USP467溶剂残留.docx

1、USP467溶剂残留USP-467-溶剂残留LT乙撑氧注意-乙撑氧检查见其他相关章节。检查用标准溶液参数和制备见其他相关章节。除另有规定外，标准限度为10g/g。级残留溶剂由于不可接受的毒性或环境污染问题，级残留溶剂（表1）不应用于原料药、赋形剂和药物制剂的制造。但是，如使用了级残留溶剂，除另有规定外，应按表1严格控制残留浓度。因为对环境的严重危害，表1包括1，1，1-三氯乙烷溶剂，表中1500ppm限度是根据安全资料而得。当用级残留溶剂用于原料药、赋形剂或药物制剂的制造时，不得不提供残留溶剂的鉴别、控制和定量的方法学资料。另外可采用经验证的方法步骤。该方法步骤应符合USP中相关章节内容。表1

2、 级残留溶剂溶剂浓度限度（ppm）不良反应苯2致癌物四氯化碳4中毒和外周脑组织损害1，2-二氯乙烷5中毒1，1-二氯乙烷8中毒1，1，1-三氯乙烷1500环境危害级残留溶剂由于内在毒性，原料药、赋形剂和药物制剂应规定级残留溶剂（表2）限度。PDEs接近0.1mg/天左右，残留溶剂浓度为10ppm左右。所规定限度不得影响必要的检查分析精度。精密度应作为验证指标的一部分。如级残留溶剂超过标准1限度，应对残留溶剂进行鉴别和定量。应提供残留溶剂的鉴别、控制和定量的方法步骤，另外可采用经验证的方法步骤。该方法步骤应符合USP中相关章节内容。注意-以下级残留溶剂不易用本章节鉴别、控制和定量步骤所述顶空进样

3、检测：甲酰胺、2-乙氧乙醇、2-甲氧乙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮和环丁砜。上述残留溶剂应采用其它适当的、经验证的操作方法检查。该方法步骤应符合USP中相关章节内容。表2 级残留溶剂溶剂PDE（mg/天）浓度限度（ppm）乙腈4.1410氯苯3.6360氯仿0.660环己烷38.838801，2-二氯乙烯18.718701，2-二甲氧乙烷1.0100N，N-二甲基乙酰胺10.91090N，N-二甲基甲酰胺8.88801，4-二氧六环3.83802-乙氧基乙醇1.6160乙二醇6.2620甲酰胺2.2220己烷2.9290甲醇30.030002-甲氧基乙醇0.550甲基丁基（甲）酮2-己酮0.5

4、50甲基环己烷11.81180二氯甲烷6.0600N-甲基吡咯烷酮5.3530硝酸甲烷0.550吡啶2.0200环丁砜1.6160四氢呋喃7.27201，2，3，4-四氢化萘1.0100甲苯8.9890三氯乙烯0.880二甲苯*21.72170*通常含有60%间-二甲苯，14%对-二甲苯，9%邻-二甲苯和17%乙苯 级残留溶剂一般认为级残留溶剂（表3）对人体危害相比较级和级残留溶剂而言低毒、低风险。级残留溶剂不包括制药行业任何已知正常可接受的对人体造成危害的溶剂。不过，对许多级残留溶剂来讲，缺乏任何长期毒物或致癌方面的研究资料。只有部分急性或短期研究资料显示该类溶剂低毒，基因毒性研究为阴性。除

5、另有规定外，级残留溶剂日摄入量不应超过50mg/天（相当于标准1项下5000ppm或0.5%）。如个别章节级残留溶剂超过50mg/天，此溶剂应做鉴别和定量。应提供残留溶剂的鉴别、控制和定量的方法步骤，另外可采用经验证的方法步骤。该方法步骤应符合USP中相关章节内容。表3 级残留溶剂（GMP或其它原料药、赋形剂和药物制剂质量标准规定）醋酸庚烷丙酮乙酸异丁酯苯甲醚乙酸异丙酯正丁醇乙酸甲酯2-丁醇3-甲基-1-丁醇乙酸丁酯甲基乙基酮叔丁基甲基醚甲基异丁基酮异丙基苯2-甲基-1-丙醇二甲基亚砜戊烷乙醇1-戊醇乙酸乙酯1-丙醇乙醚2-丙醇甲酸乙酯乙酸丙酯甲酸其它残留溶剂表4所列残留溶剂与原料药、赋形剂或

6、药物制剂制造有关。但缺乏足够建立PDE相关的毒物学资料。有关该类溶剂详细的描述见相关个章节。表4 其它残留溶剂（缺乏足够的毒物学方面的资料）1，1-二乙氧基丙烷甲基异丙基酮1，1-二甲氧基甲烷甲基四氢呋喃2，2-二甲氧基丙烷溶剂己烷异辛烷三氯醋酸异丙醚三氟醋酸残留溶剂的鉴别、控制和定量注意-下述无有机物的水在色谱图中产生不明显的色谱干扰峰。级和级残留溶剂水溶性物质操作步骤A：级标准储备液-精密吸取1.0mlUSP级残留溶剂混合物试液，至100ml容量瓶中，加9ml二甲基亚砜，再加水稀释至刻度，混匀。精密吸取1.0ml至100ml量瓶中，加水稀释至刻度，混匀。再精密吸取1.0ml至10ml量瓶中

7、，加水稀释至刻度，混匀即得。级标准溶液-精密吸取1.0ml级标准储备液，至适当体积的顶空瓶中，加5.0ml水，密塞，混匀。级标准储备液-精密吸取1.0mlUSP级残留溶剂混合物试液，至100ml容量瓶中，加水稀释至刻度，混匀。级标准溶液-精密吸取1.0ml级标准储备液，至适当体积的顶空瓶中，加5.0ml水，密塞，混匀。供试品储备液-取约250mg供试品细粉，精密称定，至25ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，混匀。供试品溶液-精密吸取5.0ml供试品储备液至适当体积的顶空瓶中，加1.0ml水，密塞，混匀。级系统适用性测试液-精密吸取1.0ml级标准储备液至适当体积的顶空瓶中，加5.0ml供试品储

8、备液，密塞，摇匀。色谱条件（见“气相色谱法621）-用氢火焰离子检测器，0.32mm30m熔融硅胶柱（包覆1.8m固定相G43）或0.53mm30m大孔柱（包覆3.0m固定相G43），以氮气或氦气为载气，流速约35厘米/秒，分流比1：5。先保持柱温4020分钟，然后以10/分钟升温至240并保持20分钟，进样室和检测器温度分别为140和250。取级标准溶液、级系统适用性测试液和级标准溶液，分别进样，记录色谱图，级标准溶液中1，1，1-三氯乙烷的信噪比不低于5，级系统适用性测试液中各峰信噪比不低于3，级标准溶液中乙腈和二氯甲烷的分离度不低于1.0。测试方法：以表5所列顶空进样参数设置其中一种仪器

9、参数，分别自顶空瓶中取级标准溶液、级标准溶液和供试品溶液，以顶空进样分别进样相同体积（约1.0ml），记录色谱图，计算主峰响应值。如供试品溶液中任何主峰响应值大于或等于级标准溶液或级标准溶液中相应的峰值，以操作步骤B鉴定该峰，否则即判定供试品符合标准规定。表5 顶空操作参数设置123柱平衡温度（）8010580平衡时间（分钟）604545转化室温度（）85110105载气：氮气或氦气，压力适中加压时间（秒）303030进样体积（ml）111操作步骤B：级标准储备液、级标准溶液、级标准储备液、级标准溶液、供试品储备液、供试品溶液以及级系统适用性测试液的制备方法同操作步骤A。色谱条件（见“气相色谱

10、法621）-用氢火焰离子检测器，0.32mm30m熔融硅胶柱（包覆0.25m固定相G16）或0.53mm30m大孔柱（包覆0.25m固定相G16），以氮气或氦气为载气，流速约35厘米/秒，分流比1：5。先保持柱温5020分钟，然后以6/分钟升温至165并保持20分钟，进样室和检测器温度分别为140和250。取级标准溶液、级系统适用性测试液和级标准溶液，分别进样，记录色谱图，级标准溶液中苯的信噪比不低于5，级系统适用性测试液中各峰信噪比不低于3，级标准溶液中乙腈和三氯甲烷的分离度不低于1.0。测试方法：以表5所列顶空进样参数设置其中一种仪器参数，分别自顶空瓶中取级标准溶液、级标准溶液和供试品溶液

11、，以顶空进样分别进样相同体积（约1.0ml），记录色谱图，计算主峰响应值。如供试品溶液中涉及操作步骤A的主峰响应值大于或等于级标准溶液或级标准溶液中相应的峰值，再以操作步骤C鉴定该峰，否则即判定供试品符合标准规定。操作步骤C：级标准溶液、级标准溶液、供试品储备液、供试品溶液以及级系统适用性测试液的制备方法同操作步骤A。标准溶液-精密吸取适量体积的操作步骤A和B需鉴定的相应组分USP对照品溶液，至适当体积的量瓶中，必要时用水定量稀释至表1或表2浓度限度值的1/100。精密吸取5.0ml该液至适当体积的顶空瓶中，加1.0ml水，密塞，摇匀。色谱条件（见“气相色谱法621）（注意：如操作步骤A色谱测

12、试结果低于操作步骤B中相应值，可采用操作步骤B中色谱条件）-用氢火焰离子检测器，0.32mm30m熔融硅胶柱（包覆1.8m固定相G43）或0.53mm30m大孔柱（包覆3.0m固定相G43），以氮气或氦气为载气，流速约35厘米/秒，分流比1：5。先保持柱温4020分钟，然后以10/分钟升温至240并保持20分钟，进样室和检测器温度分别为140和250。取级标准溶液、级系统适用性测试液和级标准溶液，分别进样，记录色谱图，级标准溶液中1，1，1-三氯乙烷的信噪比不低于5，级系统适用性测试液中各峰信噪比不低于3，级标准溶液中乙腈和二氯甲烷的分离度不低于1.0。测试方法：以表5所列顶空进样参数设置其中

13、一种仪器参数，分别自顶空瓶中取标准溶液和供试品溶液，以顶空进样分别进样相同体积（约1.0ml），记录色谱图主峰响应值，以下列公式计算供试品中各残留溶剂浓度（ppm）：4（C/W）（rU/rS）式中C为标准溶液中USP对照品的浓度，ppm；W为制备供试品储备液的供试品重量，g；rU/rS分别为供试液和标准液中相应各残留溶剂的峰响应值；水不溶性物质操作步骤A：级标准储备液、级标准溶液、级系统适用性测试液、级标准储备液、级标准溶液的制备以及色谱条件同“水溶性物质”操作步骤A的方法。供试品储备液-取约250mg供试品细粉，精密称定，至25ml量瓶中，加二甲基甲酰胺溶解并稀释至刻度，摇匀。供试品溶液1-

14、精密吸取5.0ml供试品储备液至适当体积的顶空瓶中，加1.0ml二甲基甲酰胺，密塞，混匀。供试品溶液2-取约250mg供试品细粉，精密称定，至25ml量瓶中，加1,3-二甲基-2-咪唑啉酮溶解并稀释至刻度，摇匀。测试方法:以表5所列顶空进样参数设置其中一种仪器参数，分别自顶空瓶中取级标准溶液、级标准溶液、供试品1溶液和供试品2溶液，以顶空进样分别进样相同体积（约1.0ml），记录色谱图，计算主峰响应值。如供试品溶液1主峰响应值大于或等于级标准溶液或级标准溶液中相应的峰值，再以操作步骤B鉴定该峰，否则即判定供试品符合标准规定。如供试品溶液2二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺峰响应值大于或等于级标

15、准溶液中相应的峰值，再以操作步骤B鉴定该峰，否则即判定供试品符合标准规定。操作步骤B：级标准储备液、级标准溶液、级系统适用性测试液、级标准储备液、级标准溶液的制备同“水溶性物质”操作步骤A的方法。供试品储备液、供试品溶液1和供试品溶液2的制备同操作步骤A的方法。色谱条件-同“水溶性物质”操作步骤B的方法。测试方法：以表5所列顶空进样参数设置其中一种仪器参数，分别自顶空瓶中取级标准溶液、级标准溶液、供试品1溶液和/或供试品2溶液，以顶空进样分别进样相同体积（约1.0ml），记录色谱图，计算主峰响应值。如供试品溶液1涉及操作步骤A的主峰响应值大于或等于级标准溶液或级标准溶液中相应的峰值，再以操作步

16、骤C鉴定该峰，否则即判定供试品符合标准规定。如供试品溶液2二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺峰响应值大于或等于级标准溶液中相应的峰值，再以操作步骤C鉴定该峰，否则即判定供试品符合标准规定。操作步骤C：级标准溶液、级系统适用性测试液、级标准溶液的制备同“水溶性物质”操作步骤A的方法。供试品储备液、供试品溶液1和供试品溶液2的制备同操作步骤A的方法。标准溶液的制备和色谱条件同“水溶性物质”操作步骤C的方法。测试方法：以表5所列顶空进样参数设置其中一种仪器参数，分别自顶空瓶中取标准溶液、供试品溶液1和/或供试品溶液2，以顶空进样分别进样相同体积（约1.0ml），记录色谱图主峰响应值，以下列公式计算供

17、试品中各残留溶剂浓度（ppm）：4（C/W）（rU/rS）式中C为标准溶液中USP对照品的浓度，ppm；W为制备供试品储备液的供试品重量，g；rU/rS分别为供试液1或供试液2和标准液中相应各残留溶剂的峰响应值；级残留溶剂如供试品中只有级残留溶剂，残留溶剂的检查见“干燥失重”731。如干燥失重大于0.5%，必须附供试品水份测定结果（见水份测定法921）。除另有规定外，以方法a测定水份。如有个别章节级残留溶剂限度大于50mg/天（标准1对应值为5000ppm或0.5%），则残留溶剂必须鉴别和定量，尽可能采用前述方法步骤，另外可采用经验证的方法步骤。该方法步骤应符合USP中相关章节内容。有关残留溶

18、剂限度检查的流程图见图1（略）。其它分析方法个别品种项下采用了以下操作方法，包括一些必要的改动。方法可采用下述带程序控温、大孔壁涂开管柱和氢火焰离子化检测器的气相色谱仪。标准溶液-用无有机物的水或各品种项下规定的溶剂制备标准溶液使成每毫升中含12.0g的二氯甲烷、7.6g的1，4-二氧杂环乙烷、1.6g的三氯乙烷和1.2g的氯仿的溶液注意：每天新鲜制备。供试品溶液-取供试品适量，精密称定，加无有机物的水或各品种项下规定的溶剂溶解使成每毫升约含20mg供试品的溶液。色谱条件（见“气相色谱法621）（注意：如操作步骤A色谱测试结果低于操作步骤B中相应值，可采用操作步骤B中色谱条件）-用氢火焰离子检

19、测器，0.53mm30m熔融硅胶分析柱（包覆5m化学键合G27固定相）和0.53mm5m经苯基甲基硅氧烷灭活的硅胶保护柱，以氦气为载气，流速约35厘米/秒（注意：如采用其他气体，建议用氮气）。进样室和检测器温度分别为70和260。柱温程序控温如下：先保持柱温355分钟，然后以8/分钟升温至175，再以35/分钟升温至260并保持至少16分钟。取标准溶液，进样，记录色谱图峰响应值，步骤如下：色谱系统应能使标准液中所有组份全部分开，任何两个组份的分离度R不低于1.0，重复进样各峰响应值的标准相对偏差不得过15%。测试方法-取标准液和供试液，分别进样相同体积（约1l），记录色谱图，计算峰响应值。根据

20、供试液色谱图中各峰的保留时间鉴别不同残留溶剂。不同残留溶剂的色谱特性可从下表中所列的有机挥发性杂质而得，或从质谱测试等不同方法中其他挥发性杂质洗脱产生不同的保留时间获得，或从使用其他经验证含不同固定相的色谱柱获得。除另有规定外，样品中残留的有机挥发性杂质不得超过下表中规定限度：有机挥发性杂质限度（g/g）氯仿601，4-二氧杂环己烷380二氯甲烷600三氯乙烷80方法标准溶液-同方法中标准溶液的制备方法。吸取5ml标准溶液，至带隔膜和旋塞的进样瓶（预先加1g无水硫酸钠）中，密封，在80加热60分钟。供试品溶液-取100mg供试品，精密称定，加5.0ml水或各品种项下规定的溶剂溶解，再加 1g无

21、水硫酸钠，用隔膜和旋塞密封，在80加热60分钟，或按各品种项下规定方法处理。色谱条件和方法注意：允许使用顶空进样（能自动转移一定量顶空样）的仪器，当然不一定使用保护柱-除以加热的气密注射器注射1ml顶空样外，其他操作步骤同方法。方法标准溶液和供试品溶液-同方法中标准溶液和供试品溶液的制备方法。色谱条件（见“气相色谱法621）-用氢火焰离子检测器，0.53mm30m熔融硅胶分析柱（包覆3.0mG43固定相）和0.53mm5m经苯基甲基硅氧烷灭活的硅胶保护柱，以氦气为载气，流速约35厘米/秒。进样室和检测器温度分别为140和260。柱温程序控温如下：先保持柱温4020分钟，然后迅速升温至240并保

22、持20分钟。取标准溶液，进样，记录色谱图峰响应值，步骤如下：色谱系统应能使标准液中所有组份全部分开，任何两个组份的分离度R不低于3，重复进样各峰响应值的标准相对偏差不得过15%。测试方法-同方法，进样体积约1l。方法标准溶液和供试品溶液-同方法中标准溶液和供试品溶液的制备方法。色谱条件（见“气相色谱法621）-用氢火焰离子检测器，色谱柱和柱温见下表6不同品种项下参数要求，载气、线性流速、检测器和进样室温度应与下表中柱尺寸和柱温相匹配。取标准溶液，进样，记录色谱图峰响应值，步骤如下：色谱系统应能使标准液中所有组份全部分开，任何两个组份的分离度R不低于1.0，重复进样各峰响应值的标准相对偏差不得过

23、15%。测试方法-同方法，进样体积约1l。表6 方法色谱条件色谱条件USP柱型号柱尺寸柱温（）AS33mm2m190BS23mm2.1m160CG160.53mm30m40DG393mm2m65EG163mm2m70FS42mm2.5m12035分钟，梯度120-200（2/分钟），保持20分钟HG142mm2.5m453分钟，梯度45-120（8/分钟），保持15分钟IG270.53mm30m355分钟，梯度35-175（8/分钟），175-260（35/分钟），保持16分钟JG160.33mm30m5020分钟，梯度50-165（6/分钟），保持20分钟术语表遗传性致癌物质：指通过影响基因

24、或染色体产生癌变的致癌物质。(毒素)最低观测效应级（LOEL）：在一组人体或动物实验观察或研究中药物产生生物学影响的最低剂量。修饰因子：毒物学者用于生物学鉴定以取得人体安全数据的专业评判因子。神经毒性：药物对神经系统产生副作用的强度。(毒素)非观测效应级（NOEL）：在一组人体或动物实验观察或研究中药物不产生任何严重生物学影响的最大剂量。允许日摄入量（PDE）：可接受的药物制剂残留溶剂最大日摄入量。可逆毒性：药物对人体产生伤害，当停用药物后不良作用消失。强烈疑似人体致癌物：药物虽无致癌作用的流行病学根据，但在啮齿动物研究中有明显的基因毒性和致癌作用资料显示致癌毒性。致畸性：妊娠期间服用药物导致

25、胎儿成型过程中产生畸形。附录1 本章节所述残留溶剂表溶剂别名化学结构式级别醋酸乙酸CH3COOH级丙酮2-丙酮，丙醛-2-酮CH3COCH3级乙腈CH3CN级苯甲醚甲氧基苯级苯安息油级1-丁醇正丁醇,丁基-1-醇CH3(CH2)3OH级2-丁醇2-丁基醇,丁基-2-醇CH3CH2CH(OH)CH3级醋酸丁酯醋酸丁基醚CH3COO(CH2)3CH3级叔丁基甲基醚2-甲氧基-2-甲基丙烷(CH3)3COCH3级四氯化碳四氯甲烷CCl4级氯苯级氯仿三氯甲烷CHCl3级枯烯异丙基苯,(1-甲基乙基)苯级环己烷级1,2-二氯乙烷均二氯乙烷CH2ClCH2Cl级1,1-二氯乙烷1,1-二氯乙烯H2C=CC

26、l2级1,2-二氯乙烷1,2-二氯乙烯ClHC=CHCl级1,2-二甲氧基乙烷二甲基溶纤剂H3COCH2CH2OCH3级N,N-二甲基乙酰胺DMACH3CON(CH3)2级N,N-二甲基甲酰胺DMFHCON(CH3)2级二甲亚砜DMSO(CH3)2SO级1,4-二氧杂环己烷级乙醇CH3CH2OH级2-乙氧基乙醇溶纤剂CH3CH2OCH2CH2OH级醋酸乙酯CH3COOCH2CH3级乙二醇1,2-二羟基乙烷HOCH2CH2OH级乙醚二乙基醚CH3CH2OCH2CH3级甲酸乙酯HCOOCH2CH3级甲酰胺HCONH2级甲酸HCOOH级庚烷正庚烷CH3(CH2)5CH3级己烷正己烷CH3(CH2)4

27、CH3级醋酸异丁酯CH3COOCH2CH(CH3)2级醋酸异丙酯CH3COOCH(CH3)2级甲醇CH3OH级2-甲氧基乙醇甲基溶纤剂CH3OCH2CH2OH级醋酸甲酯CH3COOCH3级3-甲基-1-丁醇异戊基醇(CH3)2CHCH2CH2OH级甲基丁基(甲)酮2-己酮CH3(CH2)3COCH3级甲基环己烷级二氯甲烷CH2Cl2级甲基乙基(甲)酮2-丁酮CH3CH2COCH3级甲基异丁基(甲)酮MIBKCH3COCH2CH(CH3)2级2-甲基-1-丙醇异丁基醇(CH3)2CHCH2OH级N-甲基吡咯烷酮1-甲基-2-吡咯烷酮级硝基甲烷CH3NO2级戊烷正戊烷CH3(CH2)3CH3级1-

28、戊醇CH3CH2CH2OH级2-戊醇(CH3)2CHOH级醋酸丙酯CH3COOCH2CH2CH3级吡啶级环丁砜四氢噻吩1,1-二氧化物级四氢呋喃环氧戊烷级1,2,3,4-四氢化萘级甲苯级1,1,1-三氯乙烷甲基氯仿CH3CCl3级三氯乙烯1,1,2-三氯乙烯HClC=CCl2级二甲苯*级*通常含有60%间-二甲苯，14%对-二甲苯，9%邻-二甲苯和17%乙苯附录2 补充资料附录2.1 有机挥发性杂质环境评价环境卫生标准(EHC)和综合风险信息系统（IRIS）中将药物生产中最常用的几种残留溶剂列入有毒化学物质,国际化学物质安全组织（IPCS）、美国环境保护机构（EPA）、美国食品药品管理局（FDA）等组织的目标包括可接受摄入量的检测。最终目标是维护良好环境，保护人体免受长期环境危害造成任何可能的有害作用。评价程序包括基于长期研