等大环内酯类化合物。美登素一种是细胞分裂抑制剂，可有效抑制微管蛋白的聚合，从而阻止微管的形成。紫杉为红豆科植物红豆杉的枝和叶，具有利尿、通经和抗肿瘤作用，主治恶性肿瘤。紫杉富含二萜抗肿瘤成分紫杉醇、紫杉宁及松甾酮，蜕皮甾酮，黄杉素和浆果赤霉素等。紫杉醇的作用靶点是微管。与长春碱类和鬼臼毒素不同的是，它促使微管蛋白组装成微管，进而形成稳定的微管束，有效破坏了组装一拆散之间的平衡，影响纺锤体功能，抑制肿瘤细胞的有丝分裂。秋水仙为百合科秋水仙属植物，主治肿瘤、痛风等。其宅要富含秋水仙碱，秋水仙胺和秋水仙苷等。秋水仙碱是典型的有丝分裂抑制剂，与微管蛋白结合，有效阻止

31、微管蛋白聚合成微管，从而影响纺锤体功能，使细胞分裂停止于中期，细胞核结构不正常并出现畸形。最后导致细胞死亡。3.5.2 海洋生物源抗肿瘤药物目前对海洋抗肿瘤药物的研究已经成为全世界普遍关注的热点。海洋生物作为新颖生物活性物质来源的调查研究最早始于20世纪80年代中期，虽然国内外对来源于海洋生物的具有潜在抗癌作用的物质进行着各种临床阶段的研究，但至今仍未商业化。美国加利福尼亚大学海洋研究所Fenical在筛选热带、哑热带海洋栖息地细菌以及深海细菌抗肿瘤作用的过程巾分离得到了一种深海细(C-237)，通过发酵得到了一系列新的大环内酯(macrolactinsAF)。大环内macrolactinA在

32、体外试验中对B16-F10海洋黑素瘤具有良好的抑制作用。Davidson等?通过对深海沉积泥样本的分离，得到了一种革兰氏阳性菌。经试验表明该细菌发酵产物对人体表皮癌细胞和结肠癌细胞均具有良好的抑制作用。3.5.3 微生物源抗肿瘤药物抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质，在癌症治疗中是一类最重要的化学治疗剂，已报道的抗肿瘤抗生素种类繁多，常见的有蒽环博莱霉素，放线菌素和丝裂霉素。德国科学家Hofle研究发现，埃坡霉素抗瘴作用机理与紫杉醇相似，均为作用于微管药。可促使微管蛋白聚合，并且在水溶性及生物活性方面比紫杉醇更好，可作为化学治疗剂使用。多年来，已在微生物代谢产物中发现了众多的抗肿瘤活性物质，微生物源抗肿瘤药物在制药工业扮演着越来越重要的角色，微生物对于新药的发现起着不可估量的作用。目前，科研工作者开始涉足于极端环境如高温，热泉和深海微生物的研究，以期得到新颖生物括性代谢产物。我国天然产物资源十分丰富，植物种类占世界第3位，三万多种高等植物中药用植物就有七百余种。数十年来，我国广大医药工作者进行r大量的研究=作，找到