菲布力说明书.docx

1、菲布力说明书1.成份：本品主要成份为非布佐司他，其化学名为2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑羧酸。结构式：分子式：C16H16N2O3S分子量：2.性状：本品为白色粉末3.适应症：本品为黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗。不推荐本品用于治疗无症状性高尿酸血（症）。4.剂型：胶囊剂、片剂5.规格：40mg/粒或片；80mg/粒或片6.用法用量：推荐剂量 用于治疗有痛风症状的高尿酸血症患者时，推荐本品剂量为40mg或80mg，每日一次。推荐本品的起始剂量为40mg，给药本品时无需考虑食物或抗酸剂的影响。特殊人群 轻或中度肾功能损伤患者服用本品时

2、不必调整剂量。推荐本品的起始剂量为40mg，每日一次。给药剂量40mg，持续两周后，对血清尿酸水平（sUA）仍高于6 mg/dl的患者，推荐给药剂量80mg。轻中度肝功能损伤患者服用本品无需剂量调整。对严重肝功能损伤患者使用本品尚无研究，因此给药本品应谨慎。尿酸水平 使用本品治疗2周后即可进行血清尿酸的再检验。治疗目标是降低和维持血清尿酸水平使其低于6 mg/dl。预防痛风急性发作推荐至少用药6个月（见【注意事项】）。痛风发作 变化的血清尿酸水平会导致沉积的尿酸盐活动，因此开始给药本品后会导致痛风发作。推荐使用本品时，同时给药非甾体抗炎药（NSAID）或秋水仙碱，以预防痛风发作。预防痛风急性发

3、作推荐至少用药6个月。如果在给药治疗期间发生痛风，不需要停药。对个别患者的痛风应相应给予治疗。续发性高尿酸血症 对继发性高尿酸血症患者（包括器官移植患者）给药本品尚无研究；尿酸盐生成率增加的患者不推荐使用本品（例如恶性病及其治疗、莱-萘二氏综合征）。稀有病例的尿中黄嘌呤的浓度会显着增加，在尿路中沉积。7.不良反应：临床试验中，共对2757例患高尿酸血症和痛风患者给药本品，每天40mg或80mg。对559例患者给药本品40mg，持续 6个月。给药本品80mg的患者中，1377例患者持续 6个月，674例患者治疗1年，515例患者治疗2年。常见不良反应 三项随机、对照临床研究（研究1、2、3），持

4、续6-12个月，报道了由于药物引起的不良反应。表1 概述了本品给药组至少1%发生率的不良反应和比空白对照组发生率至少高%的不良反应本品给药组不良反应发生率 1%和比空白对照组至少高%的不良反应不良反应空白对照组非布佐司他组别嘌呤醇组*（N=134）每日40mg（N=757）每日80mg（N=1279）（N=1277）肝功能异常恶心关节痛疹%0%*根据肾功能损伤，给药别嘌呤醇患者组中，10例给药100mg，145例给药200mg，1122例给药300mg。导致治疗过程中停药的最常见不良反应为肝功能异常，本品40mg给药组%，80mg组%，别嘌呤醇给药组%。除了表1列出的不良反应，本品给药组中报道

5、的头晕不良反应也大于1%，但与空白对照组相比低于%。较少发生的不良反应 2期和3期临床研究中，以下不良反应发生率低于1%，而本品给药范围为40mg-240mg时更高些。下列包括注意事项中器官系统的不良反应（低于1%）。血液和淋巴系统：贫血、特发性血小板减少性紫癜、白细胞增多/减少嗜中性白血球减少症、全血细胞减少症、脾大、血小板减少症。心脏疾患：心绞痛、心房纤维性颤动、心杂音、ECG异常、心悸、窦性心动过缓、心动过速。耳朵和内耳方面的异常：耳聋、耳鸣、眩晕。眼部疾病：视觉模糊。胃肠道病症：腹胀、腹痛、便秘、口干燥、消化不良、肠胃气胀、频便、胃炎、胃食管返流疾病、胃肠不适、龈痛、呕血、胃酸过多、便

6、血、口腔溃疡形成、胰腺炎、消化性溃疡、呕吐。一般病症和给药情况：虚弱、胸痛/不适、水肿、疲劳、情绪异常、步态障碍、流行性感冒症状、痞气、疼痛、口渴。肝胆管病症：胆石病/胆囊炎、肝脂肪变性、肝炎、肝肿大。免疫系统疾病：超敏反应。传染及感染：带状疱疹。并发症：挫伤。新陈代谢病症：厌食症、食欲减退/增强、脱水、糖尿病、高胆固醇血症、高血糖、高脂血症、高甘油三酸酯血症、低钾血、体重减少/增加。肌骨骼和结缔组织病症：关节炎、关节僵直、关节肿胀、肌肉痉挛/肌肉颤搐/紧缩/无力、肌骨骼疼痛/四肢强直、肌痛。神经系统病症：味觉改变、平衡紊乱、中风综合征、Guillain-Barr综合症、头痛、轻偏瘫、感觉迟钝

7、、嗅觉减退、腔隙梗塞、瞌睡、精神损害、偏头痛、感觉异常、瞌睡、短暂性缺血发作、震颤。精神病症：激动、焦虑、抑郁、失眠、易怒、性欲降低、神经过敏、恐慌发作、人格变化。肾脏、泌尿系统病症：血尿、肾石病、尿频、蛋白尿、肾衰竭、肾机能不全、尿急、失禁。生殖系统和乳腺变化：乳房痛、勃起机能障碍、男子女性型乳房。呼吸、胸部及纵膈病症：支气管炎、咳嗽、呼吸困难、鼻出血、鼻发干、鼻窦分泌物过多、咽水肿、呼吸道充血、喷嚏、咽喉刺激、上呼吸道感染。皮肤和皮下组织病症：脱发、血管性水肿、皮炎、皮肤划痕现象、淤斑、湿疹、头发变色、毛发生长异常、多汗、皮肤脱皮、瘀点、光过敏、瘙痒、紫癜、皮肤变色、皮肤病损、皮肤气味异常

8、、荨麻疹。血管病症：面红、热潮红、高血压、低血压。实验室参数：活化部分凝血激酶时间延长、肌酸增加、重碳酸盐减少、钠增加、EEG异常、葡萄糖增加、胆固醇增加、甘油三酯增加、淀粉酶增加、钾增加、TSH增加、血小板计数计数减少、血细胞比容减少、血红素减少、MCV增加、RBC减少、肌酸酐增加、血尿素增加、BUN/肌酸酐比率增加增加、肌酸磷酸激酶（CPK） 增加、碱性磷酸（酯）酶增加、LDH 增加、PSA增加、尿排出量增加/减少、淋巴细胞计数减少、中性白细胞计数减少、WBC增加/减少、检尿蛋白质异常、低密度脂蛋白（LDL）增加、凝血酶原时间延长、尿管型、尿液白细胞及蛋白质阳性。心血管安全 随机对照长期扩

9、展研究中，心血管事件及死亡属于APTC事件（心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中风）一项预定义终末点指标。3期随机对照研究中，报道的100例患者APTC事件发病率：空白对照组0（95% CI ）、本品40mg组0（95% CI ）、本品80mg组（95% CI ）、别嘌呤醇（95% CI ）。一项长期扩展研究中，报道的APTC事件发病率为：本品80mg组 （95% CI ）、别嘌呤醇（95% CI ）。研究发现，本品APTC事件发病率高于别嘌呤醇给药组患者。相关机制尚不确定。应监测MI和中风的体征和症状。8.注意事项：痛风发作 开始应用本品治疗后，可观察到痛风发作增加。这是由于变化的血清尿

10、酸水平减少导致沉积的尿酸盐活动引起的。为预防给药本品时发生痛风发作，推荐同时给药非甾体抗炎药或秋水仙碱（见【用法用量】）。心血管病症 随机对照研究中，使用本品 per 100 P-Y （95% CI ）的患者比给药别嘌醇 per 100 P-Y （95% CI ）患者更易发生心血管血栓事件（心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中风）（见【不良反应】）。相关原因尚未明确。应对心肌梗塞（MI）及中风的体征和症状进行监测。肝脏酶增加 随机对照研究中，观察到转氨酶水平比正常上限的3倍还高（给药本品及别嘌呤醇患者分别提高，AST：2%，2%、ALT：3%，2%）。未发现转氨酶的提高具有量效关系。肝功能

11、实验室分析推荐，应用本品治疗2月和4月，此后周期性治疗。9.禁忌：正在服用硫唑嘌呤、巯嘌呤或胆茶碱的患者禁用本品。10.特殊用药：孕妇及哺乳期妇女用药 1.孕妇C类药物：对孕妇尚无足够充分的对照研究。只有在对婴儿的潜在益处与风险相当的情况下，孕妇才能服用本品。在器官生成期对大鼠和兔子口服给药非布佐司他，剂量达到48mg/kg（按照体表面积计算分别为人给药80mg/天的40和50倍）时，无致畸性。在器官生成期及泌乳期，对怀孕期大鼠口服给药本品，剂量达到48mg/kg（为人给药80mg/天的40倍），发现新生儿死亡率增加，新生儿体重增加减少。2.哺乳期妇女非布佐司他经大鼠乳汁分泌。非布佐司他是否经

12、人体乳汁分泌尚未知。由于很多药物通过人乳汁分泌，故对哺乳期妇女给药本品时应谨慎。儿童用药 18以下儿童患者使用本品的安全性及有效性尚未确定。老年用药 老年患者使用本品无需剂量调整。与其他年龄组相比，在安全性及有效性方面无临床显着差异，但不排除有些老年患者对本品较敏感。老年患者（65岁）多剂量口服给药非布佐司他后的Cmax及AUC24与年轻患者（18-40岁）相似。11.药物相互作用：巯嘌呤/硫唑嘌呤等 非布佐司他是黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂。虽然本品与通过XO代谢药物（例如胆茶碱、巯嘌呤、硫唑嘌呤）的相互作用尚无研究，但本品对XO的抑制作用会这些药物在血浆中浓度的增加从而产生毒性。正在服用硫唑

13、嘌呤、巯嘌呤或胆茶碱患者禁止使用本品。细胞毒素化疗药物 本品与细胞毒素化疗药物的相互作用尚未进行研究。本品在细胞毒素化疗期间的安全性尚无可靠数据。体内药物相互作用研究 根据健康受试者的药物相互作用研究，本品与秋水仙碱、萘普生、吲哚美辛、氢氯噻嗪、华法林、地昔帕明无显着临床意义的相互作用。因此，本品可以与这些药物联用。12.药物过量：对健康受试者给药本品剂量达到每天300mg，持续7天，无剂量限制性毒性。没有药物过量的病例报道。药物过量患者应进行对症和支持疗法。13.药理毒理：作用机制 非布佐司他是黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过减少血清尿酸达到疗效。本品在治疗浓度下不会抑制嘌呤和嘧啶的合成及代谢过程中

14、的其他酶。毒理研究 以比格犬进行的为期12个月的毒性研究发现，15mg/kg剂量时（约为人给药80mg/天的4倍）在肾脏中发现黄嘌呤沉积物结晶和结石。对大鼠给药48mg/kg（约为人给药80mg/天的35倍），为期6个月的研究中，由于黄嘌呤结晶沉积也发现了类似的结石形成。致癌性：以F344大鼠和B6C3F1小鼠进行为期两年的致癌性研究。对雄性大鼠和雌性小鼠分别给药24 mg/kg （为人推荐最大给药剂量80mg/天的25倍）、 mg/kg （为人给药剂量80mg/天的倍），分别发现移行细胞乳头状瘤及膀胱癌增加。膀胱肿瘤是肾脏和膀胱结石形成的。致突变性：本品在有或无代谢活化剂时，中国仓鼠肺成纤维

15、细胞体外染色体畸变试验结果为阳性。以本品进行埃姆斯试验和人外周血淋巴细胞及L5178Y小鼠淋巴瘤细胞染色体畸变试验等体外研究、小鼠微核试验、大鼠程序外DNA合成、大鼠骨髓细胞等体内研究，研究结果均显阴性。生殖毒性：对雄性和雌性大鼠口服给药本品，剂量达到48mg/kg/天（约为人给药80mg/天的35倍）对生育生殖能力无影响。14.药代动力学：在健康受试者中，非布佐司他10mg120mg的单剂量或多剂量给药后，Cmax和AUC呈剂量依赖性地增加。每24小时给予治疗剂量没有观察到蓄积作用。非布佐司他的表观平均终末消除半衰期（t1/2）约为58小时。群体药代动力学分析评估的高尿酸血症和痛风患者的药代

16、动力学参数与健康受试者相似。吸收 口服给药放射标记的非布佐司他后，至少吸收49%（根据尿中放射性回收率）。给药1小时非布佐司他可达到最大血浆浓度。多次口服40和80mg的日剂量后，Cmax约分别为g/ml（N=30）和g/ml（N=227）。非布佐司他片剂的绝对生物利用度尚未研究。伴随高脂肪饮食多次口服80mg的日剂量后，Cmax下降49%，AUC下降18%。然而没有检测到临床血清尿酸浓度百分率的明显改变（饮食85%，空腹51%）。因此，本品服用时可不考虑食物影响。80mg单剂量非布佐司他与抗酸剂包括氢氧化镁和氢氧化铝联用，结果表明非布佐司他吸收延迟（约1小时），并导致Cmax降低31%，AU

17、C降低15%。由于AUC与药物效应相关，因此AUC的变化认为无临床显着性。因此，本品服用时可不考虑抗酸剂影响。分布 非布佐司他的平均表观稳态分布容积（Vss/F）约为50L。非布佐司他的血浆蛋白结合率约为%（主要与白蛋白），并且在40和80mg剂量达到的浓度范围内保持不变。代谢 非布佐司他可通过与二磷酸尿苷葡萄糖苷酸转移酶（UDPGT）系统（包括UGT1A1、UGT1A3、UGT1A9和UGT2B7）结合及经细胞色素P450（CYP）系统（包括CYP1A2、2C8、2C9及非-P450酶）氧化而广泛代谢。非布佐司他代谢过程中的各种酶的相互影响尚不明确。异丁基侧链氧化形成4个药理活性羟基代谢产物

18、，均出现在人体血浆中，但浓度范围远低于非布佐司他。尿及粪便中，本品代谢产物酰基葡糖苷酸（剂量的35%），氧化代谢产物67M-1（剂量的10%）、67M-2（剂量的11%）、67M-1的次级代谢产物67M-4（剂量的14%）为非布佐司他体内主要代谢产物。清除 非布佐司他由肝脏和肾清除。口服80mgC标记的非布佐司他后，49%的剂量在尿中出现，其中非布佐司他原形为3%，有效成分的酰基葡糖苷酸为30%，已知的氧化代谢产物及其轭合物为13%，其他未知代谢产物为3%。除了经尿排泄外，约45%的剂量出现在粪便中，其中非布佐司他原形为12%，有效成分的酰基葡糖苷酸为1%，已知的氧化代谢产物及其轭合物为25%

19、，其他未知代谢产物为7%。非布佐司他的表观平均终末消除半衰期（t1/2）约为5-8小时。15.特殊事项：1.儿童用药尚无1 8岁以下患者应用本品的药代动力学研究。2.老年患者用药对老年患者（65岁）多剂量口服给药本品后，非布佐司他及其代谢产物的Cmax和AUC与年轻患者（18-40岁）相似。另外，老年受试者与年轻受试者的血清尿酸浓度降低的百分比也相似。老年患者使用本品无需剂量调整。3.肾功能不全轻（Clcr 50-80 mL/min）、中度（Clcr 30-49 mL/min）或重度（Clcr10-29 mL/min）肾功能不全患者口服80mg多剂量后，非布佐司他的Cmax不变，与正常（Clc

20、r 高于80 mL/ min）肾功能受试者相当。肾功能不全患者与正常肾功能患者相比，AUC及半衰期增加，肾功能不全三组相似。肾功能不全患者的本品平均AUC值比肾功能正常受试者高达倍多。活性代谢产物的Cmax和AUC分别增加到2和4倍。然而，肾功能不全患者与肾功能正常患者相比，血清尿酸浓度减少百分比相当（肾功能正常组58%，严重肾功能不全组55%）。轻中度肾功能不全患者无需剂量调整。推荐本品的起始剂量为40mg，每日一次。40mg用药两周后sUA值仍高于6mg/dLd 的患者，推荐用药剂量80mg。对严重肾功能不全患者应用本品尚无充分研究数据，此类患者服用本品应谨慎。本品对接受透析的晚期肾功能损

21、伤严重患者尚无相关研究。4.肝损伤轻（肝硬化分级A）、中度（肝硬化分级B）肝损伤患者口服80mg多剂量后，与正常肝功能受试者相比，Cmax和AUC24（总的和非结合的）均增加20-30%。而不同组间血清尿酸浓度降低的百分比相当（健康受试者62%，轻度肝功能损伤组49%，中度肝功能损伤组48%）。尚未进行在重度（肝硬化分级C）肝损伤患者中的研究，此类患者应用本品应谨慎。5.性别口服多剂量本品后，女性的Cmax和AUC24比男性约分别高30%和14%。然而，经体重校正后的Cmax和AUC在两性之间类似。另外两性间血清尿酸浓度降低的百分比类似。不需要根据性别调整剂量。6.种族本品对不同种族的药代动力学研究尚无研究。16.贮藏：遮光密封，常温1530保存。