一种治疗多发性硬化症药物的合成研究申请书格式2.docx

1、一种治疗多发性硬化症药物的合成研究申请书格式2重庆医科大学学生创新实验项目 申 请 书项目名称：一种治疗多发性硬化症药物的合成研究申 请 者：*指导教师：*单 位：药学实验教学中心电 话：*申请日期：201*年 *月*日重庆医科大学实验教学管理中心研究项目项目名称一种治疗多发性硬化症药物的合成研究所属学科药物合成申请金额 5000元起止时间2012年7月至2012年12 月项目性质学生自选研究课题型或学生参与科研活动型（选其一）科研小组成员姓名性别年级电话及电子邮箱电话： 邮箱：电话： 邮箱：电话：邮箱：指导教师电话：邮箱：研究内容和意义简介(400500字)目前的多发性硬化症疗法主要是针对多

2、发性硬化症的复发和发展进行预防以及症状的控制。-干扰素、格拉默、盐酸米托蒽醌、那他珠单抗等均是目前被证实有效并已应用于临床的药物，然而这些药物多采用长时程的肠道外给药模式，往往增加了患者的负担，又减少了药物应用的依从性。并且需频繁注射给药，不能长效抑制病情, 还会引发流感样副作用及注射部位炎症反应。芬戈莫德是首个防止淋巴细胞从淋巴结中离开的鞘氨醇1-磷酸盐受体调节剂类药，它是从蝉幼虫的子囊菌培养液中提取的抗生素成分ISP-1经化学修饰后，首个可经口服给药的用于治疗复发缓解型多发性硬化症的新型免疫抑制剂。它不但能降低多发性硬化症患者疾病复发的频率，延缓多发性硬化症患者的病情恶化程度，而且还可以保

3、持淋巴结内特定的免疫细胞，防止它们作用于中枢神经系统并造成损害，同时，它对淋巴细胞的保持力是可逆的，从而使患者在治疗停止后体内循环的淋巴细胞恢复到正常水平。目前，在国内还没有对芬戈莫德研究开发的报道，也无上市申请的注册受理，更无注册申报的报道，因此，对芬戈莫德原料药进行合成方面的研究，采用新工艺合成芬戈莫德原料，必将获得良好的社会效益和经济效益。一、立论依据(项目的研究意义和国内外研究现状分析，附参考文献)多发性硬化症慢性，致残性自身免疫性疾病，是一种主要累及大脑和脊髓的炎症性疾病，是一种慢性的、多发的、无外创的疾病。在病程中由于局部淋巴细胞浸润，导致了髓鞘和轴突的损害。起初炎症可迅速消失且髓

4、鞘可再生， 但这种情况并不持久。因此，该病早期的特征表现是发作性神经功能障碍，通常可恢复。然而，随着时间的推移，病理改变以普遍的小胶质细胞激活为主，同时伴随广泛的慢性神经退行性变，临床上则表现为进行性的病残累积，这些病残包括感觉改变，视觉障碍，肌肉无力、忧郁、协调与讲话困难、严重疲劳、认知障碍、平衡障碍、体热和疼痛等，严重的可导致活动性障碍和残疾。多发性硬化症在中青年人群中多发, 且有较高致残率1,2,3。据估计, 全球约有250万MS患者,且频发于中青年人群, 其中女性多于男性。在西方一些国家, 每10万人中有100人-300人罹患该病, 我国的患病率也呈逐年升高趋势。其中，多达80%到85

5、%的患者所患的是复发-缓解型MS（RRMS），其特点是不可预测的神经功能障碍急性发作，也称为临床发作或复发，随后是不稳定的恢复期和临床稳定期3。然而，多发性硬化症致病机制复杂，治疗手段极其有限。因为减少复发-缓解型多发性硬化病的复发几率可以大大降低由于反复多次发作所导致的病死率和病残率。因此，目前多发性硬化症治疗方法也主要是针对多发性硬化症的复发和发展进行预防以及症状的控制，多以减少多发性硬化病的复发几率作为治疗RRMS的重要环节，难于从源头上采取措施。-干扰素、格拉默、盐酸米托蒽醌、那他珠单抗等均是目前被证实具有一定的疗效并已应用于临床的药物，但这些药物多是以降低多发性硬化症反复多次发作为主

6、。同时，这些药物治疗时程特别长，且是肠道外给药模式，不仅增加了患者的负担，还减少了药物应用的依从性。并需频繁注射给药，不能长效抑制病情, 还会引发流感样副作用及注射部位炎症反应，市场急需新的具有开创性的药物出现1,3。芬戈莫德是从蝉幼虫的子囊菌培养液中提取的抗生素成分ISP-1经化学修饰后的新型免疫抑制剂4。芬戈莫德最初由日本三菱（Mitsubishi）制药公司研制, 后期全球经营权转让给瑞士诺华（Novartis）制药公司，率先于2010 年9月21日获得美国FDA批准上市, 也是美国批准的首个口服的，主要用于治疗复发性多发性硬化症、减少临床加重的频数和延缓身体残疾的积蓄新型免疫抑制剂。20

7、11年3月芬戈莫德在欧洲被批准上市，同月，在德国批准上市，在欧洲，芬戈莫德用于干扰素治疗外的具有高活性复发-缓解的多发性硬化症患者或快速发展形成严重的高活性复发-缓解的多发性硬化症患者的治疗。与其他类别的治疗多发性硬化病相比，其作用机制新颖，一方面，芬戈莫德促使淋巴细胞回迁至淋巴结（远离中枢神经系统）；另一方面，芬戈莫德能调节神经细胞的S1P受体。芬戈莫德为首个防止淋巴细胞从淋巴结中离开的鞘氨醇1-磷酸盐受体调节剂类药，降低多发性硬化症患者疾病复发的频率，延缓多发性硬化症患者的病情恶化程度。再者，它还可以保持淋巴结内特定的免疫细胞，防止它们作用于中枢神经系统并造成损害，并且对淋巴细胞的保持力是

8、可逆的，从而使患者在治疗停止后体内循环的淋巴细胞恢复到正常水平5,6,7,8。另外，芬戈莫德也正在开发潜在的治疗慢性炎症性脱髓鞘神经病（CIDP）。 2011年4月，第二阶段的临床试验正在进行之中。芬戈莫德还可以用于肾移植，国外研究数据表明，芬戈莫德不仅能有效的预防肾移植排斥反应的发生，而且对已经发生的排斥反应也有一定的逆转作用。即便芬戈莫德已经在这么多的国家上市，然而，其原料生产仍然存在较大的缺陷，还在不断的改良之中。对文献进行归纳整理，其合成路线大概可以分为三条。路线19-13路线214路线315 在这些合成路线中，存在的问题包括：（1）合成路线过长，总收率极低，文献报道的总收率多在15.

9、9%以下。（2）文献报道的方法不合适工业生产，多步反应中的纯化是硅胶层析分离，所用溶剂量极大，成本高，环境友好性差，生产量小，不适合大规模的工业生产。（3）合成过程中用到碘代物等分子量大、价格昂贵的试剂和溶剂，生产成本高。（4）在合成路线中，其用到的部分溶剂、以及重金属如钯碳等，不仅污染环境，而且残留的一类溶剂和重金属对身体有害，三废问题也难于解决。（5）没有结晶条件和中间体控制，达比加群酯合成路线长，没有中间体控制，最终成品纯度质量研究难于保证。基于芬戈莫德合成路线中存在的问题，而且国内还没有对芬戈莫德研究开发的报道，也无上市申请的注册受理，更无注册申报的报道。因此，对芬戈莫德原料药进行合成

10、方面的研究，采用新工艺合成芬戈莫德原料，降低原料原料成本，提高质量，使芬戈莫德适合工业生产显得尤其必要。同时，开发芬戈莫德原料药也是制剂、质量、药理研究的基础，更是本品在国内应用的基础。参考文献1 刘炎.多发性硬化性新药. 中国处方药杂质.2010,4(97):592 多发性硬化症，世界临床医学.2009,3(6):515-5193 李家伦,毕贵平,戴宇.多发性硬化症药物治疗进展.重庆医学,2011,2(40):388-404 王永艳，王忠良，苏文梅. 可用于肾移植的某些新型免疫抑制剂研究进展. 中国新药杂志,2008,l7(7):551-5545 MTP致力于开发治疗多发性硬化症治疗的新型口

11、.药学进展, 2011,35(9):4316 多发性硬化症治疗药芬戈莫德.药学进展, 2011,34(14):5747王迷娟,李志勇等.中国新药杂志,2006,15(10):802-8047 邓银来，梁鹏等.药学与临床研究,2011,2: 182-1838 WO 94089439 US 560422910 EP 0627406;11 JP 1994509845;12 US 5719176; 13 WO 940894314 Chiba,K.; Adachi, K. FTY720,Drugs Fut 1997,22(1),18-1915 Kiuchi, M.; Adachi, K.; Kohara

12、, T.; Minoguchi, M.et al. Synthesis and immunosuppressive activity of 2-substituted 2-aminopropane-1,3-diols and 2-aminoethanols J Med Chem 2000,43(15),2946-5116 Renault, P.; Durand, P.; Peralba, P.; Sierra, F. A new efficient synthesis of the immunosuppressive agent FTY-720.Synthesis 2000,(4),505-5

13、1017 Kalita, B.; Barua, N.C.; Bez, G.; Bezbarua, M. Synthesis of 2-nitro alcohols by regioselective ring opening of epoxides with MgSO4/NeOH/NaNO2 system: A short synthesis of immunosuppressive agent FTY-720 Synlett 2001,91(4):11-17二、研究方案1.研究目标、研究内容、研究方法：（1）申请本实验的目标在于采用经典的有机反应机理，重新设计芬戈莫德的合成路线，研究达芬戈莫

14、德的合成，使其能够在国内能达到生产的需要。（2）根据有机化学合成理论，采用经典的合成反应，对芬戈莫德的合成路线和合成工艺进行优化，以改变溶剂类型、减少溶剂用量，提高药物总收率。（3）采用常用的化学试剂为起始原料，溶剂为主要反应对象，革除一类溶剂、减少重金属的使用，保证产品适合临床需要的质量要求。2.拟解决的关键问题：（1）解决在国内生产芬戈莫德原料药合成的问题，（2）缩短工业路线，改进芬戈莫德生产工艺，扩大芬戈莫德的生产量，节约物料、时间以及人力成本。（3）减少三废，做到环境友好；革除一类溶剂、减少重金属的使用，提高产品质量。3.研究技术线路： 4.可行性分析：本路线与其他文献报道的路线相比，

15、合成路线明显缩短，同时，这些反应均是有机合成中的经典反应在芬戈莫德原料制备中的创新性应用，申请指导老师有这些合成反应的成功经验，只要注意合成中的空气和溶剂对溶剂进行干燥，应能合成成功。5.技术关键：本反应的关键在于控制原料、溶剂和空气中存在的水分，采用萃取、结晶、转换极性等方法对中间体的质量进行控制，即能很好的获得产品。6.研究工作进度安排：2012年3月-5月 购买芬戈莫德合成中所需要的试剂、溶剂和特殊的试验设备。2012年6月-10月 合成芬戈莫德，并对其合成工艺和关键的技术参数进行研究。2012年11月-12月 对芬戈莫德结构进行确认，并进行必要的质量研究。2013年1月 对合成方法、工

16、艺参数进行整理，申请芬戈莫德工艺专利及发表文章。7.本实验特色和创新：本实验采用了有机合成中的经典方法在芬戈莫德合成中的具体运用，不但大大缩短了路线，而且不涉及昂贵的原料、试剂和溶剂，使生产成本大大降低，具有客观的经济效益和社会效益。8.预期研究结果： 1、有望成功探索出一条路线最短，成本最低，全新的一条生产芬戈莫德生产工艺。在国内具有广阔的市场前景，必将带来巨大的社会效益和经济效益。2、对于该路线，我们有希望申请专利一项以及发表论文一篇。三、研究基础1. 1.与本项目有关的工作基础2. 我们已经自筹经费买了主要的起始原料和部分体特殊试剂，正在进行初步预实验和相关文献的综述。3. 2.已具备的

17、实验条件，尚缺少的实验条件和拟解决的途径4. 试验管理中心现有的条件能满足本品研究的全部条件。5. 四、经费预算申请资助金额5000元自筹经费来源及金额学校支 出 科 目金 额计 算 根 据 及 理 由合 计5000本实验依托药学试验管理中心所用的学生试验仪器，购买本品所需要的其实原料及试剂，进行试验，因此，预算药品及试剂4500元，样品结构表征检测500元。实验材料费实验动物药品试剂4500其他 500 五、申请者承诺我保证上述填报内容的真实性。如果获得资助，我与本项目组成员将严格遵守重庆医科大学学生创新实验的有关规定，切实保证研究工作时间，按计划认真开展研究工作，按时报送有关材料，按时接受中期检查和结题验收。全体申请者签字： 年 月 日教学实验室意见： 主任签章 年 月 日实验教学中心意见 主任签章： 年 月 日实验教学管理中心意见 主任签章： 年 月 日教务处审批意见 负责人签章： 年 月 日