阿比特龙片使用说明书.docx

1、阿比特龙片使用说明书Zytiga(阿比特龙abiraterone)片使用说明书2011年4月第一版 - 使用说明书版权声明：转载时请以超链接形式标明文章原始出处和作者信息及本声明Zytiga(阿比特龙abiraterone)片为口服给药的ZYTIGATM(醋酸阿比特龙)片批准日期：2011年4月28日；公司：Centocor Ortho Biotech Inc.译自：http:/www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/202379lbl.pdf 本申请是在FDA 的优先审评计划下进行评审，此计划对可能在治疗中提供重要进展，或提供不存在

2、适当治疗一种治疗提供加快6个月审评。 Zytiga的批准早于常规目标日期2011年6月20日。FDA药物审评和研究中心中的肿瘤药品室主任Richard Pazdur, M.D.说“Zytiga延长有晚期前列腺癌已接受既往治疗和很少治疗选择男性的生命”。处方资料的重点这些重点不包括安全和有效使用ZYTIGA的所有资料。请参阅下文ZYTIGA的完整处方资料。美国初始批准 2011；本申请为优先审评适应证和用途ZYTIGA是一种CYP17抑制剂适用于与泼尼松联用为治疗既往接受含多烯紫杉醇docetaxel化疗转移去势难治性前列腺癌患者。剂量和给药方法 推荐剂量：ZYTIGA 1,000 mg口服给予

3、每天1次与泼尼松联用5 mg口服给予每天2次。必须空腹服用ZYTIGA。在服用ZYTIGA 剂量前至少2小时和服用ZYTIGA剂量后至少1小时不应消耗食物。(2.1) （1）对基线中度肝受损(Child-Pugh类别B)患者，减低ZYTIGA开始剂量至250 mg每天1次。 (2.2) （2）对治疗期间发生肝毒性患者，不用ZYTIGA直至恢复。可在减低剂量再次治疗。如患者发生严重肝毒性应终止ZYTIGA。(2.2) 剂型和规格: 250 mg片(3)禁忌证妊娠或可能成为妊娠妇女禁忌用ZYTIGA。 (4.1)警告和注意事项（1）盐皮质激素过量：有心血管疾病史患者谨慎使用ZYTIGA。尚未确定在

4、有射血分量LVEF 50%或NYHA类别III或IV心衰患者中ZYTIGA的安全性。治疗前控制高血压和纠正低钾血症。至少每月1次监查血压，血清钾和液体潴留症状。(5.1)（2）肾上腺皮质功能不全：监视肾上腺皮质功能不全的症状和征象。应急情况前，期间和后可能适应增加皮质激素剂量。(5.2)（3）肝毒性：肝酶增加曾导致药物中断，剂量调整和/或终止。监查肝功能和如建议调整，中断或终止ZYTIGA给药。(5.3)（4）食物影响：必须空腹服用ZYTIGA。当与食物同时服用醋酸阿比特龙abiraterone acetate阿比特龙的暴露(曲线下面积)增加达10倍。(5.4)不良反应最常见不良反应( 5%)

5、是关节肿胀或不适，低钾血症，水肿，肌肉不适，热潮红，腹泻，泌尿道感染，咳嗽，高血压，心律失常，尿频，夜尿，消化不良，和上呼吸道感染。(6)为报告怀疑不良反应, 联系Centocor Ortho Biotech Inc电话 800-457-6399和或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.药物相互作用ZYTIGA是一种肝药物代谢酶CYP2D6是抑制剂。因为治疗指数窄，避免ZYTIGA与CYP2D6底物共同给药。如果不能使用另外治疗，小心对待和考虑减低同时给予CYP2D6底物剂量。(7)特殊人群中使用在基线严重肝受损(Child-Pugh类别 C)患者中

6、不要使用ZYTIGA。(8.6)完整处方资料1 适应证和用途ZYTIGA用泼尼松联用适用于曾接受既往含多烯紫杉醇化疗转移去势难治性前列腺癌(CRPC)患者的治疗。2 剂量和给药方法2.1 推荐剂量推荐剂量：ZYTIGA 是口服给予1,000 mg每天1次与泼尼松5 mg口服给药每天2次联用。ZYTIGA必须空胃给药。服用ZYTIGA前至少2小时和服用ZYTIGA后至少1小时不应消耗食物见临床药理学(12.3)。应与水吞服整片。2.2 肝受损剂量调整指导有基线中度肝受损(Child-Pugh类别B)患者中减低推荐剂量：ZYTIGA减至250 mg每天1次。每天1次剂量250 mg 在有中度肝受损

7、患者中预计导致曲线下面积(AUC)与正常肝功能接受1,000 mg每天1次所见AUC相似。但是，在有中度肝受损患者中剂量250 mg每天1次没有临床资料和建议小心。在有中度肝受损患者中开始治疗前，头一个月每周，治疗的两个月后每2周和其后每月监视ALT，AST，和胆红素。如果在有基线严重肝受损患者中发生ALT和/或AST的升高大于5 正常上限(ULN)或总胆红素大于3 ULN，终止ZYTIGA和不要再次用ZYTIGA治疗患者见特殊人群中使用(8.6)和临床药理学(12.3)。在有基线严重肝受损 (Child-Pugh类别C)患者中避免用ZYTIGA，因为尚未曾在此人群中研究ZYTIGA，和不可能

8、预测剂量调整。肝毒性对治疗用ZYTIGA期间发生肝毒性患者(ALT和/或AST大于5 ULN或总胆红素大于3 ULN)，中断ZYTIGA治疗见警告和注意事项(5.3)。在肝功能检验返回患者的基线或AST和ALT低于或等于2.5 ULN和总胆红素低于或等于1.5 ULN后可减低剂量至750 mg每天1次再次治疗。对恢复治疗患者，监视血清转氨酶和胆红素对三个月最少每2周1次和其后每月1次。如果在剂量750 mg每天1次肝毒性复发，在在肝功能检验返回至患者的基线或至AST和ALT低于或等于2.5 ULN和总胆红素低于或等于1.5 ULN后可在减低剂量500 mg每天1次再次开始-治疗。如果低剂量50

9、0 mg每天1次时肝毒性复发。终止用ZYTIGA治疗。患者发生AST或ALT大于或等于20 ULN和/或胆红素大于或等于10 ULN时，ZYTIGA再次治疗的安全性不知道。3 剂型和规格ZYTIGA(醋酸阿比特龙abiraterone acetate)250 mg片是白色至灰白色，椭圆形片一侧凹入 AA250。4 禁忌证当给予妊娠妇女ZYTIGA可能致胎儿危害。妊娠或可能成为妊娠妇女中ZYTIGA是禁忌。如妊娠时使用药物或如服药时患者成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害。5 警告和注意事项5.1 高血压, 低钾血症和由于盐皮质激素过量液体潴留有心血管疾病史患者谨慎使用ZYTIGA。由于ZYTIG

10、A对CYP17抑制作用的结果可能引起高血压，低钾血症，而由于盐皮质激素水平增加造成液体潴留 见不良反应(6)和临床药理学(12.1)。皮质激素的共同给药遏制促肾上腺皮质激素(ACTH)驱动，导致这些不良反应发生率和严重程度减低。当正在治疗患者的医学情况可能被血压增加，低钾血症或液体潴留损害时必须谨慎使用，如有心衰，近期心肌梗死或室性心律失常患者。尚未确定在有左室射血分数50%或NYHA类别III或IV心衰患者中ZYTIGA的安全性，因为这些患者被排除在随机化临床试验外。监视患者高血压，低钾血症，和液体潴留至少每月1次。用ZYTIGA治疗前和期间控制高血压和纠正低钾血症。5.2肾上腺皮质功能不全

11、在临床试验中接受ZYTIGA用泼尼松联用患者中曾报道肾上腺皮质功能不全，中断每天甾体后和/或有当前感染或应激stress。谨慎使用和监视肾上腺皮质功能不全的症状和征象, 尤其是如果患者撤去泼尼松，有泼尼松剂量减低，或经受不寻常应激。用ZYTIGA治疗患者所见伴随盐皮质激素过量不良反应，可能掩盖肾上腺皮质功能不全的症状和征象。如临床上适应，进行适当检验确认肾上腺皮质功能不全的诊断。应激情况前，期间和后可能指示增加皮质激素剂量见警告和注意事项(5.1)。5.3肝毒性曾发生明显肝酶增加导致药物终止或调整剂量见不良反应(6)。开始用ZYTIGA治疗前，治疗前头三个月每2周和其后每个月测定血清转氨酶(A

12、LT和 AST)和胆红素水平。在有基线严重肝受损患者中接受减低剂量ZYTIGA 250 mg，开始治疗前，第一个月每周，治疗后2个月每2周和其后每个月测定ALT，AST，和胆红素。如果临床症状和体征提示发生肝毒性及时测定血清总胆红素。AST，ALT，或胆红素从患者的基线升高，应及时更频繁监视AST，和ALT。如果任何时间AST或ALT上升高于ULN五倍，或胆红素是上升高于 ULN三倍，中断ZYTIGA治疗和密切监查肝功能。只有肝功能检验返回至患者的基线或至AST和ALT低于或等于2.5 ULN和总胆红素低于或等于1.5 ULN后才可能在减低剂量水平用ZYTIGA再-治疗见剂量和给药方法(2.2

13、)。发生AST或ALT大于或等于20 ULN和/或胆红素大于或等于10 ULN患者ZYTIGA再-治疗的安全性不知道。5.4食物影响ZYTIGA必须空胃服用。在服用ZYTIGA剂量前至少2小时和服用ZYTIGA剂量后至少1小时不应消耗食物。当单剂量醋酸阿比特龙与餐给予与空腹状态比较阿比特龙Cmax和AUC0-(暴露)分别增加较高至17-和10-倍。尚未评价当多次给予醋酸阿比特龙与食物服用时这些增加暴露的安全性见剂量和给药方法(2.1)和临床药理学(12.3)。6 不良反应在说明书的其它章节中更详细讨论以下：（1）高血压，低钾血症，和由于盐皮质激素过量液体潴留见警告和注意事项(5.1).（2）肾

14、上腺皮质功能不全见警告和注意事项(5.2).（3）肝毒性见警告和注意事项(5.3).（4）食物影响见警告和注意事项(5.4).6.1临床试验经验因为临床试验是在广泛不同条件性进行，在某药临床试验中观察到不良反应率不能直接与另一药物临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。在正在用一种促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂或既往用睾丸切除术治疗转移去势难治性前列腺癌患者中的一项安慰剂-对照，多中心3期临床试验，在阳性治疗组(N = 791)每天给予ZYTIGA剂量1,000 mg与泼尼松5 mg每天2次联用。对照患者(N = 394)给予安慰剂加泼尼松5 mg每天2次。用ZYTIG

15、A中位治疗时间为8 个月。临床研究中报道的最常见不良药物反应(5%)是关节肿胀或不适, 低钾血症, 水肿, 肌肉不适, 热潮红, 腹泻, 泌尿道感染, 咳嗽, 高血压, 心律失常, 尿频, 夜尿, 消化不良，和上呼吸道感染。导致药物终止最常见不良药物反应是天冬氨酸转氨酸增高，丙氨酸转氨酸增高，尿脓毒病和心衰(服用ZYTIGA患者各 5 ULN)，典型地治疗开始后头3个月期间。 在3期试验中，患者基线ALT或AST升高更可能经受肝功能检验高于患者开始正常值。当观察到ALT或AST升高 5 ULN，或胆红素升高 3 ULN，不用或终止ZYTIGA。在两种情况中肝功能检验发生明显增加见警告和注意事项

16、(5.2)。这些两例患者有正常基线肝功能，经受 ALT或AST升高15至40 ULN和胆红素升高2至6 ULN。当终止ZYTIGA时，两例患者肝功能检验正常化和一例患者用ZYTIGA再次治疗升高没有复发。在临床试验中，以下患者被排除：有活动性肝炎患者，缺乏肝转移有基线ALT和/或AST 2.5 ULN患者，和有ALT和/或AST 5 ULN存在肝转移患者。参加临床试验患者发生肝功能检验异常通过中断治疗，剂量调整和/或终止处理见剂量和给药方法(2.2)和警告和注意事项 (5.3)。有ALT或AST升高 20 ULN患者不再治疗。其它不良反应: 用阿比特龙组用阿比特龙组3期临床试验有2例患者发生肾

17、上腺功能不全(5 ULN或总胆红素 3 ULN终止ZYTIGA治疗见剂量和给药方法(2.1)和临床药理学(12.3)。未曾在基线严重肝受损患者中研究ZYTIGA的安全性。这些患者不应接受ZYTIGA。对治疗期间发生肝毒性患者，中断治疗和可能需要剂量调整见剂量和给药方法(2.2)，警告和注意事项(5.2)，和临床药理学(12.3)。8.7 肾受损患者在一项专门肾受损试验中，正常肾功能健康受试者(N=8)和末期肾病(ESRD)进行血液透析(N=8)受试者间单次口服1,000 mg剂量ZYTIGA后平均PK参数有可比性。对肾受损患者无需剂量调整见剂量和给药方法(2.3)和临床药理学(12.3)。10

18、 药物过量在临床研究期间没有ZYTIGA药物过量的报道。没有特异性抗毒药。在药物过量的事件中，停止ZYTIGA，采取一般性支持措施，包括监视心律失常和心衰和评估肝功能。11 一般描述ZYTIGA的活性成分醋酸阿比特龙，阿比特龙的乙酰酯。阿比特龙是CYP17的一种抑制剂(17-羟化酶/C17,20-裂解酶)。每片ZYTIGA 含250 mg醋酸阿比特龙。醋酸阿比特龙化学上指定为 (3)17-(3-pyridinyl)androsta-5,16-dien-3-yl醋酸酯和其结构为：醋酸阿比特龙是一种白色至淡白色，不吸潮，结晶粉。其分子式为C26H33NO2和分子量391.55。醋酸阿比特龙是一种亲

19、脂性化合物有辛醇-水分配系数5.12 (Log P)和特别不溶于水。芳香氮的pKa为5.19。片中无活性成分是单水乳糖，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡啶酮，月桂硫酸酯钠, 硬脂酸镁，和胶态二氧化硅。12临床药理学12.1 作用机制醋酸阿比特龙(ZYTIGA)在体内被转化为阿比特龙，一种雄激素生物合成抑制剂，抑制17 -羟化酶/C17,20-裂解酶(CYP17)。在睾丸，肾上腺，和前列腺肿瘤组织中表达此酶和为雄激素生物合成所需。CYP17催化两个顺序反应：1) 通过17-羟化酶活性孕烯醇酮pregnenolone和孕酮progesterone转化为其17-羟基衍生物和2)随后分别形成脱

20、氢表雄 (甾)酮dehydroepiandrosterone，DHEA和通过C17，20 裂解酶活性雄烯二酮androstenedione。DHEA和雄烯二酮是雄激素和是睾丸酮的前体。通过阿比特龙CYP17的抑制作用也可导致通过肾上腺增加盐皮质激素生成(见警告和注意事项5.1)。雄激素敏感前列腺癌对治疗反应减低雄激素水平。去雄激素治疗，例如用促性腺激素释放激素激动剂GnRH激动剂s或睾丸切除术治疗，减低睾丸中雄激素生成但不影响肾上腺或肿瘤内雄激素生成。在安慰剂-对照3期临床试验中ZYTIGA减低患者血清睾丸酮和其它雄激素。不需要监测ZYTIGA对血清睾丸酮水平的影响。可观察血清前列腺特异性抗原

21、(PSA)水平的变化但在个体患者中没有证实与临床效益相关。12.3 药代动力学在健康受试者和转移去势难治性前列腺癌(CRPC)患者中曾研究醋酸阿比特龙的给药后，阿比特龙和醋酸阿比特龙的药代动力学。在体内，醋酸阿比特龙被转化为阿比特龙。在临床研究中，在99%被分析样品中醋酸阿比特龙血浆浓度是低于可检测水平(99%)。表观稳态分布容积(均数 SD)是19,669 13,358 L。体外研究显示在临床相关浓度，醋酸阿比特龙和阿比特龙不是P-糖蛋白(P-gp)的底物而醋酸阿比特龙是P-gp的抑制剂。未曾用其它运载蛋白进行研究。代谢口服给予胶囊14C-醋酸阿比特龙后，醋酸阿比特龙被水解为阿比特龙(活性代

22、谢物)。转换可能通过酯酶活性(尚未鉴定酯酶)而不是CYP介导。阿比特龙在人血浆中两个主要循环代谢物是硫酸阿比特龙(无活性)和氮氧化硫酸阿比特龙(无活性)，各占暴露的约43%。CYP3A4和SULT2A1是涉及形成氮氧化硫酸阿比特龙的酶而SULT2A1涉及形成硫酸阿比特龙。排泄在有转移CRPC患者中，阿比特龙在血浆中的平均末端半衰期(均数 SD)是12 5小时。14C-醋酸阿比特龙的口服给药后，接近88%放射性剂量在粪中回收和尿中接近5%。粪中存在主要化合物是未变化醋酸阿比特龙和阿比特龙(分别接近给药剂量的55%和22%)。肝受损患者在有基线轻度(n = 8)或中度(n = 8)肝受损(分别为C

23、hild-Pugh类别A和B)受试者和在8例有正常功能健康对照受试者中检查阿比特龙的药代动力学。有轻度和中度基线肝受损受试者中空腹情况单次口服1,000 mg剂量后对阿比特龙全身暴露分别增加接近1.1-倍和3.6-倍。在有轻度肝受损受试者中阿比特龙的平均半衰期延长至接近18小时和有中度肝受损受试者中至接近19小时。尚未曾在有基线严重肝受损(Child-Pugh类别C)患者中研究ZYTIGA 见剂量和给药方法(2.2)和特殊人群中使用(8.6)。肾受损患者在有终末肾病(ESRD)患者在稳定血液透析方案(N=8)和在匹配有正常肾功能对照受试者(N=8)中检查阿比特龙的药代动力学。在试验ESRD队列，在透析后1小时空腹条件下给予单次1,000 mg ZYTIGA剂量，和为药代动力学分析给药后采集样品直至直至96小时。在有终末肾病透析受试者与有正常肾功能受试者比较单次口服1,000 mg剂量对阿比特龙全身暴露没有增加见特殊人群中使用(8.7)。药物相互作用体外研究用人肝微粒体显示阿比特龙是CYP1A2和CYP2D6的强抑制剂和CYP2C9，CYP2C19和CYP3A4/5的中度抑制剂。在一项在体内药物-药物相互作用试验中，右美沙芬dextromethorphan(CYP2D6底物)的Cmax和AUC分别增加2.8-和