莫匹罗星的细菌耐药性进展.docx

1、莫匹罗星的细菌耐药性进展莫匹罗星的细菌耐药性进展摘要：莫匹罗星自1985年上市以来在全世界得到了广泛应用，但随之也带来了不断上升的耐药性问题。本文就莫匹罗星的药理作用机理，不良反应，耐药性的种类，临床发生情况以与可以采取的应对措施进行了总结。关键词：莫匹罗星，耐药，MRSA，多粘菌素B，杆菌肽莫匹罗星（Mupirocin），又名假单胞菌酸A，作为一种比较理想的皮肤表面抗菌制剂在1985年由葛兰素史克以“百多邦”（Bactroban）为商品名推向市场。美国FDA在1987年批准该药在美国上市使用。我国是在1993年批准中美史克制药生产和销售该药品。国外其它以莫匹罗星为主要活性成分的药品商品名还有

2、Centany，Bactoderm (印度尼西亚, 以色列)，Eismycin (德国)，Mupiderm (法国)。其它国外主要生产厂商有Johnson and Johnson Medical Inc，Pharma Pac，Allscripts Healthcare Solutions，Physicians Total Care，Southwood Pharmaceuticals Inc，Clay-Park Laboratories Inc，Teva Pharmaceuticals USA，Prescript Pharmaceuticals等公司。现在莫匹罗星已在全球九十多个国家使用。莫匹罗

3、星的主要制剂有2莫匹罗星钙霜剂（主要成分为：2.15莫匹罗星钙，相当于2莫匹罗星；苯甲醇；聚西托醇1000；十六醇；十八醇；黄原胶；苯氧乙醇；石蜡油；纯化水）和2莫匹罗星软膏剂（主要成分为2莫匹罗星和聚乙二醇）两种。每支软膏装量有1g，15g，22g，30g四种规格。莫匹罗星主要用于预防和治疗革兰氏阳性致病菌，特别是金黄色葡萄球菌，包括甲氧西林耐药型金黄色葡萄球菌（MRSA）以与链球菌造成的皮肤细菌感染。我国国内批准使用的适应症为“主要用于各种细菌性皮肤感染的局部治疗，如：脓胞疮、疖病、毛囊炎等原发性皮肤感染，与湿疹合并感染、溃疡合并感染、创伤合并感染等继发性感染的治疗”。在国外，莫匹罗星大量

4、被用于未列入适应症的鼻腔MRSA的清除，以降低外科手术病人、腹透病人等的感染危险性。莫匹罗星上市二十多年来，由于其独特的抗菌作用机理，迅速成为皮肤科局部抗菌治疗的首选药物，其疗效得到了广大医生和患者的认可。但是，和绝大多数抗生素一样，莫匹罗星同样也没有摆脱耐药性的困境。随着全球性的上市销售，特别是作为OTC药物的广泛使用，对莫匹罗星耐药性的问题更应该引起足够的重视，值得广大医务人员的关注，本文就莫匹罗星的理化性质以与在临床应用中的不良反应和耐药性问题进行探讨和总结，供广大医务人员和患者参考，以促进正确用药、合理用药，控制耐药菌的产生和蔓延，延长抗生素药物的使用寿命，更好地预防和治疗细菌感染性疾

5、病。一莫匹罗星化学性质和药理作用莫匹罗星，又名假单胞菌酸A，是在1971年1从荧光假单胞菌中分离得到的一种细菌代谢产物，其化学名为：9-4-5-(2,3-环氧-5-羟基-4-甲基己基)-3,4-二羟基四氢吡喃-2-基-3-甲基丁-2-烯酰氧壬酸，分子式为C26H44O9，分子量500.63，化学结构式如下：莫匹罗星抗菌作用的主要机理为抑制细菌，如金黄色葡萄球菌等的蛋白质合成过程。莫匹罗星侧链在立体结构上与异亮氨酸（Ile）有相似性，能与细菌细胞内的异亮氨酸tRNA合成酶的Ile结合部位进行竞争性结合，形成可逆性复合物，阻止其与Ile的进一步组合，使细胞内含有Ile的tRNA耗尽，从而影响或终止

6、细菌体内的蛋白质合成。由于莫匹罗星与其他抗生素的抗菌作用机制不同，所以其与其它抗生素之间无交叉耐药。并且，由于莫匹罗星与哺乳动物异亮氨酸tRNA合成酶的结合力较低，因此对人和动物的毒性较小。莫匹罗星进入人体后，在体内的半衰期很短，会被很快分解成无活性的单胞酸，临床上一般只采用局部外用给药方式。体外抑菌试验表明，莫匹罗星对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、酿脓链球菌等革兰氏阳性菌有较高的抗菌活性。对常见的导致皮肤感染的金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度为0.0150.06g/ml，最小杀菌浓度为16g/ml，对多种抗生素有耐药性的金黄色葡萄球菌株，仍显示较强的敏感性2。莫匹罗星对铜绿假单胞菌等大多数的革兰

7、氏阴性菌不敏感，仅对百日咳杆菌，淋病奈瑟菌，脑膜炎奈瑟菌等少数革兰氏阴性菌较敏感。对正常皮肤表面寄生的微球菌属、棒杆菌属和丙酸杆菌属有微弱的抑制作用。对厌氧性链球菌、肠球菌、厌氧菌、真菌、沙眼衣原体均无作用3。人体完整皮肤对莫匹罗星的全身吸收很小。将14C-标记的莫匹罗星软膏涂抹于正常男性志愿者的前臂24小时后未检测到全身性吸收（ 512 g/ml）两类8。通常，低浓度耐药菌仍可以通过加大莫匹罗星的浓度而控制细菌的生长繁殖。而高浓度耐药菌则莫匹罗星对其无效，需要单用或复合使用其它类型的抗生素才能抑制细菌生长和繁殖。1.耐药性产生机理通过对莫匹罗星耐药菌的遗传基因特征和异亮氨酸tRNA合成酶结构

8、的分析证明，低浓度耐药菌（MuL）通常是与细菌染色体ileS基因的点突变有关9,10；而高浓度耐药菌则与质粒介导的mupA基因有关，该质粒携带了编码另一种异亮氨酸tRNA合成酶基因，使得耐药菌体内能够同时合成两种形式的异亮氨酸tRNA合成酶，而莫匹罗星对由质粒编码的异亮氨酸tRNA合成酶无抑制作用10，11，12。莫匹罗星的抗菌活性是通过抑制Ile和氨酰tRNA合成酶的结合而发挥作用的。其与氨酰tRNA合成酶的结合位点跨越了酶和Ile的结合位点和酶与ATP的结合位点13（图1），实际上起到了一个双功能抑制剂的作用。任何与酶这部分构象有关的突变都会影响到莫匹罗星的抗菌活性。细菌对低浓度莫匹罗星的

9、耐药性就是由编码异亮氨酸tRNA合成酶的染色体ileS基因的一个或多个位点的单个氨基酸突变造成的。例如，在韩国分离得到的21株MuL耐药菌都是属于V588F突变株14，其突变位点位于氨酰tRNA合成酶保守序列KMSKS附近。有数据表明，突变位点的数目与该耐药菌的抗性大小呈正相关。低浓度莫匹罗星耐药性属于诱导型耐药性，可由莫匹罗星诱导产生，其具有稳定、不会转移到别的菌株的特点。图1 tRNA莫匹罗星氨酰tRNA合成酶结合示意图（改绘自Science15）与低浓度耐药机理完全不同的是，莫匹罗星高浓度耐药性是与耐药菌中携带的耐药质粒有关。各地区分离到的与高浓度耐药性相关的MuH质粒的大小各不相同，其

10、大小为几十kb左右，主要都携带了编码异亮氨酸tRNA合成酶的mupA核心基因。MuH质粒的mupA核心基因非常保守，其外围序列却具多样性。这些外围序列通常是与多重耐药性有关，例如，25kb的质粒只携带了mupA基因16，而另一41.4kb的质粒则同时携带了耐甲氧苄啶、四环素、镉和莫匹罗星的基因17。典型的mupA基因开放阅读框长30272bp，编码了一条1024个氨基酸残基的多肽链。mupA基因编码的tRNA合成酶与细菌染色体基因编码的异亮氨酸tRNA合成酶在氨基酸序列结构上有很大的差异，它们之间只有30的相似性12；两者的DNA序列也只有57的相似度，说明其可能完全来自于不同的细菌，很可能这

11、种抗性质粒在莫匹罗星上市之前就在自然界中存在18。MuH质粒可以通过接合的方式在金黄色葡萄球菌内部以与在表皮葡萄球菌和溶血性葡萄球菌之间相互转移19。韩国研究人员的研究表明，凝固酶阴性葡萄球菌（CoNS）中携带的MuH质粒的比例要比金黄色葡萄球菌携带的比例高14。在质粒的传播扩散过程中，CoNS很可能充当了MuH质粒的储存库作用。CoNS也可能是从另一种细菌（例如复合感染假单胞菌的溃疡）获得了mupA基因18。体外试验测定为MuL的菌株并不意味着感染这种菌株的患者就一定能容易治愈。有一位患者所携带的莫匹罗星耐药菌株在体外很容易被控制，好像是属于MuL型，但事实上却在这位患者体内持续存在了2年多

12、20。这种现象可能可以用Driscoll等21的研究结果来加以解释。自然界中存在的mupA基因本身就存在着基因的多样性。Driscoll等发现有一种mupA基因由于一对碱基的缺少而发生了移码突变，造成了mupA基因的暂时失活，在表型上表现为对莫匹罗星敏感。但是，带有这种质粒的菌株在接触到莫匹罗星后却能以非常高的频率（10-6）突变修复这种移码突变，迅速恢复为MuH型菌株。鉴于这种假“敏感型”菌株的危险性，作者戏称其为“披着羊皮的狼”，应特别在临床治疗过程中引起注意。一般认为，莫匹罗星耐药菌中的mupA基因是由MuH质粒携带的。但Ramsey等22和Fujimura等23都报道了在细菌染色体上找

13、到了低浓度耐药性相关的mupA基因。Udo等24则报道了在细菌的染色体上存在有与高浓度耐药性相关的mupA基因。目前，尚不清楚它的来历、与MuH质粒携带的mupA基因之间的相似程度以与对临床治疗过程的影响。不过，这绝对不是一个好消息，这意味着莫匹罗星高浓度耐药性的传播方式从原来的水平传播方式又增加了一条垂直传播的途径。2.临床耐药状况现在，在世界各地都发现了两种不同类型的莫匹罗星耐药菌存在。研究数据表明，耐药菌的发生率与莫匹罗星的使用频繁程度有着密切联系。随着各地莫匹罗星从上市时作为处方药的销售方式到现在逐渐都转变为OTC药物的销售，耐药菌在世界各地的发生率呈同步增长的趋势。特别是当把莫匹罗星

14、作为一种常规鼻腔MRSA预防和清除的药物使用之后，医院获得性MRSA中莫匹罗星耐药菌的比例更是明显上升。因此，非常有必要重新评估这种大规模使用莫匹罗星预防一般细菌感染的利弊。近年来，莫匹罗星耐药菌在全球各地都呈明显上升的趋势。其中，以上市时间较早的美洲、欧洲等地较为突出。在1995-2004年间，从加拿大32家医院分离到的4980株MRSA25。采用PCR扩增和Southern杂交方法来检测MuH型耐药菌株的mupA质粒基因。共计检测到有198株（占4.0）为MuH型MRSA，396株为MuL型（占8.0）。MuH型MRSA在所有MRSA中的比例从第一个5年（1995-1999年）调查期的1.

15、6（46株）上升到后一个5年（2000-2004年）调查期的7.0（P1024 g/ml）MRSA。在成功清除宠物狗鼻腔中的耐药菌后，夫妇俩才得以治愈。Weese等57也报道了一个动物医院中MRSA从马向人传播的案例。3.控制耐药性发展的对策从目前的研究来看，限制和减少莫匹罗星的临床使用范围和频率是控制莫匹罗星耐药菌全球性增长的最有效的方法。在美国一家退伍军人医院中58，院方通过严格控制莫匹罗星药品使用的范围，使每千人的处方量从3.0下降为0.1，结果成功地将MuH型耐药菌的发生率从31下降到4，同期，MuL型耐药菌的发生率也从26下降到10。在巴西里约热内卢的一家490张床位的大学医院中59

16、，在1990年到1995年间采用莫匹罗星鼻腔局部外用来清除病人携带或感染的MRSA。结果，在1995年院中病人携带的MRSA有65为莫匹罗星耐药菌。从1996年起院方限制了莫匹罗星的使用范围，只在携带MRSA的病人身上使用，感染病人不再使用莫匹罗星治疗。结果莫匹罗星耐药型MRSA的感染率从1994-1995年的65下降到1999-2000年的15。间断使用药品也能起到控制莫匹罗星耐药菌增长的作用。在荷兰一家采用莫匹罗星预防新生儿中心静脉导管口细菌感染的医院中发现60，莫匹罗星在该院使用5年后分离到的CoNS中，莫匹罗星耐药菌的发生率为42。停止使用5个月，上述比例马上下降到了21，停止常规使用1年后，耐药菌发生率继续下降到了13。国外有学者建议不要采用莫匹罗星来治疗像脓疱病之类的一般性皮肤细菌感染，以减少耐药菌的发生61。虽然莫匹罗星在澳大利亚是作为处方药管理的，但1993年从澳洲西部病人身上分离到的MRSA中有15为MuH型耐药菌62。针对这一严峻局势，澳大利亚卫生部重新颁布了莫匹罗星使用原则，要求在没有实验室检查的情况下，不得使用莫匹罗星；病人使用莫匹罗星的时间不得