抗血小板治疗中国专家共识资料.docx

1、抗血小板治疗中国专家共识资料2013 抗血小板治疗中国专家共识一、前言中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会根据近年来抗血小板治疗物相关临床试验结果，综合美国心脏病学学会基金会(ACCF)/美国心脏协会(AHA)、欧洲心脏病学学会(ESC)、心血管造影和介入治疗学会(SCAI)、欧洲卒中组织等权威机构发布的最新指南，中华医学会心血管病学分会、中华医学会神经科分会等国内学术机构发布的指南和我国心脑血管疾病防治的现状，组织相关专家撰写了本共识，以推进我国抗血小板治疗的规范化。共识制定过程：(1)全面复习各类心脑血管疾病涉及抗血小板治疗的临床研究证据；(2)综合评估心脑血管疾病患者抗血

2、小板治疗临床研究证据，并考虑中国患者的临床特征；(3)讨论现有各类心脑血管疾病治疗指南中涉及抗血小板治疗内容；(4)综合评估证据。二、抗血小板药物种类及药理作用动脉粥样硬化血栓形成是影响心、脑血管和外周动脉的全身系统性疾病。血小板在动脉粥样硬化血栓形成和发展中起着重要作用，常用抗血小板药物有以下几种。1血栓素A2(TXA2)抑制剂：阿司匹林或乙酰水杨酸是临床上广泛应用的血栓素抑制剂，40年前发现其抑制血小板的作用，是目前抗血小板治疗的基本药物。阿司匹林通过对环氧酶(COX)-l的作用直接抑制TXA2合成，抑制血小板黏附聚集活性。阿司匹林其他作用包括介导血小板抑制的嗜中性一氧化氮/环磷酸鸟苷以及

3、参与各种凝血级联反应和纤溶过程1-2。阿司匹林口服后吸收迅速、完全，服用后th达峰值血药浓度。在胃内开始吸收，在小肠上段吸收大部分。阿司匹林以结合代谢物和游离水杨酸从肾脏排泄。嚼服阿司匹林，起效快。2二磷酸腺苷(ADP)P2Y12受体拮抗剂：ADP存在于血小板内的高密度颗粒中，与止血及血栓形成有关。血小板ADP受体调控ADP浓度，人类血小板有3种不同ADP受体：P2Yl、P2Y12和P2Xl受体。其中P2Y12受体在血小板活化中最重要。P2Y12受体拮抗剂通过抑制P2Y12受体，干扰ADP介导的血小板活化3。P2Y12受体拮抗剂有噻吩吡啶类和非噻吩吡啶类药物。噻吩吡啶类药物：噻氯匹定和氯吡格雷

4、均是前体药物，需肝脏细胞色素P450酶代谢形成活性代谢物，与P2Y12受体不可逆结合。噻氯匹定虽有较强抗血小板作用，但起效慢且有皮疹、白细胞减低等不良反应4。其后研发出的氯毗格雷具有抗血栓强和快速起效的特性，氯吡格雷在ST段抬高型心肌梗死(STEMI)、不稳定性心绞痛(UA)/非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)及经皮冠状动脉介入(PCI)治疗的患者中广泛应用，但由于受肝脏代谢酶基因多态性影响，部分患者氯吡格雷标准剂量无法获得满意疗效5-7。普拉格雷也是噻吩吡啶类前体药物，需在肝脏代谢转变为活性产物发挥抗血小板效应，普拉格雷抗血小板效应强于也快于氯吡格雷，但其出血风险高于氯吡格雷8。非噻吩吡

5、啶类药物：为新研发的P2Y12受体拈抗剂。替格瑞洛是环戊基五氮杂茚，它对P2Y12受体的抑制作用是可逆的，由于它独特的药效和药代动力学特性，与氯吡格雷相比，它可提供更快和更完全的抗血小板作用9，抗血小板疗效强于氯吡格雷，但出血风险略有升高，还有其他不良反应，如呼吸困难、室性心律失常等10。3血小板糖蛋白(GP)b/a受体拈抗剂：血小板GPb/a受体拮抗剂可提供最强的抗血小板作用。阿昔单抗是与廊小板GPb/a受体非特异性结合的嵌合单克隆抗体，最先用于临床。但鉴于阿昔单抗对血小板GPb/a受体的免疫原性、不可逆性和非特异性等不足，陆续研发出一些小分子类新型血小板GPb/a受体拮抗剂，包括环七肽的依

6、替巴肽，以及非肽类拮抗剂药物替罗非班和拉米非班11。4其他抗血小板药物：蛋白酶激活受体(prolease-activated receptors，PAR)一1拮抗剂：尚处于研究中的Vorapaxar是PAR-1受体拮抗剂，目前的研究结果未显示Vorapaxar改善临床预后，且出血事件明显增加12。西洛他唑的药理作用主要是抑制磷酸二酯酶活性使血小板内环磷酸腺苷(cAMP)浓度上升，抑制血小板聚集，并可使血管平滑肌细胞内的cAMP浓度上升，使血管扩张，增加末梢动脉血流量13。三、冠心病的抗血小板治疗（一）慢性稳定性心绞痛抗血小板治疗是减少慢性稳定性心绞痛患者再发事件和死亡的重要用药之一。临床推荐：

7、(1)如无用药禁忌证，慢性稳定性心绞痛患者都应服用阿司匹林，最佳剂量范围75150mg/d。(2)不能耐受阿司匹林的患者，氯吡格雷可作为替代治疗。临床证据：抗栓试验协作组(ATT)荟萃分析显示14，抗血小板治疗使严重心血管事件减少25%，其中非致死性心肌梗死减少33%，心血管死亡减少17%。一项荟萃分析15发现小剂量阿司匹林(75-325mg/d)降低21%的心血管事件，包括非致命性心肌梗死、非致命性卒中和心血管死亡。阿司匹林100mg抑制血小板聚集作用最明显，ATT结果表明，75-150mg 的小剂量更有效，而500-1500m/d 大剂量和160-325mg/d中等剂量有效性降低，胃肠道不

8、良反应更大，75mg时基本无效，建议阿司匹林75-150mg/d用于冠心病患者的长期预防16。CHARISMA研究在总体受试人群中未观察到氯吡格雷联合阿司匹林获益，但对于心血管疾病二级预防，双联治疗组全因死亡率略低于单用阿司匹林组(P=0.046)，中度出血（需输血治疗）发生率显著增高(P75岁），维持量75mg/d；接受直接PCI患者，口服氯吡格雷负荷量300-600mg，维持量75mg/d，至少12个月；发病12h后接受PCI的患者，参照直接PCI用药；接受溶栓的PCI患者，溶栓后24h内口服300mg负荷量，24h后口服300-600mg负荷量，维持量75mg/d，至少12个月；未接受再

9、灌注治疗的患者，口服氯吡格雷75mg/d，至少12个月。(3)需用血小板GPb/a受体拮抗剂的情况有：冠状动脉造影示有大量血栓，慢血流或无复流和血栓形成的并发症；高危险或转运PCI患者。(4)对计划行CABG的患者，建议至少停用氯吡格雷5d，除非需紧急手术。临床证据：单用阿司匹林(160mg/d)l个月降低急性心肌梗死患者35d血管性死亡绝对危险2.4%，与链激酶合用降低血管性死亡绝对危险5.2%，同时不增加颅内出血风斛22。使用阿司匹林患者的血管性死亡和全因死亡显著获益至少有15个月。阿司匹林显著减少链激酶或阿替普酶溶栓后冠状动脉再闭塞率和复发缺血事件14。长期口服阿司匹林剂量超过150mg

10、/d，尤其与氯吡格雷联合应用时，不仅未能更好预防心血管事件，反而增加消化道出血风险6，23-25。与单用阿司匹林比较，双联抗血小板组死亡、再梗死和卒中的主要复合终点和全因死亡率均明显降低。COMMIT/CCS2研究表明接受保守治疗的患者，阿司匹林与氯吡格雷双联抗血小板治疗使心血管不良事件率降低9%，死亡风险降低7%，颅内出血和其他严重出血发生率两组间无显著性差异26。CLARITY研究表明氯吡格雷组主要疗效复合终点（梗死相关动脉闭塞、死亡和再梗死）发生率显著降低，主要因梗死相关动脉闭塞率下降27。并且，氯吡格雷使30d心血管死亡、再梗死和因复发缺血需紧急血运重建的联合终点降低20%。两组30d

11、的TIMI定义的严重出血和颅内出血发生率相似。使用阿司匹林基础上，提前给予氯吡格雷负荷量可使PCI术后至30d的主要终点（心血管死亡、再梗死和卒中）发生率下降41%，而TIMI 严重出血和轻微出血没有增加（2.0%比1.9%），也减少PCI术后再梗死和卒中的联合终点事件28。卫生经济学分析29显示，术前给予氯吡格雷负荷量及1年维持量的策略具有良好的成本/效益比。与300mg氯吡格雷负荷量相比，600mg负荷量使主要不良心脏事件发生率下降34%，而不增加严重出血风险。900mg负荷量显示更强的血小板聚集抑制作用，未增加出血事件，但也未增加临床获益30。在高危患者，增加氯吡格雷维持量可能获得更高程

12、度血小板抑制。两项研究31-32显示，口服双倍氯吡格雷维持量(150mg)l个月显著增加血小板抑制率，高剂量（负荷量600mg，维持量150mg/d，使用6d）与传统剂量（负荷量300mg，维持量75mg/d）两组间30d主要终点事件率相似，显著减少PCI患者支架内血栓形成。国内一项研究未发现高剂量组大出血或小出血风险升高32。直接PCI患者接受阿昔单抗治疗较安慰剂组显著降低30d及长期死亡风险，但溶栓治疗的患者未获益33。与在导管室给药相比，直接PCI前常规给予阿昔单抗无临床获益，反增加出血风险，院前应用可能不带来临床获益34。事后亚组分析表明症状起始4h内从首诊非Pa中心转院治疗的患者，阿

13、昔单抗治疗降低死亡风险34。直接PC1前应用血小板GPb/a受体拮抗剂获益尚待进一步确定。HRIZON-AMI试验显示，与单用比伐卢定组相比，30d普通肝素+血小板GPb/a 受体拮抗剂组的严重出血和总不良事件发生率增加，比伐卢定降低STEMI患者30d全因死亡和心血管死亡风险，并且获益持续3 年35-36。（三）冠状动脉血运重建术后抗血小板治疗1PCI后抗血小板治疗：双联抗血小板治疗（阿司匹林与氯吡格雷）是预防支架围手术期及术后血栓事件的常规方法。临床推荐：(1)如无禁忌证，PCI后阿司匹林75-150mg/d长期维持。(2)接受BMS置入的非ACS患者术后合用氯吡格雷75mg/d双联抗血小

14、板治疗，至少1个月，最好持续12个月；接受DES置入的患者术后双联抗血小板治疗12个月，ACS患者应用氯吡格雷持续12个月。(3)无出血高危险的ACS接受PCI患者氯吡格雷600mg负荷量后，150mg/d，维持6d，之后75mg/d维持。临床证据：PCI后抗血小板药物的联合应用：与单独使用阿司匹林相比，联合应用氯吡格雷与阿司匹林进一步降低冠心病及支架置入后患者的血栓事件风险37。CURF试验及其亚组分析PCI-CURE研究奠定了PCI后氯吡格雷联合阿司匹林抗血小板治疗的证据基础18-19。PCI后抗血小板药物的应用时间：BASKET-LATE研究显示6个月时无事件发生患者停用氯毗格雷后，DE

15、S组患者在第718个月的严重心脏事件发生率较BMS组增加2-3倍38。Eisenstein等39报道持续12个月以上使用氯毗格雷患者的死亡和心肌梗死风险明显低于使用少于12个月的患者。如患者无出血高危风险，DES置入后患者双联抗血小板治疗至少12个月，更长时间使用的临床证据尚不充分。两项回顾性研究结果均表明，ACS置入DES的患者，氯吡格雷与阿司匹林双联抗血小板治疗12个月以上，心血管死亡和心肌梗死再发风险显著低于双联抗血小板疗程不足12个月者40-41。前瞻性设计的DAPT研究比较PCI后双联抗血小板12和30个月疗程患者的临床预后，预计2014年结束42。现有证据多基于早期DES类型，新型

16、DES可能缩短双联抗血小板应用时间，但尚需更多临床证据。支架血栓发生者应用双联抗血小板治疗基础上加西洛他唑，可能有效43。2CABG后抗血小板治疗：抗血小板治疗与CABG围手术期二级预防的效果密切相关，合理应用抗血小板治疗可提高术后移植血管通畅率和患者生存率，但出血增加以及动脉桥血管和静脉桥血管的解剖和移植过程不同等因素也决定抗血小板治疗的不同。临床推荐：(1)CABG前抗血小板治疗：术前阿司匹林100-300mg/d，正在服用阿司匹林的患者，术前不需停药；使用血小板GPb/a受体拮抗剂增加出血，应短时间静脉内注射，并术前2-4h停用。(2) CABG后抗血小板治疗：术前未服用阿司匹林，术后6

17、h内开始口服，75-150mg/d；对阿司匹林有禁忌证者，用氯吡格雷75mg/d；阿司匹林联合氯吡格雷常规用于CABG后缺乏证据；PCI后的CABG患者，按照PCI患者的建议行双联抗血小板治疗。临床证据：几乎所有不稳定性心绞痛或新近心肌梗死患者接受CABG时使用阿司匹林，术前使用阿司匹林可有效降低手术病死率44，仅轻度增加手术出血风险。停用氯吡格雷少于24h行CABG出血风险明显增加45-46，停用5d后出血风险显著下降47-48。1-4d致命性出血风险无显著增加，但输血风险增加49。CABG围术期使用血小板GPb/a受体拮抗剂安全有效。其中，依替巴肽和替罗非班半衰期较短。阿昔单抗半衰期较长，

18、术前需停用更长时间。CABG后桥血管闭塞与是否服用抗血小板药物有关。荟萃分析显示低剂量阿司匹林（约100mg/d）和中等剂量的阿司匹林（约325mg/d）与高剂量的阿司匹林(约975mg/d)比较，更有效预防大隐静脉血管桥(SVG)闭塞，且胃肠道反应更少50。前瞻性对照试验已证明移植术后1、7或24h内阿司匹林对SVG闭塞有预防作用51，术后48h后使用无预防作用52。CABG后48h内，阿司匹林可减少后续死亡率、心肌梗死、卒中、肾功能不全和肠梗死发生率53。CASCADE研究54结果提示，CABG后双联抗血小板治疗不能抑制桥血管内膜增生和增加血管通畅率。国内一项单中心随机对照试验显示阿司匹林

19、联合氯吡格雷治疗增加SVG通畅率55，双联抗血小板在CABG 后可能有益。（四）ACS的新型P2Y12受体抑制剂抗血小板治疗新型P2Y12受体抑制剂普拉格雷和替格瑞洛在ACS有良好应用前景，需进一步积累中国患者的证据。临床建议如下。在使用阿司匹林的基础上，除氯吡格雷外，可根据出血风险选择联合应用下述一种P2Y12受体抑制剂。UA/NSTEMI：(1)对所有缺血事件中、高危（例如肌钙蛋白水平升高）而无出血高风险的患者，替格瑞洛180mg负荷剂量后，90mg、2次/d维持；(2)在年龄75岁且无卒中或短暂性脑缺血发作(Tn)病史等高出血风险的患者，普拉格雷60mg负荷剂量后，10mg/d维持。ST

20、EMI：(1)对拟行直接PCI而无出血高风险的患者，替格瑞洛180mg负荷剂量后，90mg、2次/d维持；(2)在年龄75岁、无卒中或T队病史等高出血风险且拟行直接PCI的患者，用普拉格雷60mg负荷剂量后，10mg/d维持。无论置入BMS或是DES普拉格雷、替格瑞洛与阿司匹林联合抗血小板治疗时间最好持续12个月。CABG：急诊CABG，术前至少停替格瑞洛24h；计划行CABG的患者，术前至少停替格瑞洛5d，或停普拉格雷7d。临床证据：TRITON-TIMI 38 研究显示，普拉格雷组复合终点事件发生率显著低于氯吡格雷组；普拉格雷组心肌梗死发生率、紧急靶血管重建率以及支架内血栓发生率均显著低于

21、氯吡格雷组，但普拉格雷组与CABG不相关的TIMI定义的主要出血发生率显著高于氯吡格雷组，危及生命的出血发生率亦显著升高。普拉格雷在显著降低支架内血栓同时，出血风险升高，但临床净获益优于氯吡格雷。TRIRON-TIMI38亚组分析显示：普拉格雷对年龄75岁和体质量100mg/d)无临床获益。TRITON-TIMI 38 研究中，普拉格雷组与CABG相关的大出血发生率高于氯吡格雷组(P7d后再行择期CABG8。PLATO研究中，尽管研究方案规定停用氯吡格雷5d，替格瑞洛停用24-72h后行CABG，但基于安全性考虑仍建议CABG术前停替格瑞洛5d。（五）冠心病特殊人群的抗血小板治疗1高龄患者：年

22、龄75岁的ACS患者临床表现常不典型，死亡率显著增加。临床推荐：(1)阿司匹林和氯吡格雷长期治疗剂量无需改变；双联抗血小板治疗时，阿司匹林剂量不超过100mg/d。(2)急性期使用氯吡格雷75mg/d，酌情降低或不使用负荷剂量。(3)使用血小板GPb/a 抑制剂需严格评估出血风险。(4)使用双联抗血小板治疗合并消化道出血危险因素时，联合质子泵抑制剂( PPI)。临床证据：抗血小板研究显示，与65岁以下人群比较，65岁以上患者从阿司匹林和氯吡格雷的绝对和相对获益更显著。CURE研究亚组分析中，年龄60岁的NSTE-ACS患者使用阿司匹林联合氯吡格雷（300mg负荷后，75mg/d维持9-12个月

23、），与单用阿司匹林比较，降低心血管死亡、非致死性心肌梗死和卒中的联合终点事件率(P=0.001)，且心血管死亡和卒中发生率有降低趋势18。COMMIT研究中年龄75岁患者小于1000例，随机分人氯吡格雷75mg组或安慰剂组，氯吡格雷显著降低复合终点死亡率、心肌梗死或卒中风险26。对75岁的患者，因颅内出血风险明显增加，不建议使用血小板GPb/a受体拮抗剂。研究不建议在出血风险增加或非高危患者，如基线肌钙蛋白水平正常、不合并糖尿病和非高龄患者（75岁）使用阿司匹林、氯吡格雷和血小板CPb/a受体拮抗剂的三联抗血小板治疗57。2非心脏外科手术围术期抗血小板药物治疗：临床决策包括ACS患者，缺血可采

24、用GRACE或TIMI风险评分系统，出血可采用CRUSADE出血风险评分系统。临床推荐：(1)择期手术尽可能推迟至置入BMS 6周或DES 12个月后。(2)围手术期需中断抗血小板药物者，术前7-10d停药，在缺血风险高的人群用低分子肝素替代。(3)根据手术出血风险分级调整抗血小板药物，酌情减量或停药。单用阿司匹林者，风险低可继续使用，风险高应停用；双联抗血小板治疗患者，风险低仅停氯吡格雷，风险高均停用。(4)根据手术出血严重程度，必要时输注血小板和采用特殊止血方法。临床证据：根据手术出血风险不同，将各种有创操作和外科手术分为很高危、高危、中危、低危和很低危等5类。围手术期更改抗血小板药物方案

25、时需参考手术出血风险级别，评估外科手术出血风险，酌情减用或停用抗血小板药物（表1）。各种有创操作或小手术（如消化道内镜、支气管镜、小型牙科手术、小型皮肤科操作和白内障摘除术）时，酌情使用阿司匹林59-61。荟萃分析发现，非心脏外科手术患者术前继用阿司匹林增加出血风险，但需药物或其他干预的出血风险并不增加62。术前停用阿司匹林增加心血管不良事件率，围手术期继续使用阿司匹林可获益，但术中存在潜在出血风险63。风险一获益评估认为阿司匹林获益限于患心血管疾病的患者。接受双联抗血小板治疗的患者方案调整取决于外科手术的紧急程度和患者发生血栓和出血的风险64-65，需要多学科（心脏专科医师、麻醉师、血液科和

26、外科医师）会诊选择优化治疗策略。3慢性肾脏疾病( CKD)：CKD指多种病因导致的肾脏结构或功能改变，伴或不伴肾小球滤过率(GFR)下降，可表现为肾脏损伤指标异常或病理检查异常。肾功能不全会影响患者血小板聚集能力和凝血功能，同时肾脏排泄能力减低又会影响抗血小板药物代谢，因此，肾功能不全是出血高危因素，在应用抗血小板药物前必须进行肾功能评估和出血风险评估。临床推荐：(l)应将抗血小板药物用于心血管病的二级预防。(2)予双联抗血小板药物时充分考虑出血风险。(3)对严重肾功能不全（GFR30mlmin-11.73m-2）患者，血小板GPb/a受体拮抗剂需减量。临床证据：小剂量阿司匹林可改善合并CKD

27、的冠心病患者预后。McCullough等66研究显示，肾功能不同损害级别患者中，阿司匹林联合B 受体阻滞剂显著降低院内死亡风险64.3%80.0%。入院时未服用阿司匹林的患者更可能发生心力衰竭或心原性休克。两项队列研究67-68显示，对CFR6080mlmin 11.73m-2或3059mlmin 11.73m-2的轻中度CKD患者，阿司匹林不显著减少病死率，而显著降低GFR30mlmin 11.73m-2的ACS或心肌梗死患者的病死率。CURFJ研究亚组分析表明，阿司匹林联合氯吡格雷双联治疗合并CKD的NSTE-ACS患者，较安慰剂显著降低主要终点事件，轻度增加出血风险69。另一研究表明CKD患者接受Pa后，联合应用阿司匹林、氯毗格雷和GPb/a受体拮抗剂，随肾功能不全分级增高，出血增加70。一项替罗非班治疗ACS合并CKD患