多发性骨髓瘤诊疗规范修订版沈建箴组.docx

1、多发性骨髓瘤诊疗规范修订版沈建箴组多发性骨髓瘤诊疗规范福建医科大学附属协和医院血液科福建省血液病研究所2012年12月一、范围本规范规定了多发性骨髓瘤的规范化诊断、诊断依据、鉴别诊断、治疗原则和治疗方案。本规范适用于具备相应资质的卫生机构及其医务人员对多发性骨髓瘤的诊断和治疗。二、术语和定义下列术语和定义适用于本规范多发性骨髓瘤 multiple myeloma多发性骨髓瘤是浆细胞恶性增殖性疾病，骨髓中克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），并导致相关器官或组织损伤。常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能不全、感染等。三、缩略语下列缩略语适用于本规范MM：多发性骨髓瘤（mul

2、tiple myeloma）SMM：冒烟型骨髓瘤（smoldering multiple myeloma）IMM：惰性骨髓瘤（indolent multiple myeloma）四、多发性骨髓瘤诊断规范（一）诊断依据1.症状和体征多发性骨髓瘤最常见的症状和体征是与贫血、肾功能不全、感染或骨破坏相关的。常见有：（1）骨骼症状：骨痛，局部肿块，病理性骨折，可合并截瘫。（2）免疫力下降：反复细菌性肺炎和/或尿路感染，败血症；病毒感染以带状疱疹多见。（3）贫血：正细胞正色素性贫血；少数合并白细胞减少和/或血小板减少。（4）高钙血症：有呕吐、乏力、意识模糊、多尿或便秘等症状。（5）肾功能损害：轻链管型肾

3、病是导致肾功能衰竭的最常见原因。（6）高粘滞综合征：可有头昏、眩晕、眼花、耳鸣，可突然发生意识障碍、手指麻木、冠状动脉供血不足、慢性心力衰竭等症状。此外，部分患者的M成分为冷球蛋白，引起微循环障碍，出现雷诺现象。（7）其他：有淀粉样变性病变者可表现为舌肥大，腮腺肿大，心脏扩大，腹泻或便秘，肝、脾肿大及外周神经病等；晚期患者还可有出血倾向。表1 骨髓瘤相关器官或组织损害（CRAB）血钙水平增高校正血清钙2.65 mmol/L肾功能损害血肌酐177mol/L贫血血红蛋白100g/L或低于正常值20g/L以上骨质破坏溶骨性损害，严重的骨质疏松或病理性骨折a其他b有症状的高粘滞血症、淀粉样变、反复细菌

4、感染（2次/年）.a 若孤立的浆细胞瘤（活检证实）或者单纯弥漫的骨质疏松（无骨折）作为单独的诊断标准，则需要骨髓单克隆浆细胞比例30%。.b 其他类型的终末器官损害也偶有发生；若经过治疗，证实这些脏器的损害与骨髓瘤相关可进一步支持骨髓瘤的诊断2.辅助检查（1）血象（血常规+外周血分类）：病期不同，贫血程度各异，血涂片中红细胞有缗钱现象；分类应注意有无浆细胞。中晚期后呈进行性加重的贫血，白细胞或血小板减少。血沉显著增快。（2）骨髓检查（骨髓常规）：骨髓中浆细胞10%并有原浆或幼浆细胞，可见双核或多核浆细胞。骨髓组织活检病理证明有浆细胞瘤。骨髓血染色体核型及荧光原位杂交(FISH)检测，根据NCC

5、N多发性骨髓瘤专家组成员，用于预后评估的FISH抗原谱应包括t(4;14)、t(14;16)、del(17p)、del(13)以及1号染色体扩增，以上染色体异常提示预后较差。（3） 血清蛋白电泳和免疫球蛋白测定（血清蛋白电泳、尿本周蛋白、血尿免疫球蛋白电泳、免疫球蛋白定量、血尿轻链K及型）：本病可见高球蛋白血症、电泳示球蛋白区呈窄底高峰的单株Ig（即M蛋白）。尿本周蛋白可阳性。免疫电泳可确定异常Ig的种类和含量，如IgG、IgA、IgM、IgD、IgE及轻链K或型。本病示某种Ig呈单克隆性增高而其他Ig合成受抑，水平低于正常。（4）血清游离轻链（FLC）检测： 在筛查MM和相关浆细胞疾病时具有

6、很高的敏感性，具有疗效评估和预后判断价值并作为国际骨髓瘤工作组（IMWG）统一疗效标准确定严格意义上的完全缓解（sCR）的评判指标。（5）血生化检查：血清球蛋白常增高，血清白蛋白常降低。肾功能检查可有不同程度的血肌酐和（或）尿素氮升高。血钙常升高，血磷一般正常。血尿酸水平常升高，部分患者血粘度升高。（6）骨骼X线平片(头颅、肋骨、胸椎、腰椎、骨盆) ：可见溶骨性改变，骨质缺损，如头颅骨可见典型圆型穿凿样溶骨改变；弥漫性骨质疏松；病理性骨折，多见于肋骨、腰椎等。必要时可行CT、MRI或PET-CT。（7）血2微球蛋白（2-MG）检测。 （二）诊断 1.诊断标准 (按中国多发性骨髓瘤诊治指南201

7、3年修订)（1）有症状骨髓瘤诊断标准 （满足全部3条标准）： 骨髓单克隆浆细胞比例10% a 和（或）组织活检证明有浆细胞瘤； 血清和（或）尿出现单克隆M蛋白b：骨髓瘤相关的器官功能损害（至少一项或多项，详见表1）.a 在少数情况下，骨髓单克隆浆细胞比例1500ml/天；（2）使用双膦酸盐；（3）糖皮质激素和/或降钙素。3.贫血：可考虑促红细胞生成素治疗，必要时输红细胞。4.肾功能不全（1）水化利尿；减少尿酸形成和促进尿酸排泄；（2）有肾功能衰竭者，应积极透析；（3）慎用非甾类消炎镇痛药；（4）避免静脉肾盂造影。（5）长期接受双磷酸盐治疗的患者需监控肾功能。5.感染：积极治疗各种感染，按免疫低

8、下原则进行处理。6.高粘滞血症：血浆置换可用于有症状的高粘综合征患者。附录A ISS分期体系分期ISS分期标准中位生存期（月）I2-MG3.5mg/L，白蛋白35g/L；62II不符合I和III期的所有患者45III2-MG5.5mg/L。29附录B病人状况评分C.2 Zubrod-ECOG-WHO 评分（ZPS，5分法）评分见表C.2。表C.2 Zubrod-ECOG-WHO012345正常活动症轻状，生活自理，能从事轻体力活动能耐受肿瘤的症状，生活自理，但白天卧床时间不超过50%肿瘤症状严重，白天卧床时间超过50%，但还能起床站立，部分生活自理病重卧床不起死亡附录C国际骨髓瘤工作组统一疗效

9、标准（International Myeloma Working Group Uniform Response Criteria）缓解分类缓解标准1严格意义的完全缓解（sCR）满足CR标准的同时具备下述条件：游离轻链（FLC）比率正常和免疫组化、免疫荧光3证实骨髓中无克隆的细胞2完全缓解（CR）血清和尿免疫固定电泳阴性，无软组织浆细胞瘤，骨髓中浆细胞5%2非常好的缓解（VGPR）血清和尿免疫固定电泳阳性但一般蛋白电泳检测不出，或血清M 蛋白降低 90% + 尿M 蛋白100mg/24h部分缓解（PR）血清M蛋白减少50%，24小时尿M蛋白减少90%或降至 4：1或 l0mg/dl 骨髓浆细胞比

10、例：增长的绝对值至少达到10%3 出现新的溶骨性病变或者软组织浆细胞瘤，或现存骨病变或者软组织浆细胞瘤增大 出现仅与浆细胞异常增殖相关的高钙血症（校正血钙11.5mg/dl）临床复发1临床复发须至少符合以下一项：疾病进展和/或终末器官障碍（CRAB特征）2的直接征象。它不用于计算TTP或PFS，但是列于此表的原因是可选择报道或应用在临床实践中 出现新的溶骨病变或者软组织浆细胞瘤 明确的骨病变或者软组织浆细胞瘤增大50%（和至少1cm） 高钙血症（11.5mg/dl） 血红蛋白下降2g/dl 血肌酐上升2mg/dl完全缓解后复发1 完（只有终点研究是无病生存期时才使用）4须至少符合以下一项： 免

11、疫固定电泳或者常规电泳检查血或尿M蛋白再次出现 骨髓浆细胞比例5%3 出现疾病进展的任何其他指征（即，新出现的浆细胞瘤、溶骨性病变或高钙血症）注：1. 确定复发或疾病进展和/或任何新的治疗方案启动前，所有复发分类需要两个连续性评价。2. 对于疾病进展，如果开始时血清M成分5g/dl,血清M成分1g/dl足以确定病情复发。3. CR后复发的削减临界点为5%，而其他类复发的削减临界点为10%.4. 为了计算至进展时间和无进展生存时间，也应采用上列标准对CR患者进行评估。附录E多发性骨髓瘤的诊疗医嘱参考长嘱：1)一般常规医嘱：血液内科常规护理护理等级(或级护理)饮食(糖尿病病人：糖尿病饮食，高血压病

12、人：低盐饮食，严重肾功能不全者：优质低蛋白饮食)留伴一人2)体质差者，可给予营养支持肠外营养：高糖10%GS(非糖尿病者)、脂乳或氨基酸(非肾功能不全者)3)合并有高钙血症患者：水化、补液2000-3000ml/日，利尿(尿量1500ml/日以上)；双磷酸盐（静脉用药为短期医嘱使用）；糖皮质激素或降钙素4)怀疑合并感染者：有明确感染灶时采用静脉抗生素治疗(在上级医师指导下)短嘱：1)常规检查：血常规+手工分类尿常规粪常规+OB凝血四项3P+D-Di生化全套输血前普查+乙肝两对半，必要时HBV-DNA(既往有乙肝病史)血、尿-2微球蛋白IgG、IgA、IgM、轻链、轻链24小时尿轻链、轻链血清蛋

13、白电泳血、尿免疫固定电泳(IgG、IgA、IgM、轻链、轻链)血清免疫固定电泳(D、E专用)血清游离轻链检测骨穿+活检骨髓常规骨髓常规染色体核型及荧光原位杂交FISH（FISH抗原谱应包括t(4;14)、t(14;16)、del(17p)、del(13)以及1号染色体扩增）骨髓病理 ECG心脏彩超(特别是年老患者或既往有心脏疾患者)胸部正侧位片，必要时胸部CT骨骼X线平片(头颅、肋骨、胸椎、腰椎、骨盆)，必要时可行CT、MRI或PET-CT全腹部B超书面病重通知必要的书面文件签字可选医嘱：1）凝血因子活性2）血栓弹力图（TEG）2)骨痛明显者考虑合并骨病双磷酸盐：氯磷酸二钠、帕米膦酸二钠、唑来

14、膦酸（肾功能不全者慎用）3)贫血症状明显患者：贫血测定和铁代谢，EPO浓度测定；予吸氧、EPO(益比奥1万单位 qod 皮下注射)，必要时输悬浮红细胞支持4)肾功能不全患者：水化、利尿，必要时血液净化治疗5)合并发热或怀疑合并感染者：需完善病原学培养，如痰、中段尿、粪便、血液、局部分泌物等标本培养(细菌+药敏、真菌+分型)、病毒(TORCH、EB病毒DNA、巨细胞病毒DNA)、寄生虫(流行性出血热抗体、恙虫病抗体、钩端螺旋体抗体送省CDC)、抗结核抗体、PPD试验、CRP、降钙素原检测；抗感染治疗(在上级医师指导下)6)合并高粘滞血症者：血液粘滞度测定；可考虑血浆置换7)择期化疗：根据病情、I

15、SS分期、疾病类型及经济情况选择合适方案；拟行自体干细胞移植者，避免使用烷化剂和亚硝基脲类药物附录F多发性骨髓瘤的常用化疗方案1.BD (硼替佐米+地寒米松)：硼替佐米1.3 mg/m2静脉，dl、4、8、ll；地塞米松40 mg/d，第1-2周期 d 1-4，d 9-12； 第3-4周期，d 1-4；4周为1个疗程。BTD (硼替佐米+沙利度胺+地寒米松)：硼替佐米1.3 mg/ m2 静脉注射，d 1、4、8、1l；沙立度胺100200 mg口服 d128；地塞米松20 mg/m2口服 d1-4； 4周为1个疗程。BADT (硼替佐米+阿霉素+地寒米松+沙利度胺)：硼替佐米1.3 mg/

16、m2静脉 dl、4、8、11；阿霉素9 mg/ m224 h，d1-4（可用脂质体阿霉素 25 mg/m2 静脉，d1替代阿霉素的使用）；地寒米松40 mg， d l-4，沙立度胺100200 mg口服 d128；4周为1个疗程。BCTD (硼替佐米+地塞米松+沙利度胺) 加减环磷酰胺：硼替佐米1.3 mg/ m2静脉 dl、4、8、11；环磷酰胺 200-300 mg/ m224h，d1、4、8、11；地寒米松40 mg， d l-4，沙立度胺100200 mg口服 d128；4周为1个疗程。2.LD （来那度胺+地塞米松）：来那度胺25 mg 口服 d121；地塞米松20 mg/m2口服d

17、1-4； 4周为1个疗程。3.DVD （脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松）：脂质体阿霉索 25 mg/m2静脉， d1；长春新碱 2mg 静脉注射， d1；地寒米松 40 mg静脉/口服，d 14，4周为1个疗程。注：可用长春地辛 4mg 静脉注射，d1替代长春新碱的使用。4.VAD （阿霉素+长春新碱+地塞米松）：长春新碱0.4 mg/ m224 h，d 1-4；阿霉素9 mg/m224 h，d 14；地塞米松20或40mgd，d 1-4，d 912， 4周为1个疗程。5.VCDT（长春新碱+环磷酰胺+地塞米松）+ 沙利度胺：长春新碱0.4 mg/ m224 h，d 1-4；环磷酰胺 200

18、-300 mg/m224 h，d 14；地塞米松20或40mgd，d 1-4，d 912， 4周为1个疗程。6.MPT (美法仑+泼尼松+沙利度胺)：美法仑10mg/ m2d，口服 dl-4 或者4 mg/ m2d 口服 d1-7；泼尼松 40mg/ m2d，口服d l-7； 沙利度胺 100-200 mg/d 口服，d128；，间歇46周。7.MPB (美法仑+泼尼松+硼替佐米)：美法仑10mg/ m2d，口服 dl-4 或者4 mg/ m2d ，口服 d1-7；泼尼松 60 mg/ m2d，口服dl-7；硼替佐米1.3 mg/ m2静脉 dl、4、8、11；间歇46周。8.MPL (美法仑

19、+泼尼松+来那度胺)：美法仑10mg/ m2d，口服d l-4 或者4 mg/ m2d ，口服 d1-7；泼尼松 2 mg/kg.d，口服 dl-4；来那度胺 5-10 mg口服 d121；间歇46周。9.MP (美法仑+泼尼松)：美法仑10mg/ m2d，口服 dl-4 或者4 mg/ m2d ，口服 d1-7；泼尼松 50 mg/ m2d，口服 d l-7；间歇46周。10.TD (沙立度胺+地塞米松)：沙立度胺200 mg口服，d 128；地塞米松40 mg口服，d l-4，每4周重复1次。11.M2：长春新碱O03 mg/kg，静脉，d 21；卡莫司汀l mg/kg，静脉，d 1；美法仑01 mg/kg，口服，d l一7；环磷酰胺10 mg/kg，静脉，d 1；泼尼松1mg/kg.d，口服，d l-7，以后每周递减剂量到d21停用；间歇46周。