可吸收性外科缝线指导原则.docx

1、可吸收性外科缝线指导原则可吸收性外科缝线产品注册技术审查指导原则(征求意见稿)二一五年十月目 录一、前言二、适用围三、注册申报资料要求(一)综述资料(二)研究资料(三)生产制造信息(四)产品的风险分析资料(五)产品技术要求(六)产品的注册检验报告(七)临床评价(八)产品说明书和标签四、名词解释五、参考文献六.起草单位七.编制说明.一、前言本指导原则旨在帮助和指导申请人对可吸收性外科缝线产品注册申报资料进行准备，以满足技术审评的基本要求。同时有助于审评机构对该类产品进行科学规的审评，提高审评工作的质量和效率。本指导原则是对可吸收性外科缝线产品注册申报资料的一般要求，申请人应依据具体产品的特性对注

2、册申报资料的容进行充实和细化。申请人还应依据具体产品的特性确定其中的具体容是否适用，若不适用，需具体阐述其理由及相应的科学依据。本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件, 但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行, 如果有能够满足相关法规要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关容也将进行适时的调整。二、适用围本指导原则所涉及的可吸收性外科缝线(以下简称“可吸收缝线”)是由健康哺乳动物的胶原或人

3、工合成的聚合物加工而成，可被活体哺乳动物组织吸收。涵盖的材料包括聚乙醇酸(PGA)、乙交酯-丙交酯共聚物(PGLA)、聚对二氧环己酮(PDS)等可吸收合成材料和动物源性材料。可吸收缝线可用合适的涂层、软化剂浸渍或处理，可以是单股或多股形式。本指导原则不适用于非吸收性外科缝线。三、注册申报资料要求(一)综述资料1.概述描述申报产品的管理类别、分类编码及名称的确定依据。2.产品描述产品描述应全面、详细，至少应包括申报产品名称、产品组成成分(包括主要材料、涂层和添加剂)和各成分百分比、结构(单股/多股)、制式(平制/铬制)、染况、适用部位、预期用途、技术性能指标及其制定依据、体吸收及降解特性、降解产

4、物，以及产品的其它详细特征等容。必要时提供图示说明。3.规格型号说明产品的规格型号及划分依据、明确各规格型号的区别。可采用对比表对不同规格型号的结构组成、性能指标加以描述。带针的产品应同时说明缝针的规格型号信息、针线连接方式(如适用)。4.包装说明提供与灭菌方法相适应的最初包装的信息。初包装含液体成分的应说明液体的组成成分。5.适用围和禁忌症(1)适用围：应当明确产品的适用围，包括预期的应用部位、缝合的组织类型、配合使用的器械(如适用)。(2)适用人群：目标患者人群的信息(如成人、儿童或新生儿)，患者选择标准的信息，以及使用过程中需要考虑的因素。(3)禁忌症(如适用)：应当明确说明该器械不适宜

5、应的某些疾病、情况或特定的人群及部位。6.参考的同类产品或前代产品：应当提供同类产品(国外已上市)或前代产品(如有)的信息，阐述申请注册产品的研发背景和目的。对于同类产品，应当说明选择其作为研发参考的原因。申请人应综述该类产品国外研究及临床使用现状及发展趋势。列表比较说明本次申报产品与已上市同类及前代产品(如有)的相同点和不同点，比较的项目应包括产品名称、原材料、涂层、结构、制式、性能指标、适用围、降解机理、生产工艺、灭菌方式、有效期、已上市国家等。7. 原材料控制明确产品的起始物质，列明产品生产过程中由起始物质至终产品过程中所需全部材料的化学名称、商品名/材料代号、CAS号、化学结构式/分子

6、式、分子量/分子量围及分布、特性粘度、纯度、使用量或组成比例、供应商名称、符合的标准等基本信息，建议以列表的形式提供。说明原材料的选择依据，起始材料及来源，建议尽量选用已有相关人类临床应用史的原材料。原材料应具有稳定的供货渠道以保证产品质量，需提供原材料生产厂家的资质证明及外购协议。应明确所用原材料的质控标准及生产过程中的检验步骤，提交原材料符合相应标准的全性能验证报告。若缝线单包装中含液体成分，亦应提供液体的组成成分和质量控制文件。对于首次应用于医疗器械的新材料，应提供该材料适合用于人体预期使用部位的相关研究资料。对于动物源性原材料，如动物来源的胶原蛋白，还需要提交如下资料：(1)动物的种属

7、、地理来源、年龄、取材部位(组织的类型和解剖来源)、动物及取材组织健康状况的具体描述;(2)对于常规定点饲养的动物种类，提供申请人与动物定点饲养单位签订的长期供货协议及饲养单位的资质证明;如果涉及中间商，应提供所有中间商的有关供货协议及资质证明;(3)对于常规定点屠宰的动物种类，提供申请人(或动物源性材料供应商)与屠宰单位签订的合同及屠宰单位的明;(4)所取材动物的检疫/防疫证明性资料,在我国一般包括动物检疫合格证、动物防疫合格证、对动物进行防疫接种的兽医卫生合格证等;(5)申请人对保存每一批动物可追溯性文件(该文件中至少需包括：该产品所用动物的地理来源、取材部位、动物的可追溯性标识、动物饲养

8、、检疫、屠宰及加工方面的情况)的承诺。注：这里提到的批是指在同一环境中饲养、检疫、屠宰或加工的一组动物。(二)研究资料至少应包含如下容：1.产品性能研究应当提供产品性能研究资料以及产品技术要求的研究和编制说明，包括有效性、安全性指标以及与质量控制相关的其他指标的确定依据、所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础等。(1)物理性能研究至少包括产品外观、规格与直径、抗强度、长度、针线连接强度(如适用)、缝针性能(如适用，参考YY0043制定)等。(2)化学性能研究对于人工合成的可吸收缝线，应包括红外及核磁鉴别、平均分子量、分子量分布(如适用)、单体残留、催化剂残留、溶剂残留、含水量、重金属含量、褪

9、色试验、环氧乙烷残留量(如适用)、终产品中其他有害小分子物质的残留量要求等。对于动物源性材料制成的可吸收缝线，至少应包括材料定性要求、材料纯度要求、重金属残留、可溶性铬化合物试验(铬制缝线适用)、免疫原性或相关性能的控制指标(以证明产品的免疫原性可控制在可接受围)、终产品中有害物质的残留量要求等。(3)降解吸收性能研究申请人应阐明产品的降解机理，建议提交支持降解机理的试验资料或文献资料。对于采用新材料制成的缝线，申请人应通过体和体外试验来证明可吸收缝线的降解吸收特性;对于采用成熟材料制成的缝线，申请人可通过体或体外试验来证明可吸收缝线的降解吸收特性，若仅进行体外试验，还应提供体-体外试验相关性

10、的支持性资料。申请人应提供降解周期、降解产物的研究资料，提供产品降解速率和产品主要性能(如抗强度)随着时间而变化的研究资料。降解特性说明中应包含图表，以说明可吸收缝线的残留抗强度的持续时间具有临床意义。具有临床意义的时间长度取决于缝线的预期用途。建议申请人应指明吸收特性与预期用途(如组织缝合能力的保持时间)的一致性。降解研究选择的缝线规格应能覆盖申请注册的最大、最小及中等线径的缝线规格进行研究。研究的缝线线径规格之间的差异不得超过两个规格，如要对规格从7至7-0的所有线径规格缝线申请注册，建议对7，4，1，2-0，5-0和7-0的缝线进行降解研究。体外降解研究建议模拟体条件(例如：37的环境下

11、，蛋白水解)，研究产品完全吸收降解所需时间及所有的降解产物。建议结合产品特性及临床应用建立合理的体外降解研究方法。建议参照已有的标准方法并与已上市的同类产品进行比较。体外降解研究建议考虑降解的中间产物与终产物的名称、化学式、含量和对人体毒性的评价资料。体降解研究一般应是动物试验研究，建议根据预期使用部位来研究产品的降解吸收特性，研究产品完全降解吸收所需时间及组织相容性等。体降解研究应说明选择的动物种类及依据，建议选取多个中间时间点进行观察，降解研究报告应说明所用材料、材料来源、研究设备、试验方案、试验步骤、支持文献等。体降解研究应根据缝线质量、尺寸、抗强度等观察指标对产品的降解程度进行评价。申

12、请人应提供产品在体吸收代情况的文献资料或研究资料。体研究应对所申报产品及其降解产物在体的吸收、分布、代及排泄途径进行研究，可考虑但并不局限于以下容：产品及其降解产物的吸收途径、体分布状态、代途径、代终产物对人体是否存在毒性作用、毒性作用的靶器官。(4)无菌(5)热原(6)特殊性能研究若产品带有抗菌涂层，申请人应对其抗菌性能开展研究。应进行体外试验和体试验以对产品的抗菌作用机理、安全性、有效性进行初步评价。由于各个产品的材料、组成、作用机理不同，申请人应依据产品的特点进行试验设计。若产品带有药物涂层，应按照药械组合产品增加对药物涂层的相关要求。对于申请人采用新材料制造的产品以及具有其它特殊性能的

13、产品，企业应根据产品特点制定相应的性能要求，设计验证该项特殊性能的试验方法，阐明试验方法的来源或提供方法学确认资料。可参照的国家标准及行业标准举例(未标明年代号表示应参照最新版本)：YY 1116可吸收性外科缝线YY 0043医用缝合针YY/T 0661外科植入物用聚(L-乳酸)树脂的标准规YY/T 0510外科植入物用无定形聚丙交酯树脂和丙交酯-乙交酯共聚树脂YY/T 0640无源外科植入物 通用要求GB/T 16886医疗器械生物学评价系列标准GB/T 14233.1医用输液、输血、注射器具检验方法 第1部分：化学分析方法GB/T 14233.2医用输液、输血、注射器具检验方法 第2部分：

14、生物学试验方法中华人民国药典2.生物相容性评价研究应按照GB/T 16886医疗器械生物学评价系列标准和YY1116的规定进行可吸收缝线生物相容性研究。在试验操作可行的前提下，部分生物学部分试验项目可与上述产品性能研究项目一并进行。3.生物安全性研究对于动物源性材料的可吸收缝线，应按照动物源产品提交相关材料的生物安全性研究资料。应对生产过程中灭活和去除病毒和/或传染性病原体工艺过程的描述及有效性验证数据或相关资料，对清除(或降低)动物源性材料免疫原性工艺过程的描述、质量控制指标与验证性实验数据或相关资料。4.灭菌工艺研究(1)应明确灭菌工艺(方法和参数)及其选择依据和无菌保证水平(SAL)，并

15、提供灭菌确认报告。可吸收缝线的无菌保证水平(SAL)应达到110-6。(2)残留毒性：若灭菌使用的方法容易出现残留,如环氧乙烷灭菌，应当明确残留物信息及采取的处理方法，并提供研究资料。5.产品货架有效期和包装研究(1)货架有效期货架有效期包括产品有效期和包装有效期。产品有效期验证可采用实时老化或加速老化的研究。实时老化的研究是唯一能够反映产品在规定储存条件下实际稳定性要求的方法，应遵循极限试验和过载试验原则。加速老化研究试验的具体要求可参考ASTM F1980(YY/T0681.1)。对于包装的有效期验证，建议申请者提交在选择恰当的材料和包装结构合格后的最终成品包装的初始完整性和维持完整性的检

16、测结果。在进行加速老化试验研究时应注意：产品选择的环境条件的老化机制应与与宣称的运输储存条件真实下发生产品老化的机制相匹配一致。对于在加速老化研究中可能导致产品变性而不适于选择加速老化试验方法研究其包装的有效期验证，应以实时老化方法测定和验证。(2)包装及包装完整性：在宣称的有效期以及运输储存条件下，保持包装完整性的依据。产品包装验证可依据有关国、国际标准进行(如GB/T19633、ISO11607、ASTM D-4169等)，提交产品的包装验证报告。6.其他资料结合申报产品的特点，提交证明产品安全性、有效性的其他研究资料。(三)生产制造信息1.应当明确产品生产加工工艺，注明关键工艺和特殊工艺

17、，并阐明其过程控制点及控制参数。对生产工艺的可控性、稳定性应进行确认。明确生产过程中各种加工助剂的使用情况及对杂质(如残留单体、小分子残留物等)的控制情况。申请人需写明主要反应过程、反应试剂、反应条件、催化剂、生成物、中间产物等，对每一步生产过程的非预期产物进行确认、分析，控制，提交非预期产物的质控标准、对人体安全性的评估资料等。若生产过程涉及动物源性成分，应提供相应的病毒/病原体/免疫原性控制指标，控制指标的制定依据及方法、验证等相关数据技术资料。2.生产场地有多个研制、生产场地，应当概述每个研制、生产场地的实际情况。(四)产品的风险分析资料按照YY 0316医疗器械 风险管理对医疗器械的应

18、用标准的要求，对产品生命周期全过程实施风险管理。申请人在产品注册上市前，应对风险管理过程进行评审。评审应至少确保：风险管理计划已被适当地实施;综合剩余风险是可接受的;已有适当方法获得相关生产和生产后信息。评审结果应形成风险管理报告。风险管理资料应至少包括以下信息：1.可能影响产品安全性的特征问题清单企业应参考YY 0316附录C的要求判定医疗器械与安全性有关特征的问题，但识别风险的来源并不局限于此。申请者应对该类产品进行充分的风险识别，风险识别的信息来源需要具体列出，可包括但不局限于以下途径：类似产品的投诉/抱怨数据、医学文献、试验室检测、动物试验数据、产品标签标识、专家观点等。对于风险识别信

19、息的来源企业应具体说明，并提交有关支持文件或文献。2.产品有关危害的清单申请人应详细列出与产品有关的已知和可预见危害的清单，以及对每个危害如何造成损害的分析(包括可预见的事件序列、危害处境和可能发生的损害)。申请人应指出拟申报产品所特有的任何额外风险，说明风险分析的方法。已识别的风险应至少包括但不局限于以下方面：a.原材料的生物学和化学危害材料或材料来源变化原材料纯度材料的生物相容性和可降解性能b.生产加工过程可能产生的危害污染添加剂、助剂、辅剂的残留病毒灭活免疫原性控制工艺用水生产环境洁净度热原毒素c.产品使用风险因素：选择与使用不当缝线断裂感染伤口裂开异物反应引起的炎症吸收缓慢或不吸收伤口

20、愈合不良d.灭菌过程可能产生的危害：灭菌方式对产品不适宜，灭菌不完全等e.不正确使用产生的危害：未按照说明书中操作方法操作，使用过程中损伤缝线等。f.产品包装可能产生的危害：包装破损、标识不清等申请人应对所识别的风险提出具体的降低风险的措施。降低所申报产品的风险应依据YY0316要求依次从设计、保护、说明书进行考虑。申请人应在产品生命全周期中对风险进行管理控制，以使剩余风险在可接受围。申请者可通过产品设计控制、产品原材料选择、产品技术性能指标的制定、动物试验、临床试验、正确的标签标识、灭菌等多项措施以降低风险至可接受水平，但不局限于上述容。(五)产品技术要求申请人应结合产品的技术特征和临床使用

21、情况来确定产品安全有效、质量可控的技术要求与检验方法。产品技术要求中应明确规格型号及其划分的说明、产品性能指标及试验方法、产品描述一般信息(原材料、组成成分、结构、染况等)及产品包装信息。产品技术要求中的容引用国家标准、行业标准或中国药典的，应保证其有效性，并注明相应标准的编号、年号及中国药典的版本号。制定可吸收缝线技术要求的常用参考标准如下：YY 1116可吸收性外科缝线YY 0043医用缝合针GB/T 14233.1医用输液、输血、注射器具检验方法 第1部分：化学分析方法GB/T 14233.2医用输液、输血、注射器具检验方法 第2部分：生物学试验方法中华人民国药典产品技术要求中的性能指标

22、应不低于YY 1116可吸收性外科缝线中的相关要求，检验方法应采用行业标准中的方法，若采用其他方法则应选择经验证的方法并说明原因。除缝线材料及分类以外，技术要求中还应包括但不限于以下理化性能：外观、规格与直径、抗强度、长度、可溶性铬化合物试验、重金属、含水量要求、褪色试验、环氧乙烷残留量、降解性能、免疫原性或相关性能的控制指标(动物源性材料适用)。如缝线带针，还应增加针线连接强度及缝合针的要求。缝线的生物性能应包括无菌和热原。对宣称的所有其他技术参数和功能，均应在产品技术要求中予以规定。若为动物源性原材料，应明确规定动物种属、来源、年龄及取材部位。产品技术要求的编制说明应说明产品性能指标及试验

23、方法制订的依据。(六)产品的注册检验报告申请人应提供具有医疗器械检验资质的医疗器械检验机构出具的注册检验报告和预评价意见。此外，还应提供检验样品规格型号的选择依据。所检验型号产品应当是本注册单元能够代表申报的其他型号产品安全性和有效性的典型产品，若一个型号不能覆盖，除选择典型型号进行全性能检验外，还应选择其他型号进行差异性检验。如：选择最大、最小及中等尺寸的缝线规格进行物理性能的检验。检验的缝线尺寸之间的差异不得超过三个规格，如要对规格从7至7-0的所有尺寸缝线申请注册，建议对7，4，1，2-0，5-0和7-0的缝线进行物理性能的检验。不同色素和涂层的缝线应进行全性能检验。(七)临床评价对于按

24、照医疗器械注册管理办法规定需要进行临床试验的可吸收缝合线产品，临床试验应符合国家食品药品监督管理总局颁布的医疗器械临床试验规定、医疗器械临床评价技术指导原则及本指导原则制定临床试验方案并实施试验。临床试验时应注意如下几方面：1、临床适应征的选择详细说明试验对象的选择围、入选标准和排除标准，对照组的设置情况。临床试验选择的手术部位、组织类型应能覆盖产品申报的临床适用围。2、评价指标明确临床性能评价指标，评价的指标应合理并便于临床观察，评价指标应包括有效性指标、安全性指标及术中操作性能评估指标。以用于体表伤口为例：2.1有效性评价指标为伤口愈合情况，包括以下容：愈合进度、感染、水肿、红斑、皮肤温度

25、、浆液瘤、缝线窦及疼痛评分(目测类比评分VAS：0分-10分)等。有效性评价指标的观察终点为伤口愈合分级(甲级愈合、乙级愈合及丙级愈合)。伤口愈合情况评估应分别于术后不同时间点进行，应同时记录不良事件发生率以及可能影响伤口愈合的抗生素或其他药物使用情况。应对伤口可能造成不利影响的风险因素在试验组和对照组中所占的比例是否相似进行分析。还应考虑两组的静脉抗生素治疗情况。2.2安全性评价指标：术后并发症(切口感染、排异反应、瘢痕形成、切口裂开、切口疝)及不良反应。2.3术中缝线操作性能指标(医生盲态评估)：2.3.1穿越组织的难易程度;2.3.2第一道结的绕线固定情况2.3.3线结下系时是否顺畅;2

26、.3.4线结的可靠性2.3.5外科操作情况(包括外科手感)2.3.6缝线记忆情况从包装中取出缝线及展开后，缝线应能保持相对稳定的线性结构。应该尽量没有扭结、卷曲或其他有可能影响手术操作及使用的一些弯曲形态2.3.7缝线的耐磨情况(抗撕解或抗拆开能力)。3、研究设计和研究假设建议申请者采用前瞻性、随机对照设计，将拟申报器械与已获准上市器械进行对比。对照器械应与拟申报器械采用类似的材料制成且具有相似的预期用途。4、比较的类型如优效性检验、非劣效性检验、等效性检验，申请人应说明选择的依据。5、样本量确定依据试验例数应具有统计学意义，应足以确保所申报器械将能在临床使用条件下充分发挥作用。样本量的大小应

27、根据受试产品的具体特性、主要有效性(或安全性)评价指标及其估计值、显著性水平、研究把握度以及临床试验比较的类型来确定。应在临床试验方案中明确给出具体的样本量计算公式及其来源出处，说明计算过程中所采用的所有参数及其估计值。建议根据下列五个方面确定所需要的样本量，即(1)拟采取的试验设计类型(常分为单组设计、配对设计、成组设计、单因素多水平设计、交叉设计、析因设计、重复测量设计等);(2)拟采取的比较类型常分为差异性检验(又分为单、双侧检验)、等效性检验、优效性检验和非劣效性检验;(3)参数选择建议：I类错误概率值为双侧0.05(即单侧0.025)，II类错误概率通常不超过0.2(即把握度不小于8

28、0%);(4)主要评价指标的性质通常分为定量的、定性的(又分为二值的和多值有序的)和有关的基础数据及有临床意义的界值;(5)应考虑20%以的脱落率。对于非劣效和等效性试验，还应给出具有临床意义的非劣效界值和/或等效性界值，若为优效性试验，需要给出优效性界值。对各临床试验中心的入选受试者进行分组时，应尽可能基于重要的非试验因素进行分层随机化。样本量计算举例(体表缝合为例)将伤口达甲级愈合患者的比例作为主要评价指标，试验采用随机对照的非劣效设计，假设试验组和对照组有效率(甲级愈合比例)均为98%，非劣效界值取5%，在统计学检验显著性水平取单侧0.025，把握度取80%时，每组至少需要入组124例患

29、者，在此基础上考虑10%的脱落率，最终每组的入选规模确定为138例。所使用的样本量计算公式为：6、统计分析方法应在方案中明确写出将要采用的统计分析方法。所有统计分析均应在ITT(意向性治疗)分析集进行，对于未能观察到安全性或有效性终点的受试者，必须进行灵敏度分析，并按照失败或者无效计算。(1)描述性分析计数资料采用频数和百分比描述，计量资料采用均数、标准差、最大值、最小值、中位数、第25及第75分位数描述。(2)基线人口统计学分析基线统计除按上述描述性分析外，对计数资料组间比较采用卡方检验或Fisher精确概率法，正态分布的计量资料组间比较采用成组t检验，非正态分布的计量资料组间比较采用Wilcoxon秩和(Wilcoxon Rank Sum)检验。(3)临床终点选择及分析随机对照设计的试验，其主要终点有效率的组