疫苗化药研发过程.docx

1、疫苗化药研发过程新型冠状病毒疫苗及其治疗特效药组员：杨娜言焕栋摘要：疫苗在疾病预防中的地位日益重要 , 对疫苗质量的要求也日益提高。 近年来 , 在传统和新型疫苗的制备中 , 应用先进的分离纯化技术是提高疫苗效力 降低副反应的有效手段。综述了我国疫苗制品研发过程、疫苗市场与疫苗生产 企业的发展现状 , 指出了我国疫苗产业的市场前景与发展方向。一、研究目的（一）新型冠状病毒概述一种类SARS病毒（以下均简称为SSARS与SARS（非典型性肺炎）病毒属 同一家族，是一种新型冠状病毒。冠状病毒属巢状病毒目，冠状病毒科，主要分 为a,B、 丫三个属，a,B属仅对哺乳动物致病，丫属主要引起鸟类感染， 人

2、类冠状病毒主要通过直接接触分泌物或经气溶胶、 飞沫传播。 也有证据表明可 经粪口途径传播。（二）病例概况2012 年初，一名沙特籍 60 岁男子在荷兰死亡。2012 年 9 月，英国卫生防护局向世界卫生组织报告，一名在英国就医的卡 塔尔男子患有急性呼吸道感染。实验室检测发现，病人携带一种新型冠状病毒。 研究人员对比从年初沙特死者肺部组织提取的病毒样本和卡塔尔男子的病毒样 本，发现两种病毒相似度达 %。2012 年 9月 24日，世界卫生组织给予证实。过去 3 个月曾在中东发现了一 系列患有严重呼吸道疾病的病例，但还没有证据显示这些病例是由新型病毒引 起。2012年 9月25日，丹麦发现 5名疑

3、似感染新型冠状病毒患者 。登塞大学 医院院长延斯彼得斯蒂森说：“世界卫生组织日前发出了发现新型冠状病毒 的警告，这种病毒和SARS病毒同属一个家族。为此，我们正在对这 5名患者进 行病毒测试，预计 26日下午可获得测试结果。 ”(3)研究目的此次研究的主要目的为研制出新型冠状病毒的抗病毒疫苗以及治疗特效药 以抑制病毒的传播以及可能造成的类似 SARS病毒全球范围内的大疫情。眾裡圏1 鈿茵疫苗制遗工艺謊裡蜩菌分离蛋白质、肉咼液等原料1 !1 1菌种卜培薜基弱毒菌种1 种子 厝薜(I)小鼠细胞培养疫苗实验阶段细胞培养疫苗有细胞培养灭活疫苗和细胞培养活疫苗两类， 前者多以强毒毒 株培养增殖制造，后者

4、则用弱毒毒株增殖生产，两者的制造程序既有相同之处, 又有区别。 由于病毒不同与疫苗性质不同， 所采用的细胞及细胞培养方法也有所 不同。（一）种毒与毒种继代 用于制苗用的种毒应经毒力、最小免疫量、安全性、无菌检定合格，通常为 冻干品，由国家指定的苗毒种保藏部门检定分发。领取的种毒应按规定在细胞继代培养适应后用作毒种， 制苗用毒种应按规定 控制在一定代数以内，或为湿毒毒种，或为冻干毒种。（二）细胞制备制造疫苗用的细胞大体为原代细胞和传代细胞两类， 根据病毒种类、 疫苗性 质与工艺流程选择不同的细胞。选择的依据包括：病毒的适应性高、毒价高、细胞来源方便、制备简单、生 命力强。如脊髓灰质炎活疫苗选择

5、vero 细胞；狂犬病弱毒细胞适应疫苗采取 BHK21 细胞增殖病毒猪瘟兔化弱毒牛睾丸细胞疫苗采用犊牛睾丸原代细胞等。培养细胞和增殖病毒用的营养液又称培养液，通常分为细胞培养用的生长液 和病毒增殖用的维持液， 两者不同的之处通常只是生长液内含有 5%-10%的血清； 维持液血清浓度为 2%-5%。不同细胞所需的营养成分和生长条件不尽相同。 目前常用的细胞培养方法为静止培养和转瓶培养，至于微载体培养和悬浮培 养在我国尚处于试验之中。（四）接毒与收获病毒接种培养有同步与异步之分， 前者在细胞分装同时或不久接种毒种， 进 行培养，如猫、犬传染性肠炎疫苗 （细小病毒 ） ；后者在细胞形成单层后接种毒种

6、， 如流行性乙型脑炎细胞培养疫苗。通常在细胞形成单层后倾去培养液，按 1%-2% 量接种毒种，经吸附后加入维持液继续进行培养，待出现 70%-85%以上细胞病变 时即可收获。病毒培养液收获时间和方法依疫苗性质而定，可将培养瓶冻融数次后收集；或加入EDTA胰蛋白酶液消化分散收取；或在病毒增殖培养过程中可收获5-7次毒液，细胞毒液经无菌检验、毒价测定合格后供配苗用性娠疫苗制造液培养f犬活一浓缩= 配苗（-）菌种与种子1 菌种也苗舟萄丼步裘召专力轻-克底耳咗社血档苟址r通常Qi弟LB个貼蛊，妁由中呜捋B工对剧搭參宣所虱申呜鼎务鉴真所曙代.基定.床于暮种舟扌制童苗萌诂苗种直境削定定用夏粕，弄JL廿刑盎

7、.培齐筋 哇一 -轨嫖柱珀免毂恿悅基之，舎峯鸡舛曜坪用孑钢艺=2.种子培养曲耗塞定芍含掾唯強越评域种扌苛苗土产閱程中两取.苞的培艰屋隻时増过站推，经絶拌舍圭.活苗计蚊达靶总耀居鼬弟种于祇.阴孑荷苗軸子誉迪奉佯冉于不歹匸今仓疋，不再輕辻趣超睾.定诂捷罔朗喂。翌料鮒-V细菌性灭活疫苗制造菌篩葩选择一菌液培养一灭活一浓缩配苗（三）灭活天活茵苗通帯根堀细黄的箱性加入最有赦的天活#!h 象及 呆适圭的夭活条件逹行几种天活茴苗飾天活夕虫如表所糸。裘几种灭舌前苗的灭舌方法fA苗筒或缶素炙活方法SfJWMUttiSM 苗fl!液Jta入甲BF至2aX林r%杀IS is-24h气冲疽甲畤苗苗Flfl梭苗前液加甲

8、遵至0巒3二阴呛 杀甫曦伤現类祜破伤凤梭菌苗液上清加甲遵至M%A8c JJIS 21 Md肉却复菌c SffffiS戦度制iti!H染嫌胞S4C培养23人4收获病畫臧（收；ft）成品按2000加人也麟检定22 V. 尺合格成胡三、临床前研究、临床研究、生产、经营方案（一）临床前及临床研究表1临床试验进度表临床试验临床前研究向I期H期皿期向SFDAW期所需时间（年）SFD向FDA123SFDA 向FDA共12SFDA要求的试验人群实验室和动物试验向FDA提2080例健康志愿者100300例病患志愿者10003000 例病患试验者向FDA提过程审核/批准SFDA要求的附加的上试验目的评定药物安全性

9、和生物活性向FDA提确定药物安全性和剂量评估药物有效性，寻找副作用验证药物有效 性，监控长期使用的不良反应向FDA提成功率5000种化合物被评估向FDA5种进入临床试验向FDA1种被批准新药开发阶段如下：临床前试验：由制药公司进行的实验室和动物研究， 以观察化合物针对目标疾病的生物活性，同时对化合物进行安全性评估。这些试验大概需要 年的时间。研发中新药申请(Investigational New Application, IND ):在临床前试验完成后，公司要向FDA提请一份IND,之后才能开始进行药物的人体试验。如果30天 内FDA没有发出不予批准的申明，此IND即为有效。提出的IND需包括

10、以下内容： 先期的试验结果，后续研究的方式、地点以及研究对象；化合物的化学结构；在 体内的作用机制；动物研究中发现的任何毒副作用以及化合物的生产工艺。 另外，IND必须得到制度审核部门(the Institutional Review Board)的审核和批准。同时，后续的临床研究需至少每年向FDA提交一份进展报告并得到准许。临床试验，I期：此阶段大概需要1年时间，由2080例正常健康志愿者参加。 这些试验研究了药物的安全性方面， 包括安全剂量范围。此阶段的研究同时确定 了药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄、以及药物的作用持续时间等项目。临床试验，U期：此阶段需要约100到300名志愿患者参与

11、进行一些控制研究， 以评价药物的疗效。这个阶段大约需要 2年时间。临床研究，川期：此阶段持续约3年时间，通常需要诊所和医院的1000300名 患者参与。医师通过对病患的监测以确定疗效和不良反应。(二)注册申请新药(化学药)注册的过程以下介绍新药物注册公司的注册流程，方法及注意事项。、报省局所有研究工作完成 （ 有合格的样品、完整原始记录 ） ，带一套资料报往省局。 其中应注意：1.上海注册公司申请表要认真填写， 是否属于非处方药、 是否减免临床。 版 本应是最新的（最新的版本很快就会出来，可在 SDA网上下载）。2 、现受理权已下放到省局， 5 日内公司注册处人员告知你资料是否被 退审，若没，

12、说明已受理。二、现场考核、抽样 现场考核（准备好样品、原始记录（含检验记录，批生产记录） 、剪刀，胶 衣、“信封”等），抽样（仿制药连续三批；新药一批）后，将药品抽样单、已封 好的药品、一套资料报往省所，跟踪药品检验进度，交纳药检费，寄三份检验报 告往国家局（省所办理） 。三、拿回省局初审的材料 申请表、现场考核表、省局审查意见表、省局受理通知书 申请表的电子版需由省局的专用邮箱发往 SDA。四、报国家局审评中心该类申报资料国家局共需要 2 套完整的及 1 套第一部分，每套资料需要单独装袋1、 第一套为原件 （全部红章， 化学原料药特别注意结构确证的图谱必须要 由试验单位加盖红章） 。资料按下

13、列顺序放置：药品注册申请表（ 2 份） 现场考核表（ 1 份） 省局审查意见表（ 1 份） 受理通知书软盘 1份（可以进行网上提交） 申报资料 1 套2、 第二套为原件（全部红章，化学原料药结构确证的图谱可不加盖红章） 资料按下列顺序放置： 药品注册申请表（ 1 份） 现场考核表（ 1 份） 省局审查意见表（ 1 份） 受理通知书 申报资料 1 套3、 第三套为复印件 资料按下列顺序放置： 药品注册申请表（ 1 份） 现场考核表（ 1 份） 省局审查意见表（ 1 份） 受理通知书 申报资料的第一部分 1 套五、审评1、在的网站上通过企业名称、受理号、受理日期跟踪药品的审评进度。 （如 有补充资料，再对其补充） 。2、按CDE勺要求制作药品说明书、标签、质量标准！（注：这阶段要非常注 意，不危害给药品上市会造成很大的麻烦。 包装最好是多报几种规格， 其可以在 网上提交！）。六、转注册司 制作生产批件、临床批件或退审！图 4 新药（中药）注册勺过程图5新药申报流程图6新药加快申报流程图7新药生产注册流程审评符合刼定四、商标及专利保护 申请化学产品专利应提供以下素材： 1配方（成份，配比范围，最佳值和范围取值） ； 2制作方法，工艺步骤、工艺条件和使用的设备； 3优点；4与之相近的已知产品有何缺点；5该产品的使用方法；6给出几个具体实施例。图 8 专利申请流程图