风湿科常用药品之麦考酚酸酯胶囊说明书.docx

1、风湿科常用药品之麦考酚酸酯胶囊说明书风湿科常用药品之麦考酚酸酯胶囊说明书-作者：-日期：【药品名称】麦考酚酸酯胶囊【性状】本品为胶囊剂，容物为白色粉末。【药理毒理】霉酚酸酯(简称MMF)是霉酚酸(MPA)的2-乙基酯类衍生物。MPA是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径。MPA对淋巴细胞具有高度选择作用。抑制淋巴细胞增殖所需的MPA浓度，对大多数淋巴细胞无抑制作用，MPA还能通过直接抑制B细胞的增殖来抑制抗体的形成。治疗量的MMF并不抑制多糖激活人外周血淋巴细胞产生白介素-I，也不抑制有丝分裂原激活的外周淋巴细胞合成白介素

2、-和其受体表达，这点也不同于环孢霉素、FK-506。此外，MPA介导的体外淋巴细胞三磷酸鸟苷的耗竭可抑制甘露糖和岩藻糖转化成糖蛋白。通过这种机制，MPA可降低淋巴细胞和单核细胞在慢性炎症部位的聚集。【药代学】口服后迅速大量吸收，并代为活性成份MPA。口服平均生物利用度为静脉注射的94%(根据MPA曲线下面积)，口服后在循环中测不出MMF。肾移植病人口服MMF，其吸收不受食物影响，但进食后血MPA峰值将降低40%。由于肠肝循环作用，服药后6-12hr将出现第二个血浆MPA高峰，与消胆胺同时服用将使MPA曲线下面积减少约40%，表明MPA通过肠肝循环的量很多。在临床有效浓度下，97%的MPA与血浆

3、蛋白结合。MPA主要通过葡萄糖醛酸转移酶，代成MPA的的酚化葡萄糖苷糖(MPAG)，MPAG无药理活性。MMF代成的MPA有极少量(1%)从尿液排出，多数(87%)以MPAG的形式从尿液排出。移植后近期(40日)，平均曲线下面积(AUG)和血峰值(Cmax)比正常志愿者和移植肾功能稳定的病人约低50%。单剂研究显示，严重的慢性肾功能损害(肾小球滤过率100g/mL)，能清除小部分MPAG。MPA可通过药物排出增加(如给予消胆胺)而得到清除。【规格】胶囊每粒含霉酚酸酯250毫克=【药物名称】中文通用名称：硫唑嘌呤英文通用名称：Azathioprine其他名称：阿芙兰、硫唑呤、硫唑嘌呤钠、咪唑硫嘌

4、呤、咪唑巯嘌呤、硝基咪唑硫嘌呤、依木兰、义美仁、Azamun、Azanin、Azathioprine Sodium、Azathioprinum、Imuran、Imurek。【临床应用】SFDA说明书适应症1.与皮质类固醇和(或)其他免疫抑制药及治疗措施联用，用于防止器官移植(肾、心、肝脏)发生的排斥反应。2.与皮质类固醇和(或)其他免疫抑制药及治疗措施联用或单独使用，用于治疗严重类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、自身免疫性慢性活动性肝炎、结节性多动脉炎、自身免疫性溶血性贫血、自发性血小板减少性紫癜。3.用于原发性胆汁性肝硬化、甲状腺功能亢进，重症肌无力、慢性非特异性溃疡性结肠炎、克罗恩病、

5、多发性神经根炎、狼疮性肾炎、增殖性肾炎、韦氏肉芽肿病等。4.用于急、慢性白血病。对慢性粒细胞白血病近期疗效较好，作用快，但缓解期短。【药理】1.药效学 本药为6-MP的衍生物，在体转变为6-MP而起作用。其免疫抑制的作用机制主要有：(1)释放出的6-MP是嘌呤代的拮抗药。(2)烷基化对官能团-巯基的封闭作用。(3)通过多种途径抑制核酸的生物合成，从而阻止参与免疫识别和免疫放大的细胞的增生。(4)向脱氧核糖核酸(DNA)链掺入硫代嘌呤类似物，而导致DNA破坏。本药对T淋巴细胞的抑制作用比B淋巴细胞强，较小剂量即可抑制细胞免疫。本药还能减少狼疮患者的免疫复合物在肾脏的沉积，在免疫反应期可阻止淋巴细

6、胞释放巨噬细胞制动因子而抑制局部组织的炎症反应。2.药动学 本药口服易吸收，口服后1小时达血药峰浓度，生物利用度为47.4%，总蛋白结合率为30%。本药在红细胞和肝脏通过氧化作用和甲基化作用降解，少量本药及其代物可分泌至乳汁中。本药肾脏清除率为57ml/(minkg)，24小时50%-60%随尿液排泄，48小时12%随粪便排泄，半衰期约为3小时。本药可被血液透析清除。3.遗传、生殖毒性与致癌性遗传毒性 接受本药治疗的男性及女性患者均可出现染色体异常。生殖毒性 孕鼠和孕兔的研究表明，在器官形成期给予本药一日5-15mg/kg，可引起不同程度的胎儿异常。给予孕兔本药一日10mg/kg，可产生明显致

7、畸现象。本药和长波紫外光线可产生协同的致畸变作用。致癌性 对移植患者进行冲击性治疗可增加移植后淋巴瘤的发生率。免疫抑制的类风湿关节炎患者淋巴瘤风险增高至少与疾病本身部分相关。移植患者皮肤癌的发病率高于普通人，其部分原因可能与免疫抑制疗法有关。【注意事项】1.特别警示 使用嘌呤类抗代药有增加肿瘤形成的风险。同时，本药有潜在的致突变性和血液毒性。2.交叉过敏 对6-巯基嘌呤(6-MP)过敏者对本药也可能过敏。3.禁忌症 (1)对本药过敏者。(2)孕妇或准备近期怀孕的妇女。4.慎用 肝、肾功能不全者。5.药物对妊娠的影响 本药可能致畸胎，曾有部分妊娠期服用本药的孕妇所产下的新生儿有白细胞减少和(或)

8、血小板减少的报道，故孕妇禁用。美国食品药品管理局(FDA)对本药的妊娠安全性分级为D级。6.药物对哺乳的影响 哺乳期妇女用药后母乳中可测出6-MP(一种硫唑嘌呤代物)，故使用本药的患者不应进行哺乳。7.药物对检验值或诊断的影响 可使高压液相色谱法(HPLC)测定肌酸酐值假性增高。8.用药前后及用药时应当检查或监测 治疗前8周，应至少每周进行一次包括血小板在的全血细胞计数检查；如大剂量给药、肝和(或)肾功能不全患者，应增加全血细胞计数检查的频率。此后，检查次数可减少，但仍建议每月检查1次，或至少每3个月检查1次。【不良反应】1.心血管系统 可见心动过缓、血压过低、心包炎、脉管炎。2.代/分泌系统

9、 可见负氮平衡。3.呼吸系统 极罕见可逆转肺炎。有出现过敏性哮喘的报道。还可出现肺腺癌、上呼吸道水肿、弥漫性肺间质纤维化、间质性肺炎。4.肌肉骨骼系统 偶见肌萎缩。还可出现关节痛、肌无力、重症肌无力、横纹肌溶解。5.泌尿生殖系统 可见中毒性肾损害、子宫颈发育异常。6.免疫系统 可见对感染的易患性增加。超敏反应。7.神经系统 有出现手颤的报道。8.肝脏 偶见胆汁淤积，通常停药后可恢复。罕见肝功能损害，与长期服用本药有关，主要为器官移植患者。组织学检查可出现窦状隙扩、紫癜性肝炎、静脉闭塞疾病和小结再生性增生。还可出现胆管炎、肝脾肿大。9.胃肠道 可见结肠炎、憩室炎、肠穿孔。曾有少数患者出现胰腺炎。

10、还可出现腹痛、恶心、呕吐、脂肪泻、类圆线虫属感染、外部变应性牙槽炎。10.血液 最常见白细胞减少。偶见贫血和血小板减少。罕见粒细胞缺乏、各类血细胞减少、再生障碍性贫血、严重巨幼细胞性贫血及红细胞发育不全。还可出现急性髓细胞性白血病、出血、骨髓增生异常综合征。11.皮肤 可见皮疹、脱发。极罕见史-约综合征(Stevens-Johnson Syndrome)和中毒性表皮坏死松解症。还可出现秃头症、广泛良性黏膜类天疱疮、斑疹、皮肤双重感染。12.眼 可见单纯疱疹性角膜炎。13.其他 罕见肿瘤，包括非霍奇金病和其他恶性肿瘤，尤其是皮肤癌(黑色素瘤和非黑色素瘤)、肉瘤(卡波西肉瘤和非卡波西肉瘤)以及原位

11、子宫颈癌。还可出现发热。【药物相互作用】药物-药物相互作用1.非布索坦：结果合用可增加本药的血药浓度。处理两药禁止合用。2.利巴韦林：结果合用可增加本药骨髓毒性的风险。机制本药的清除降低。3.甲氨蝶呤：结果合用可增加肝毒性。4.别嘌呤醇：结果合用可使本药的毒性增加。机制别嘌醇对黄嘌呤氧化酶有抑制作用，可抑制有生物活性的6-硫代次黄苷酸转化为无活性的6-硫脲酸。处理合用时本药剂量应减至原剂量的1/4。5.血管紧素转换酶抑制药(如卡托普利)、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑：结果合用有加重血液学异常的可能。6.西咪替丁、吲哚美辛：结果本药有可能增强以上药物的骨髓抑制作用。7.氨基水酸衍生物(如奥沙拉、美沙拉、

12、柳氮磺吡啶)、：结果合用可增加骨髓抑制的风险。机制以上药物对遗传性硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)有抑制作用。处理正接受本药治疗的患者慎用此类药物。8.神经肌肉阻滞药去极化药物(如琥珀胆碱)、非去极化药物(如筒箭毒碱)：结果本药可增强去极化药物的神经肌肉阻滞作用，减弱非去极化药物的神经肌肉阻滞作用。9.疫苗：结果本药对活疫苗可引起一种非典型的潜在性损害；对无活性疫苗有减灭作用。处理化疗结束后应至少间隔3个月才能接种活疫苗。10.松果菊：结果合用可降低本药的作用。处理松果菊应避免与本药合用。11.苯丙香豆素、华法林：结果合用可减弱以上药物的抗凝作用。12.吗替麦考酚酯、霉酚酸：结果合用可抑制嘌呤代。

13、处理以上药物不应与本药合用。13.呋塞米：结果呋塞米可破坏人体肝细胞对本药的代作用，但其临床意义尚不明确。14.环孢素：结果合用可降低环孢素的血药浓度。机制环孢素的吸收减少。【给药说明】1.特殊给药时间说明 本药须在餐后以足量水吞服。2.用药过量的表现及处理方法 (1)用药过量可出现原因不明的感染、喉部溃疡、紫癜和出血，主要由于用药9-14日后，骨髓抑制达到最大而引起。此症状在慢性过量用药时比一次过量用药更易出现。曾有摄入本药7.5g后，开始出现恶心、呕吐和腹泻，随后出现中度白细胞减少和轻度肝功能异常，然后恢复正常的报道。(2)目前本药尚无特效解毒药。如出现过量，可进行灌胃，并进行包括血液学在

14、的临床监测，对所有可能进一步发展的不良反应必须作出迅速处理。尽管本药可被部分透析，但透析对用药过量患者的效果仍不明确。3.本药由于不良反应较多且严重，故不作自身免疫性疾病的首选药物，通常是在单用皮质激素而疾病不能控制时才使用。4.次黄嘌呤-鸟嘌呤-磷酸核糖转移酶缺乏症(累-奈氏综合征)患者不应使用。5.同时接受或近期刚完成细胞生长抑制药或骨髓抑制药(如青霉胺)治疗的患者，慎用本药。6.器官移植后，应长期维持治疗，否则将会出现预期的排斥反应。7.同所有细胞毒性化疗药物一样，使用本药治疗患者的配偶需采取充分的避孕措施。8.患皮肤癌危险性增加的患者，应通过使用保护性衣装和使用高保护系数的防晒用品，以

15、尽量减少对日光和紫外光线的暴露。【用法与用量】成人常规剂量口服给药 一日1次或分次口服。1.器官移植：首日剂量为5mg/kg，维持剂量为一日1-4mg/kg。2.其他疾病：起始剂量为一日1-3mg/kg，当治疗效果明显时，应考虑将用药量减至可保持疗效的最低剂量(从低于一日1mg/kg至一日3mg/kg不等，取决于临床治疗的需要和患者的个体反应，包括血液系统的耐受性)作为维持剂量。如3个月病情无改善，则应考虑停药。肾功能不全时剂量肾功能不全者建议按照推荐剂量的下限值。肝功能不全时剂量肝功能不全者建议按照推荐剂量的下限值。老年人剂量老年人建议按照推荐剂量的下限值。儿童常规剂量口服给药 同成人用法用

16、量。国外用法用量参考成人常规剂量口服给药1.肾移植：预防排斥反应的剂量和最小毒性因患者而异。常用的初始剂量，在移植时开始使用一日3-5mg/kg。通常在移植术的当日使用1次，偶尔在移植前的1-3日使用。2.类风湿关节炎：推荐初始剂量为1mg/kg，一日1次或分2次服用。在无严重毒性反应的情况下，如疗效不满意，可在6-8周时开始加量，每隔4周一日加0.5mg/kg，直至最大剂量一日2.5mg/kg。【制剂与规格】硫唑嘌呤片 (1)50mg。(2)100mg。=【药物名称】中文通用名称：环孢素英文通用名称：Ciclosporin其他名称：艾克烙、环孢多肽A、环孢菌素、环孢菌素A、环孢霉素A、环孢素

17、A、环胞多肽A、环胞灵、环胞霉素、金格福、丽珠环明、赛斯平、山地明、态森德、田可、新赛斯平、新山地明、因普兰他、Ciclosporin A、Ciclosporine、Ciclosporinl、Ciclosporinum、Cyclosporin、Cyclosporin A、Cyclosporine、Cyclosporinum、Cyclospoxm A、Cyspin、Gengraf、Neoral、Sandimmum。【临床应用】SFDA说明书适应症1.器官移植：(1)预防同种异体肾、肝、心、肺、胰、心肺联合、角膜等组织或器官移植时所发生的排斥反应。(2)治疗曾接受其他免疫抑制药的患者所发生的移植物

18、排斥反应。2.骨髓移植：(1)预防骨髓移植排斥反应。(2)预防和治疗移植物抗宿主病(GVHD)。3.源性葡萄膜炎：(1)有致盲危险的活动性中部或后部非感染性葡萄膜炎，而常规疗法无效或产生不可耐受的不良反应者。(2)复发性视网膜炎的贝切特氏(Behcets)葡萄膜炎患者(7-70岁肾功能正常)。4.用于类风湿关节炎。5.用于经其他免疫抑制药治疗无效的狼疮肾炎、难治性肾病综合征等自身免疫性疾病。6.用于交替疗法无效或不适用的严重银屑病、传统疗法无效或不适用的严重异位性皮炎。其他临床应用参考1.用于干燥性角结膜炎。2.用于重度溃疡性结肠炎。【药理】1.药效学 本药为一种强效免疫抑制药，可特异性地抑制

19、辅助性T淋巴细胞的活性，但不抑制抑制性T淋巴细胞的活性，反而促进其增殖。本药亦可抑制B淋巴细胞的活性，可选择性抑制T淋巴细胞所分泌的白细胞介素-2、干扰素-，亦能抑制单核巨噬细胞所分泌的白细胞介素-1。在明显抑制宿主细胞免疫的同时，对体液免疫亦有抑制作用，还可抑制体抗移植物抗体的产生，因而具有抗排斥反应的作用。本药不影响吞噬细胞的功能，不产生明显的骨髓抑制作用。2.药动学 本药口服吸收不规则、不完全，且个体差异较大。口服后达峰时间约为2小时。本药微乳化制剂比普通制剂吸收快，在肾移植患者中生物利用度提高29%，胃肠道功能紊乱的患者中本药的吸收可减少。兔单眼滴用2%滴眼液，6小时后角膜药物达峰浓度

20、(900-1400ng/ml)，维持18小时后开始缓慢下降。本药主要分布于血管外的全身各组织中，脂肪浓度最高，其次为肝、肾上腺和胰腺。在血液中有33%-47%分布于血浆，4%-9%分布于淋巴细胞，5%-12%分布于粒细胞，41%-58%分布于红细胞中。与血浆蛋白的结合率约为90%。平均表观分布容积为3.5L/kg。本药可透过胎盘，可进入乳汁。本药由肝脏代，代物多于15种，部分代物具有免疫抑制活性。主要经胆汁随粪便排泄，仅有6%经肾脏排泄，其中约0.1%仍以原形排出。本药血浆半衰期健康志愿者为6.3小时、肾移植患者为7-16小时、严重肝病患者为20.4小时。肾衰竭患者给予本药3.5mg/kg静脉

21、滴注4小时后，平均血药峰浓度为1800ng/ml(围1536-2331ng/ml)。【注意事项】1.特别警示 (1)本药可增加感染、淋巴瘤和皮肤恶性肿瘤的风险，应与肾上腺皮质类固醇联用，但不应与其他免疫抑制药联用。(2)本药可导致系统性高血压和肾毒性，在增加剂量和治疗时间时风险增加，可能出现肾功能不全包括肾实质损害。因此，在治疗过程中必须监测肾功能。2.禁忌症 (1)对本药过敏者。(2)未控制的高血压患者。(3)未控制的感染患者。(4)除皮肤癌变或癌前变以外的恶性肿瘤患者。(5)严重肾功能不全者(成人Ccr200mol/L，儿童Ccr140mol/L)。(6)眼部感染者禁用本药滴眼液(国外资料

22、)。3.慎用 (1)高钾血症患者。(2)高尿酸血症患者。4.药物对儿童的影响 16岁以下儿童非移植患者，除肾病综合征外不推荐使用。5.药物对老人的影响 本药滴眼液尚无65岁以上老年人使用经验。6.药物对妊娠的影响 本药口服可通过胎盘，眼部用药尚不明确是否通过胎盘。孕妇用药应权衡利弊。美国食品药品管理局(FDA)对本药的妊娠安全性分级为C级。7.药物对哺乳的影响 本药口服可分泌入乳汁，导致乳儿产生高血压、肾毒性、恶性肿瘤等不良反应；眼局部用药尚不明确是否可通过乳汁分泌，故哺乳期妇女应避免使用，如须使用，则不应哺乳。8.用药前后及用药时应当检查或监测 (1)用药期间应监测本药的血药浓度。(2)用药

23、前必须检测肾功能及Ccr。(3)应定期检查肝功能。(4)用药期间应定期检测血压。(6)对非典型皮损的银屑病患者，治疗前应作活检排除癌变或癌前病变。(7)治疗前1个月应监测血脂，如血脂升高应限制脂肪摄入，并考虑适当减少剂量。【不良反应】本药不良反应呈剂量依赖性，剂量降低后减退。由于移植后较高的初始剂量和较长的维持治疗，故移植患者发生不良反应比其他适应症患者频繁，通常也较严重。1.心血管系统 最常见高血压。罕见缺血性心脏病。还可见胸痛、充血性心肌病、广泛动脉粥样硬化、心肌梗死、心包积液、雷诺现象、血管收缩。2.代/分泌系统 最常见高脂血症。常见高尿酸血症、高钾血症、低镁血症。罕见高血糖。还可见继发

24、性肾上腺皮质功能减退。3.呼吸系统 可见急性呼吸窘迫综合征、肺囊虫肺炎、鼻窦炎。4.肌肉骨骼系统 常见肌肉痉挛、肌痛。罕见肌无力、肌病。还可见关节痛。5.泌尿生殖系统 最常见肾功能损害，常见可逆性痛经或闭经。罕见男性乳腺发育、月经失调。长期使用可出现导致肾脏的结构性改变(如间质纤维化)。还可见血尿、溶血性尿毒症。6.免疫系统 可见过敏反应、恶性淋巴瘤、系统性红斑狼疮。用药期间可能存在增加患者机会性感染的风险。这些风险包括激活潜在病毒引发感染，如导致与BK病毒相关的肾病，引起肾衰竭，应监测血药浓度并调整剂量。7.神经系统 最常见震颤、头痛。常见感觉异常。少见抽搐。不常见脑病征兆(如激动、失眠、痉挛、昏迷、精神错乱、定向力障碍、反应力受损、视觉障碍、皮质性盲、麻痹、小脑性共济失调)。罕见运动多发性神经病、极罕见视神经盘水肿，可能伴随继发于良性颅高压的视力损害。还可见脑白质病、感觉异常、假性脑瘤、癫痫发作。8.精神 焦虑、紧、精神错乱、妄想、痴呆、幻觉。9.肝脏 常见肝功能障碍。还可见肝中毒。10.胃肠道 最常见胃肠炎。常见食欲