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1、药代动期末考参考资料药代动期末考参考资料第二章 药物体内转运一、影响药物胃肠吸收的因素有哪些？1.药物和剂型 2.胃肠排空作用 :食物和药物影响 3、首过效应 4、肠上皮的外排机制 :肠粘膜上皮上存在P糖蛋白等外排系统 5、疾病: 胃肠疾病，一般难预测 6.药物相互作用 :包括：改变肠腔PH，改变溶解度，形成复合物，吸附作用，影响胃肠活动，抑制前药活性，竞争同一载体二、简述常用的研究肠吸收的方法及特点。1）整体动物实验法：能够很好地反映给药后药物的吸收过程，是目前最常用的研究药物吸收的实验方法。但是存在以下缺点：(1)不能从细胞或分子水平上研究药物的吸收机制；(2)生物样本中的药物分析方法干扰

2、较多，较难建立；(3)由于试验个体间的差异，导致试验结果差异较大；(4)整体动物或人体研究所需药量较大，周期较长。这些缺点使整体动物模型和人体试验方法不适合应用于药物开发早期的快速筛选工作。2）在体肠灌流法：本法能避免胃内容物和消化道固有生理活动对结果的影响。3）离体肠外翻法：该法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。4）Caco-2细胞模型法：Caco-2细胞的结构和生化作用都类似于人小肠上皮细胞，并且含有与刷状缘上皮细胞相关的酶系。应用Caco-2细胞模型研究药物吸收具有许多整体和离体模型所不具备的优点：(1) 由于Caco-2细胞易于培养且生命力强，细胞培养条件相对容易

3、控制，能够简便、快速地获得大量有价值的信息;(2)Caco-2细胞来源是人结肠癌细胞，同源性好，可用来测定药物的细胞摄取及跨细胞膜转运;(3)存在于正常小肠上皮中的各种转运体、代谢酶等在Caco-2细胞中大都也有相同的表达，因此更接近药物在人体内吸收的实际环境，可用于测定药物在细胞内的代谢和转运机制;(4) 可同时研究药物对粘膜的毒性;(5) 试验结果的重现性比在体法好。不足：1）酶和转运蛋白的表达不完整，此外来源，培养代数，培养时间对结果有影响；2）缺乏粘液层，需要时可与HT-29细胞共同培养。三、研究脑分布的常用方法1）在体法:大鼠颈动脉注射，取同侧脑（1）快速颈内动脉注射技术（2）静脉注

4、射给药后脑部取样技术（3）脑灌流技术（4）脑血管灌流/除去毛细血管技术2）离体法（1）离体脑微血管片的制备（2）药物摄取试验3）原代脑微血管内皮细胞（BCEC）培养技术（1）细胞摄取试验（2）转运试验四、平衡透析法和超透析法研究药物蛋白结合率的优缺点及注意事项1）平衡透析法:优缺点：采用平衡透析法测定药物血浆蛋白结合率实验要求较低，简单易行，因此应用最为广泛。但缺点是比较费时，通常需要48小时左右才能达到平衡，故最好是在低温环境下进行，以防蛋白质可能被破坏。注意事项：（1）道南（Donnan）效应：由于蛋白质和药物均带电荷，这样膜两侧药物浓度即使在透析达到平衡后也不会相等，这种现象就称之为道南

5、（Donnan）效应。采用高浓度的缓冲液或加中性盐溶液，最大限度地降低这种效应。（2）药物在半透膜上有无保留：药物与膜的吸附影响因素较多，结合程度取决于药物的特点及膜的化学特性，当结合程度很高时，就会对结果影响较大。设立一个对照组，考察药物与半透膜的吸附程度，如果吸附严重，就应该考虑换膜或者采用其他研究方法。（3）空白干扰：有时从透析膜上溶解下来的一些成分会影响药物的测定，如用紫外或荧光法，因此在实验之前应该对膜进行预处理，尽可能去除空白干扰。（4）膜完整性检验：透析结束后，要检查透析外液中是否有蛋白溢出，即检查半透膜的稳定性，如有蛋白溢出，需换膜重复实验。（5）当药物在水中不稳定或易被血浆中

6、酶代谢时，不易用此法。（6）应防止蛋白质的破坏。2）超过滤法：优缺点：该法优点是快速，只要有足够的滤液分析即可停止试验，可用于不稳定的药物的蛋白结合率的测定。如果用微量超过滤装置，蛋白用量可少，故可用于在体的血浆蛋白结合率测定，但用量少的情况下，要特别注意与膜结合的问题。注意事项：（1）不同型号的滤过膜对结合率测定结果的影响。随着超滤膜截留蛋白分子量的增大而结合率降低。（2）不同的超滤时间对结合率的影响。有实验结果表明，随着超滤时间的延长，结合率也有所增加。（3）不同压力下超滤对结合率的影响。压力对结合率的影响是双向的。随着超滤时所受压力增大，即离心转速增加时，蛋白结合率会增大，但当滤过压力超

7、过一定程度时会使部分药物蛋白结合物也渗漏过膜，使药物蛋白结合率降低。五、五、常见的药物外排转运体有哪些？试述转运体与多药耐药的关系。根据结构特征，药物外排转运体分为：P-GP（P-糖蛋白）;,MRP（多药耐药相关蛋白家族）MRP1.MRP2.MRP3 、MRP4、MRP5;和 BCRP（乳腺癌耐药蛋白）细胞与药物长期接触后，细胞产生多药耐药蛋白等转运体，通过降低摄取，增加去毒功能，改变靶蛋白或增加外排等方式促进药物外排、降低细胞内药物积蓄产生耐药性。第三章 药物代谢研究一、相代谢及相代谢肝脏为药物的主要代谢部位，含有许多相代谢酶及相代谢酶；此外许多肝外组织（小肠、肺、肾等）也参与了药物的代谢。

8、药物在体内的生物转化主要有两步骤：第一步称为相代谢主要是氧化、还原、水解药物；第二步为相代谢主要是结合一些内源性物质或甲基化、乙酰化，进而药物被排除体外。二、最重要的代谢酶P450酶，其生物学特性：P431）P450酶是一个多功能的酶系：可以在催化一种底物的同时产生几种不同的代谢物；2）P450酶对底物的结构特异性不强：可代谢各种类型化学结构的底物；3）P450酶存在明显的种属、性别和年龄的差异；4）P450酶具有多型性，是一个超级大家族：5）P450酶具有多态性：按代谢速度快慢可分为强代谢型和弱代谢型。多态性主要是由于其基因缺陷所致，这种基因缺陷可能是由遗传变异所造成的。6）P450酶具有可

9、诱导和抑制性三、EMS：强代谢型 PMS：弱代谢型四、人肝微粒体中参与药物代谢的P450酶类型：CYP3A、CYP1A、CYP2C、CYP2D、CYP2E、五、影响药物代谢的因素：1、代谢相互作用；2、种属差异性；3、年龄和性别的差异；4、遗传变异；5、病理状态。第四章 经典的房室模型理论一、房室模型划分的依据以及动力学特征房室模型理论从速度论的角度出发，将整个机体视为一个系统并将该系统按动力学特性划分为若干个房室，把机体看成是由若干个房室组成的一个完整的系统，称之为房室模型。房室划分的主要依据是药物在体内各组织、器官的转运速率而确定的，只要药物在其间的转运速率相同或相似，就可以归纳为一个房室

10、。但这里所指的房室只是数学模型中的一个概念，并不代表解剖学上的任何一个组织或器官，因此房室模型的划分具抽象性和主观随机性。一房室即药物全身各组织部位转运的速率是相同或相似的；二房室则分成中央室和外周室。在应用房室模型研究药物动力学特征时，常把机体描述为由一些房室组成的系统，并假定药物在各房室的转运速率以及药物从房室消除的速率均符合一级反应动力学。其动力学过程只符合线性动力学，只适合于描述属于线性动力学特征药物的体内过程。二、房室模型的判别和选择一般可用半对数图进行初步判断，再用计算机进行拟合。三个判别标准：残差平方和Re、拟合度r2、AIC的值AIC=NlnRe+2P N为实验数据个数P是所选

11、模型参数个数，Re是加权残差平方和。 P=2N Re=Wi(Ci-Ci)2 Wi为权重系数（血药浓度范围太宽时）三、药动学参数的生理及临床意义药峰时间tmax和药峰浓度Cmax，药物经血管外给药后出现的血药浓度最大值的时间和此时的浓度。用于制剂吸收速率的质量评价。吸收快峰浓度高，达峰时间短。表观分布容积Vd=x/c，药物在体内达到动态平衡时，体内药量和血药浓度的的一个比例常数。3-5L分布于血液并与血浆蛋白大量结合。10-20L血浆和细胞外液，40L细胞内外液，大于100L，有特定分布组织。消除速率常数k：药物从体内消除的一级速率常数。消除半衰期t1/2：血药浓度下降一半所需的时间。都反映药物

12、从体内消除的速率常数。T1/2=0.693/k血药浓度时间曲线下面积AUC：评价药物吸收程度的一个重要指标。生物利用度F：（定义）&评价药物吸收程度的重要指标。绝对生物利用度-两种给药途径；相对生物利用度-两种不同制剂。清除率CL：单位时间，从体内消除的药物表观分布容积数。反应药物体内消除的参数。CL=kVd四、一房室模型（掌握最后的计算公式以及参数相互之间的关系，推导过程无需掌握）A、单剂量给药：1、静注给药P71，lnc=lnco-kt t1/2=0.693/k V=xo/co CL=kV AUC= =co/k=xo/vk2、静脉滴注：c= ) 半衰期有药物性质决定不变的；动力学特性 1）

13、当时间趋于无穷时，血药浓度达到稳态，此时稳态血药浓度Css=2)稳态水平高低取决于滴注速率，3）达到稳态所需的时间取决于药物的消除半衰期，而与滴注速度无关。3.32t1/2可达坪水平的90% 6.64t1/2可达99% 4)期望稳态水平确定后，可确定滴注速度 K0=CssVk3、静注加静滴 ：负荷剂量 Xss=CssV=K0/k4、血管外给药：血药浓度时间曲线为一双曲线，包括吸收分布相、平衡相、消除相，其中Kak,所以后面e-kat先趋于零B、多剂量给药：1、名解：（Cmax）ss、（Cmin）ss稳态时的最大血药浓度和最小血药浓度稳态时的平均血药浓度：稳态时间隔期间的“坪”血药浓度。P77稳

14、态水平分数、负荷剂量：凡首次剂量即可使血药浓度达到稳态的剂量累计系数R：为稳态平均血药浓度与首次给药血药浓度之比.P782、为什么经4-6个半衰期药物就已基本达到稳态浓度？（第78页）五、房室模型存在的问题：1、相对性、抽象性、主观随意性；2、只适合于描述在体内为线性动力学特征的药物；3、使用时应注意其前提假设。第五章 非线性药物动力学1.什么是非线性药物动力学？临床上某些药物存在非线性的吸收或分布，还有一些药物以非线性的方式从体内消除。这主要是由于酶促转化时药物代谢酶具有可饱和性，其次肾小管主动转运时所需的载体也具有可饱和性，所以药物在体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度依赖性，此时药物

15、的消除呈现非一级过程,一些药动学参数如药物半衰期、清除率等不再为常数，AUC、Cmax等也不再与剂量成正比变化。上述这些情况在药动学上被称之为非线性动力学（nonlinear pharmacokinetics）。2.若某药物存在非线性消除现象，如何设计一个试验予以证实？lgc-t图形观察法：药物静注后，作lgc-t图，若呈明显的上凸曲线可考虑为非线性动力学，若为直线或下凹曲线则可初步判断为线性动力学面积法：对同一受试者给予不同的剂量，分别计算AUC值，若AUC与X0间呈比例，说明为线性，否则为非线性。若AUC随剂量增加较快，可考虑为非线性消除；若AUC随剂量增加较慢，血管外给药的情况下可考虑为

16、吸收出现饱和，即非线性吸收。3.对于非线性消除的药物，试分别列出口服、静注和静滴给药后血药浓度变化的速度方程静注dc/dt=-（KmC/(Km+C)）静滴dc/dt=Ka/V -(KmC/(Km+C)）口服dc/dt=KaXo/V-(KmC/(Km+C)）4、据上所述，可将非线性药物动力学的动力学特征总结如下：1高浓度时为零级过程。2低浓度时为近似的一级过程。3消除速率和半衰期不再为常数，而与初浓度C0有关。4AUC与剂量不成比例。第六章 非房室模型的统计矩方法1.什么是药动学数据解析的统计矩方法？与房室模型法相比有何优缺点？非房室模型的统计矩方法以概率论和数理统计学中的统计矩(Statist

17、ical Moment)方法为理论基础，对数据进行解析，包括零阶矩、一阶矩和二阶矩，体现平均值、标准差等概念，反映了随机变量的数字特征。在药动学中，零阶矩为AUC，和给药剂量成正比，是一个反映量的函数；一阶矩为MRT，反映药物分子在体内的平均停留时间，是一反映速度的函数；二阶矩为VRT，反映药物分子在体内的平均停留时间的差异大小。非房室模型的最基本的优点是1）限制性假设较少，只要求药时曲线的尾端符合指数消除。2）解决了不能用相同房室模型拟合全部实验数据的问题。例如，有的实验对象其数据符合一房室模型，另有部分对象数据符合二房室模型，很难比较各参数。而用非房室模型分析，不管指数项有多少，都可以比较

18、各组参数，如AUC、MRT、Cl等。但是从另一个角度看，这也是非房室模型的缺点，不能提供药时曲线的细节，只能提供总体参数。由于房室模型长期作为标准方法，集中惯例和教条，忽视了方法的假设和限制，目前存在不少滥用和错误，忽视了模型的前提和假设。例如，对于缓控释制剂，或者吸收不规则的制剂，药物的吸收很难采用指数形式进行描述，但是目前还是有不少文献进行Ka的拟合。这种情况下房室模型拟合出来的理论参数往往和实际相差很大。统计矩方法如果拟合理想，可选择拟合值进行计算，如果拟合不理想，也可采用实测值计算，比较灵活。2.AUC,AUMC,MRT,VRT的意义是什么？AUC：血药浓度-时间曲线下面积，常用于评价

19、药物的吸收程度。AUC=AUMC: 指一阶矩血浆浓度时间曲线下面积。MRTAUMCAUCMRT：（一阶原点矩）代表药物分子在体内的平均驻留时间，MRT= /AUC=AUMC/AUCVRT：（二阶中心矩）平均驻留时间方差，VRT=3、统计矩法可解决哪些药动学问题？解决不能用相同房室模型拟合全部实验数据的问题。例如，有的实验对象其数据符合一房室模型，另有部分对象数据符合二房室模型，很难比较各参数。而用非房室模型分析，不管指数项有多少，都可以比较各组参数，如AUC、MRT、Cl等。可解决生物利用度和各种量的计算问题第七章 药物制剂生物利用度及生物等效性评价1、生物利用度和生物等效性定义生物利用度(B

20、A)指药物活性成分从制剂中释放吸收进入体循环的相对速度（以tmax和cmax）和程度（以AUC表示）生物等效性：药学等效制剂或可替换的药物在相同实验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。2.为什么用Tmax和Cmax代表吸收速度而不用Ka？药物吸收速度快，则其峰浓度高，达峰时间短，因此，用Tmax和Cmax代表吸收速度，而且直接就能从药时曲线上看出来，能直观准确的反应出给药后药物的吸收速度，具有实际意义。Ka为吸收速率常数，是药物在一定条件下的基本性质，为一固定值，但Tmax和Cmax会随环境不同而改变，所以更准确。3.BA/BE在创新药物研发的作用1新药研究阶段：

21、比较改变新药处方、工艺后制剂能否达到预期的生物利用度，确定处方和工艺的合理性。改变剂型，与原剂型比较来确定新剂型的给药剂量，也可以通过BE来证实新剂型与原剂型是否等效2临床试验阶段：寻找药物无效或中毒的原因。仿制药品可以通过BE研究来证明仿制产品与原创药是否生物等效，是否可以替换使用。3处方工艺的评价和生产控制，处方成分、比例以及工艺发生改变是进行BE研究，考残是否生物等效。提高生物利用度为目的的新制剂。4、BE试验中仿制药的生物利用度提高了是否可行？为什么？不太可行，生物利用度提高，则出现“不等效”结果。考察仿制药的吸收速度与程度（即生物利用度）是否与被仿制药一致是生物等效性研究最直接的目的

22、，两者生物利用度的差异会影响到药物的疗效和安全性。生物利用度提高了，风险性也提高了，易达到中毒剂量。5、BE与PE的相互关系药学等效（PE）是指如果两药品含有相同量的同一活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准（具有相同的溶出等效），则可以认为他们是药学等效的。药学等效制剂不一定意味着生物等效，因为辅料的不同或生产工艺差异可能会导致药物溶出或吸收加快或减慢。PE是BE的基础6、BE与临床非劣效的相互关系两者不等效，药物体循环作用部位 生物利用度 疗效 生物等效性 疗效等效性7、何种情况下BE和临床等效性之间不相关有些药物例如盐酸小檗碱口服后抑制肠道菌群的转化二糖成单糖的功能，不经

23、过血液循环直接起效，或仅在局部起效，此时临床非劣效就与生物利用度无关了。肠道粘膜保护剂枸橼酸铋钾，此时测量生物利用度不是为了疗效，而是为了控制铋吸收后的不良反应，也两者也不相关。8、BE试验中如何选择参比制剂？进行绝对生物利用度研究时，选静脉注射剂作为参比制剂；进行相对生物利用度研究时，首先考虑选择国内已上市的相同剂型的市场主导制剂或背仿制的制剂作为标准参比制剂。只有在国外没有相应制剂时，才考虑用其他类型的制剂作为参比制剂。9、BE试验中如何对待受试者？伦理之间关系（笔记没记全）估计是：对涉及人体的实验，学术上或是社会的利益绝不应该优先于受试者的健康。雌激素类药物应选择女性受试者；待测药物存在

24、已知不良反应，肿瘤药，或有强烈首剂效应，应选择患者；12、受试制剂的选择：1）体外释放度，稳定性和含量合格；2）安全性符合要求；3）必须有主管部门的批文；4）受试制剂应为中试放大产品，经稳定性检查合格，报送生产的同批制剂。13、服药方式：空腹14、交叉设计的前提: 药物的清除在个体间的变异系数远远大于个体内变异系数15、实验设计方法的比较：平行、序贯、交叉。1）交叉实验：是在同一受试者中不同时期服用受试制剂和标准参比制剂。优点：由于采用自身对照，可消除实验周期对实验结果的影响，能降低实验个体间差异，凸显实验目的。 缺点：受试者顺应性低；数据丢失对数据处理麻烦；试验周期长；可能会有后遗效应。2）

25、平行实验：优点：受试者顺应性提高；试验周期缩短；对于缺失数据处理方便；没有后遗效应。 缺点：实验变异大。3）序贯实验：同交叉实验，是基于个体内变异小于个体间差异的原理，会有后遗效应。16、交叉设计中的清洗期和后遗效应：清洗期：交叉实验设计中两个周期的间隔称为清洗期，至少间隔药物的710个清除半衰期。如果清洗期不够长，第一轮服药在血液中的残留对第二轮产生干扰。存在不等性残留效应，第二轮数据就无效了。后遗效应：在生物等效性试验交叉设计中，由于清洗期不够长，第一轮服药在血液中的残留对第二轮产生的干扰称为后遗效应。17、受试者选择伦理要求与实验要求有冲突时用：赫尔辛基宣言，最新宣言中规定：每一项设涉及

26、人体的生物医学研究，必须仔细评估对受试者可能预见到的危险性，并与可能预见的受试者和其他人的收益比较傲后方可进行，关注受试者的利益，必须总是超过科学与社会的利益。18、实验统计方法：方差分析是为了获取实验的然变异、90%置信区间和双侧t检验，是一个结论的两种表达形式19、AUC、Cmax等效标准要求：Cmax0.751.33 AUC就不知道了第八章、临床药物动力学1、受试剂量1）单剂量：爬坡实验。选择初始计量非常重要，有很多种方法，FDA是来自动物实验未观察到不良反应的剂量换算的分量。改良费氏法用小鼠急毒LD10的1/100或大动物最低毒性剂量的1/40-1/302）费氏剂量递增方案：A、实验过

27、程同一受试者只能接受一个剂量实验，不得参加剂量递增和累计实验。实验从低剂量组开始，每一剂量组至少有3例受试者。B、在完成一次给药后：a、若某一剂量组3例受试者均未出现剂量限制性毒性（DLT），则递增到下一剂量组 。b、再出现1例或1例以上的患者发生DLT，则终止实验；若未出现DLT，则递增到下一剂量组。c、如果某一剂量组有2例受试者出现DLT，则终止实验。此剂量的前一剂量视为最大耐受剂量（MTD）。2、DLT与MTD的概念DLT（dose limiting toxicity）剂量限制性毒性MTD(maximal tolerance dose)最大耐受剂量，六名患者中至少两名出现DLT前的一个剂

28、量水平，临床前研究是指不引起受试动物死亡的最高剂量3、一个完整的创新药物的临床药物动力学研究包括哪些内容？单次给药、多次给药、食物、性别、年龄、药物、肝功能、肾功能、药物、疾病的影响的临床研究。？4、健康志愿者单次给药的临床药物动力学研究和生物等效性研究的区别？1）目的不同：获取药代动力学信息，例如是否线性、是否蓄积等为目的，为二期临床制定方案提供参考。2）受试者不同：男女各半。3）无参比制剂。4）剂量不同：高中低三个剂量。5）单剂量、多剂量。5、TDM：治疗药物监测， 即利用血药浓度检测数据对个体病人给药剂量进行调整，使临床用药更加安全有效。治疗窗：权衡疗效和不良反应后获取的统计学范围6、群

29、体药代动力学（PPK）：将经典的药物动力学理论与统计模型结合起来而提出的一种药物动力学理论。群体动力学可将病人的个体特征与药物动力学参数联系起来，并作为病人临床个体化给药的依据。7、NONME：（nonlinear mixed effect model method）非线性混合效应模型法上世纪70年代由Sheiner等药动学专家提出的一种临床药动学参数计算方法。与传统的药动学计算方法不同的是，该方法将传统的药动学模型和群体模型结合起来，并将受试者的药时数据和生理、病理因素（如性别、年龄、身高、体重、肝肾功能等）作为病人药动学参数变异的来源。第九章 药代动力学与药效动力学结合模型PK和PD的联系

30、：是作用部位浓度把PK、PD联系起来一、药效指标的特点：药物在体内所产生作用的特点大多数药物在体内所产生的作用是直接和可逆的，这种作用类型的主要特点有三：1、一旦药物到达作用部位即可产生相应的药理效应；2、一旦药物从作用部位消除，其所产生的相应的药理效应也随之消失；3、药物的作用强度与作用部位的药量存在一定的量效关系。二、血药浓度-效应曲线的类型P142-1431.血药浓度-效应的S形曲线 可用TDM监测血药浓度-效应曲线呈S形曲线，其形状与体外的量效曲线的形状基本一致，给药后每一时间点上的浓度和效应都是严格的一一对应关系，这表明效应药量的变化平行于血药浓度的变化。2.血药浓度-效应的逆时针滞

31、后曲线 某些药物的血药浓度-效应的曲线呈现明显的逆时针滞后环。给药后每一时间点上的浓度和效应不是严格的一一对应关系，效应的峰值明显滞后于血药浓度峰值，这表明效应室不在血液室，因而出现效应滞后与血药浓度的现象。3.血药浓度-效应的顺时针曲线 某些药物的血药浓度-效应的曲线呈现明显的顺时针环，给药后每一时间点上的浓度和效应也不是严格的一一对应关系，与血药浓度上升期相比，下降期内同样的血药浓度所对应的效应明显减弱，这表明药物在体内可能出现了快速耐受性。三、各种参数的意义及反应的情况，会用参数解释现象Emax，药物最大效应。用以反映药物的内在活性。EC50，产生50%最大效应是所需的浓度，反应药物与作用部位的亲和力。S:为陡度参数，决定效应曲线的陡度或斜率1时曲线较为平坦，1时，较陡接近S型同时最大效应增大。药效学参数Keo的意义：为药物从效应室中的消除速率常数，单位为时间的倒数。用以反映药物从效应室中消除的速率。表示当Keo时，无明显的滞后现象；当Keo时，在消除相时药物从效应室中的消除与在血浆中的消除相平行；Keo 时，药物在效应室中的滞留时间长于其在血浆中的滞留时间。四、为什么口服药物作用滞后？1、药物从中央室到效应室