化学药品注册分类改革工作方案.docx

1、化学药品注册分类改革工作方案化学药品注册分类改革工作方案化学药品注册分类改革工作方案（征求意见稿）为贯彻落实国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见政策要求，按照全国人大常委会关于授权国务院在部分地区开展药品上市许可持有人制度试点和有关咨询题的决定，制定本工作方案。一、工作原则按照分类科学、标准严格、质量提升的原则,在原有化学药品注册分类的基础上，结合国务院改革意见中有关药品分类的调整原则，对原有化学药品注册分类进行调整和完善。第一，按照药品的安全风险程度，将药品分为新药和仿制药两大类；其次，按照药品原创性和新颖性的不同，将新药进一步分为创新药和改良型新药；第三，在仿制药中，按照被仿制药上

2、市情形不同，进一步细分为对境外上市、境内未上市药品的仿制，对境内上市药品的仿制以及境外上市药品申请境内上市三类。二、化学药品新注册分类及讲明新药是指未在中国境内外上市销售的药品，将境外上市境内未上市药品纳入仿制药。调整后，化学药品新注册分类共分为1-5类（表1），具体如下：（一）按照物质基础的原创性和新颖性不同，将新药分为创新药（注册分类1）和改良型新药（注册分类2）两类。其中，创新药是指含有新的结构明确的具有生理或药理作用的分子或离子，且具有临床价值的原料药及其制剂，包括用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光学异构体及其制剂，但不包括对已知活性成份成酯、成盐（包括含有氢键或配位键的盐），

3、或形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），或其结晶水、结晶溶剂、晶型的改变等。改良型新药是在已知活性成份的基础上，对其结构、剂型、给药途径、适应症、用法用量、规格等进行优化，且具有明显临床优势的药品。结构优化是指对已知活性成份成酯、成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），或其结晶水、结晶溶剂、晶型的改变等。（二）被仿制的参比制剂来源不同，其上市情形存在差异，研制者和监管部门对其上市基础的认识也随之不同，为便于申报，将仿制药分为3-5类。其中，注册分类3是指仿境外上市、境内未上市药品；注册分类4是指仿制境内上市药品；注册分类5是指境外上

4、市的药品申请在境内上市。仿制药的差不多要求是与参比制剂质量和疗效一致，参比制剂须为原研或国际公认的药品。原研药品指境外或境内第一批准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。国际公认的药品是指与原研药品质量和疗效一致的药品。表1化学药品新注册分类、讲明及包含的情形注册分类分类讲明包含的情形1境内外均未上市的创新药含有新的结构明确的具有生理或药理作用的分子或离子，且具有临床价值的原料药及其制剂，包括用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光学异构体及其制剂，但不包括对已知活性成份成酯、成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），或其

5、结晶水、结晶溶剂、晶型的改变等。2境内外均未上市的改良型新药2.1含有对已知活性成份成酯、成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或者形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），或者改变其结晶水、结晶溶剂、晶型的原料药及其制剂。2.2含有已知活性成份的新剂型（包括新的给药系统）和/或给药途径的制剂。2.3含有已知活性成份的新复方制剂。2.4含有已知活性成份的新适应症的制剂。2.5含有已知活性成份的新用法用量和新规格的制剂。3仿制境外上市、境内未上市的药品具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的制剂及其原料。4仿制境内上市的药品具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、

6、规格、适应症、给药途径和用法用量的制剂及其原料。5境外上市的药品申请在境内上市境外上市的原料或制剂申请在境内上市。三、与注册分类有关的新的注册治理要求（一）新注册分类1、2的药品，按照药品注册治理方法新药的程序申报；新注册分类3、4的药品，按照药品注册治理方法仿制药的程序申报；新注册分类5的药品，按照药品注册治理方法进口药品的程序申报。申请人按照药物研发与药品审评技术要求开展化学药品的药物研发工作，按照化学药品新注册分类及化学药品新注册分类申报资料要求（附件）提交申报资料。新注册分类2的药品，同时符合多个情形要求的，在申请表中一并予以列明。（二）国家食品药品监督治理总局组织有关部门按照化学药品

7、新注册分类受理审查要点、化学药品新注册分类现场核查检查要点、药物研发与药品审评技术要求等开展受理、核查检查、技术审评等工作。其中，新药在强调物质基础原创性和新颖性基础上，同时关注临床价值的要求，其中改良型新药要求比改良前具有明显的临床优势。仿制药强调与参比制剂质量和疗效一致，参比制剂须为原研或国际公认的药品。（三）化学药品新药监测期期限调整如下：注册分类监测期期限1创新药5年2.1含有对已知活性成份成酯、成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或者形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），或者改变其结晶水、结晶溶剂、晶型的原料药及其制剂。3年2.2含有已知活性成份的新剂型（包括新的给药系统

8、）和/或给药途径的制剂。4年2.3含有已知活性成份的新复方制剂。4年2.4含有已知活性成份的新适应症的制剂。3年2.5含有已知活性成份的新用法用量和新规格的制剂。3年（四）本方案公布实施前已受理的化学药品注册申请，连续按照原规定进行审评审批；关于申请按照新注册分类及技术要求开展审评审批的化学药品注册申请，设置绿色通道，按新标准补交费用后，不再补交技术资料，加快审评审批，符合要求的，批准上市，不符合要求的，不再要求补充资料，直截了当不予批准。（五）新注册分类的注册申请所核发的药品批准文号（进口药品注册证/医药产品注册证）效力与原注册分类的注册申请核发的药品批准文号（进口药品注册证/医药产品注册证

9、）效力等同。附件：化学药品新注册分类申报资料要求附件化学药品新注册分类申报资料要求第一部分 境内外均未上市的创新药申报资料要求一、申报资料项目（一）概要1.药品名称。2.证明性文件。3.立题目的与依据。4.药品讲明书、起草讲明及有关参考文献。5. 包装、标签设计样稿。（二）研究信息汇总表1、药学研究信息汇总表2、非临床研究信息汇总表3、临床研究信息汇总表（三）药学研究资料3.2.S 原料药3.2.S.1 差不多信息3.2.S.1.1 药品名称3.2.S.1.2 结构3.2.S.1.3 理化性质3.2.S.2 生产信息3.2.S.2.1生产商3.2.S.2.2生产工艺和过程操纵3.2.S.2.3

10、物料操纵3.2.S.2.4关键步骤和中间体的操纵3.2.S.2.5工艺验证和评判3.2.S.2.6生产工艺的开发3.2.S.3 特性鉴定3.2.S.3.1结构和理化性质3.2.S.3.2杂质3.2.S.4 原料药的质量操纵3.2.S.4.1质量标准3.2.S.4.2分析方法3.2.S.4.3分析方法的验证3.2.S.4.4批检验报告3.2.S.4.5质量标准制定依据3.2.S.5对比品3.2.S.6包装材料和容器3.2.S.7稳固性3.2.S.7.1稳固性总结3.2.S.7.2上市后稳固性承诺和稳固性方案3.2.S.7.3稳固性数据3.2.P.1 剂型及产品组成3.2.P.2 产品开发3.2.

11、P.2.1 处方组成3.2.P.2.1.1 原料药3.2.P.2.1.2 辅料3.2.P.2.2 制剂3.2.P.2.2.1 处方开发过程3.2.P.2.2.2 制剂有关特性3.2.P.2.3 生产工艺的开发3.2.P.2.4 包装材料/容器3.2.P.2.5 相容性3.2.P.3 生产3.2.P.3.1 生产商3.2.P.3.2 批处方3.2.P.3.3 生产工艺和工艺操纵3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的操纵3.2.P.3.5 工艺验证和评判3.2.P.4 原辅料的操纵3.2.P.5 制剂的质量操纵3.2.P.5.1 质量标准3.2.P.5.2 分析方法3.2.P.5.3 分析方法的验

12、证3.2.P.5.4 批检验报告3.2.P.5.5 杂质分析3.2.P.5.6 质量标准制定依据3.2.P.6 对比品3.2.P.7稳固性3.2.P.7.1 稳固性总结3.2.P.7.2 上市后的稳固性研究方案及承诺3.2.P.7.3 稳固性数据（四）非临床研究资料1.药理学试验资料及文献资料。1.1 药效学试验资料及文献资料。1.2 安全药理学试验及文献资料。1.3 药物相互作用试验及文献资料。2.非临床药代动力学试验资料及文献资料。3.非临床安全性试验资料及文献资料。3.1单次给药毒性试验资料及文献资料。3.2重复给药毒性试验资料及文献资料。3.3遗传毒性试验资料及文献资料。3.4致癌性试

13、验资料及文献资料。3.5生殖毒性试验资料及文献资料。3.6局部耐受性试验资料及文献资料。3.7 其他安全性试验资料及文献资料。3.7.1 过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性等专门安全性试验资料及文献资料。3.7.2依靠性试验资料及文献资料。3.7.3杂质、辅料、包材等安全性试验及文献资料。（五）临床试验资料 1.临床试验打算及研究方案。2.临床研究者手册。3.知情同意书样稿、伦理委员会批准件； “科学委员会审查件报告”。 4.临床试验综述。 5.临床试验报告。二、申报资料项目讲明（一）药学研究3.2.S.1 差不多信息3.2.S.1.1药品名称提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（C

14、AS）号以及其他名称（包括国外药典收载的名称）。3.2.S.1.2 结构提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应专门讲明。3.2.S.1.3 理化性质提供原料药的物理和化学性质（一样来源于药典和默克索引等），具体包括如下信息：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形状（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。3.2.S.2 生产信息3.2.S.2.1生产商生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。3.2.S.2.2 生产工艺和过程操纵（1）工艺流程图：按合成步骤

15、提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。（2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范畴，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。（3）生产设备：提供要紧和专门设备的型号及技术参数。（4）讲明大生产的拟定批量范畴。3.2.S.2.3 物料操纵 按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并讲明所使用的步骤。示例如下：物料操纵信息物料名称质量标准生产商使用步骤提供以上物

16、料的质量操纵信息，明确引用标准，或提供内控标准（包括项目、检测方法和限度），并提供必要的方法学验证资料。关于关键的起始原料，尚需按照有关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料。3.2.S.2.4关键步骤和中间体的操纵 列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）及其工艺参数操纵范畴。列出已分离的中间体的质量操纵标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。3.2.S.2.5 工艺验证和评判 对无菌原料药应提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。关于其他原料药可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。验证方案、验证报告、批

17、生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人员（例如QA、QC、质量及生产负责人等）签署。3.2.S.2.6 生产工艺的开发 提供工艺路线的选择依据（包括文献依据和/或理论依据）。提供详细的研究资料（包括研究方法、研究结果和研究结论）以讲明关键步骤确定的合理性以及工艺参数操纵范畴的合理性。详细讲明在工艺开发过程中生产工艺的要紧变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）及有关的支持性验证研究资料。提供工艺研究数据汇总表，示例如下：工艺研究数据汇总表批号试制日期试制地点试制目的/样品用途注1批量收率工艺注2样品质量含量杂质性状等注1：讲明生产该批次的目的和样品用途，例如工艺验证/稳固性研究；

18、注2：讲明表中所列批次的生产工艺是否与S.2.2项下工艺一致，如不一致，应明确不同点。3.2.S.3. 特性鉴定3.2.S.3.1 结构和理化性质（1）结构确证结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行解析，如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型咨询题要详细讲明。提供结构确证用样品的精制方法、纯度、批号，如用到对比品，应讲明对比品来源、纯度及批号；提供具体的研究数据和图谱并进行解析。具体要求参见化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则。（2）理化性质提供详细的理化性质信息，包括：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，吸湿性，溶液pH, 分配系数，解离常

19、数，将用于制剂生产的物理形状（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。3.2.S.3.2 杂质以列表的方式列明产品中可能含有的杂质（包括有机杂质，无机杂质，残留溶剂和催化剂），分析杂质的来源（合成原料带入的，生产过程中产生的副产物或者是降解产生的），并提供操纵限度。示例如下：杂质情形分析杂质名称杂质结构杂质来源杂质操纵限度是否定入质量标准关于降解产物可结合加速稳固性和强力降解试验来加以讲明；关于最终质量标准中是否进行操纵以及操纵的限度，应提供依据。关于已知杂质需提供结构确证资料。3.2.S.4 原料药的质量操纵3.2.S.4.1质量标准 按下表方式提供质量标准，如放行标准和货架期标准的方法、限

20、度不同，应分不进行讲明。检查项目方法（列明方法的编号）放行标准限度货架期标准限度外观溶液的颜色与澄清度溶液的pH鉴不有关物质残留溶剂水分重金属硫酸盐炽灼残渣粒度分布晶型其他含量3.2.S.4.2 分析方法提供质量标准中各项目的具体检测方法。3.2.S 4.3分析方法的验证按照化学药物质量操纵分析方法验证技术指导原则、化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则、化学药物杂质研究技术指导原则、化学药物残留溶剂研究技术指导原则等以及现行版中华人民共和国药典附录中有关的指导原则提供方法学验证资料，可按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果，并提供有关验证数据和图谱。示例如下：含量测定方法学验证总结

21、项目验证结果专属性线性和范畴定量限准确度周密度溶液稳固性耐用性3.2.S.4.4 批检验报告提供许多于三批连续生产样品的检验报告。3.2.S.4.5 质量标准制定依据讲明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。如和已上市产品进行了质量对比研究，提供有关研究资料及结果。3.2.S.5 对比品药品研制过程中如果使用了药典对比品，应讲明来源并提供讲明书和批号。药品研制过程中如果使用了自制对比品，应提供详细的含量和纯度标定过程。3.2.S.6 包装材料和容器（1）包材类型、来源及有关证明文件：项目包装容器包材类型注1包材生产商包材注册证号包材注册证有效期包材质量标准编号注1：关于包

22、材类型，需写明结构材料、规格等。例如，复合膜袋包装组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。提供包材的检验报告（可来自包材生产商或供应商）。（2）阐述包材的选择依据。（3）描述针对所选用包材进行的支持性研究。3.2.S.7 稳固性3.2.S.7.1稳固性总结总结所进行的稳固性研究的样品情形、考察条件、考察指标和考察结果，对变化趋势进行分析，并提出贮存条件和有效期。能够表格形式提供以上资料，具体可参见制剂项下。3.2.S.7.2上市后稳固性承诺和稳固性方案 应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳固性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳固性考察，如有专门情形应及

23、时通知治理当局。提供后续的稳固性研究方案。3.2.S.7.3稳固性数据汇总以表格形式提供稳固性研究的具体结果，并将稳固性研究中的有关图谱作为附件。色谱数据和图谱提交要求参见制剂项下。3.2.P.1 剂型及产品组成（1）讲明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。如有过量加入的情形需给予讲明。关于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。成分用量过量加入作用执行标准工艺中使用到并最终去除的溶剂（2） 如附带专用溶剂，参照以上表格方式列出专用溶剂的处方。（3） 讲明产品所使用的包装材料及容器。3.2.P.2 产品开发提供有关的研究资料或文献资料来论证

24、剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性，具体为：3.2.P.2.1 处方组成3.2.P.2.1.1 原料药 参照化学药物制剂研究的技术指导原则，提供资料讲明原料药和辅料的相容性，分析与制剂生产及制剂性能有关的原料药的关键理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等）。3.2.P.2.1.2 辅料讲明辅料种类和用量选择的依据，分析辅料用量是否在常规用量范畴内，是否适合所用的给药途径，并结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会阻碍制剂特性。3.2.P.2.2 制剂研究3.2.P.2.2.1 处方开发过程参照化学药物制剂研究的技术指导原则，提供处方的研究开发过程和确定依据，包括文献信息（如对

25、比药品的处方信息）、研究信息（包括处方设计，处方选择和优化、处方确定等研究内容）以及与对比药品的质量特性对比研究结果（需讲明对比药品的来源、批次和有效期，自研样品批次，对比项目、采纳方法），并重点讲明在药品开发时期中处方组成的要紧变更、缘故以及支持变化的验证研究。如生产中存在过量投料的咨询题，应讲明并分析过量投料的必要性和合理性。3.2.P.2.2.2 制剂有关特性对与制剂性能有关的理化性质，如pH，离子强度，溶出度，再分散性，复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。提供自研产品与对比药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果，例如有关物质等。如为口服固体制剂，需提供详细的自研产品

26、与对比药品在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果，举荐采纳f2相似因子的比较方式。3.2.P.2.3 生产工艺的开发简述生产工艺的选择和优化过程，重点描述工艺研究的要紧变更（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及有关的支持性验证研究。汇总研发过程中代表性批次（应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等）的样品情形，包括：批号、生产时刻及地点、批规模、用途（如用于稳固性试验，用于生物等效性试验等）、分析结果（例如有关物质、溶出度以及其他要紧质量指标）。示例如下：批分析汇总批号生产日期生产地点规模收率样品用途样品质量含量杂质其他指标3.2.P.2.4 包装材料/容器（1）包材

27、类型、来源及有关证明文件：项目包装容器配件注2包材类型注1包材生产商包材注册证号包材注册证有效期包材质量标准编号注1：关于包材类型，需写明结构材料、规格等。例如，五层共挤膜输液袋，规格为内层：改性乙烯/丙烯聚合物，第二层：聚乙烯，第三层：聚乙烯，第四层：乙烯甲基丙烯酸酯聚合物，第五层：多酯共聚物；聚丙烯输液瓶，规格为250ml；铝塑泡罩包装，组成为：3.2.PVC/铝、3.2.PVC/3.2.PE/3.2.PVDC/铝、3.2.PVC/3.2.PVDC/铝；复合膜袋包装，组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。注2：表中的配件一栏应包括所有使用的直截了当接触药品的包材配件

28、。如：塑料输液容器用组合盖、塑料输液容器用接口等。提供包材的检验报告（可来自包材生产商或供应商）。（2）阐述包材的选择依据。（3）描述针对所选用包材进行的支持性研究。在常规制剂稳固性考察基础上，需考虑必要的相容性研究，专门是含有有机溶剂的液体制剂或半固体制剂。一方面能够按照迁移试验结果，考察包装材料中的成分（专门是包材的添加剂成分）是否会渗出至药品中，引起产品质量的变化；另一方面能够按照吸附试验结果，考察是否会由于包材的吸附/渗出而导致药品浓度的改变、产生沉淀等，从而引起安全性担忧。3.2.P.2.5 相容性提供研究资料讲明制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性。3.2.P.3 生产3.2.P.3.1生产商生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。3.2.P.3.2批处方以表格的方式列出生产规模产品的批处方组成，列明各成份执行的标准。如有过量加入的情形需给予讲明并论证合理性。关于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。成分用量过量加入执行标准工艺中使用到并最终去除的溶剂3.2.P.3.3 生产工艺和工艺操纵（1）工艺流程图：以单元操作为依据，提供完整、直观、简洁的工艺流程图，其中应涵盖工艺步骤，各物料的加入顺序，指出关键步骤以及进行中间体