心肌缺血再灌注相关基因研究进展.docx

1、心肌缺血再灌注相关基因研究进展心肌缺血再灌注相关基因研究进展（作者:_单位: _邮编: _） 【摘要】 心肌缺血再灌注可诱导心脏相关基因谱发生改变,而这种改变是引起心肌缺血再灌注损伤现象的重要分子基础，对心肌缺血再灌注所诱导表达发生改变的基因进行研究对有效防治心肌缺血再灌注损伤具有重要意义。 【关键词】 心肌；缺血再灌注；相关基因缺血后疏通或再造血管使缺血组织得到血液再灌注,多数情况下缺血组织和器官的功能结构通过再灌注得以恢复，但再灌注有其双重性，即有时不仅不能使组织器官功能恢复，反而使缺血所致功能代谢障碍和结构破坏进一步加重。因此，将在缺血基础上恢复血流后引起组织更为剧烈损伤的现象称为缺血再

2、灌注损伤(ischemia reperfusion injury)或再灌注综合征(reperfusion syndrome)。1960年Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概念1。从此，人们对缺血再灌注损伤进行了大量的研究和探讨2-4。随着分子生物学的进展，人们发现心肌缺血再灌注可诱导许多基因表达发生改变,而这种改变是引起心肌缺血再灌注损伤现象的重要分子基础。心肌缺血再灌注所诱导表达基因的改变为防治心肌缺血再灌注损伤提供了新的线索和途径，因此心肌缺血再灌注诱导相关基因的表达越来越受到关注。本文就近几年国内外研究发现的与心肌缺血再灌注相关的基因作一综述。1 凋亡相关基因（relation

3、apoptosis gene） 心肌缺血再灌注损伤与细胞凋亡有密切关系。在缺血再灌注早期心肌细胞的损伤以细胞调亡为主，主要通过诱导凋亡相关基因的上调或下调来实现。1.1 抗调亡基因 抗调亡的基因Bcl-2, Bcl-xl, Bcl-w, Mcl-1等，在心肌缺血再灌注中明显上调，减少了凋亡细胞的数目2。此外，近来发现一种早立基因(early growth response gene-1,Egr-1)在心肌缺血早期引起Egr-1的上调，减轻心肌缺血再灌注后组织和细胞的损伤程度，减少心肌梗死的面积3，发挥了抗细胞调亡作用。1.2 促调亡基因 研究表明，促调亡基因Caspase、P53和Bcl-2三

4、者之间形成一种网络调控构象,调控细胞凋亡,影响心肌结构。三者之间的动态演变,为临床上防治心肌梗死提供了一个时间表4。Merkle S等人5在研究中发现，在鼠心肌缺血模型中Caspase-1表达上调，并且当Caspase-1缺乏心肌缺血再灌注的细胞凋亡减少，Caspase-1主要通过Caspase-3和Caspase-9的激活而发挥诱导作用。肿瘤坏死因子-（tumour necrosis factor-,TNF-）也是一种促凋亡因子，它是心肌缺血过程中持续表达的一种重要参与免疫应答的病理因素，心肌缺血时过氧化物酶体增殖激活受体（PPAR）被激活，并通过核转录因子-B 信号通路表达 6。此外，凋亡

5、促进基因Fas、Bax、Bak在心肌缺血再灌注损伤、缺血预适应心肌细胞中的表达也有明显的上调趋势，引起缺血再灌注心肌细胞的损伤7。C-fos和C-myc基因作为刺激细胞内第二信使与靶基因表达之间的信息传递中介物第三信使，起着双向调控的作用8。2 转录相关因子（relation transcription factor）转录因子是心肌细胞缺血早期表达的一种因子，能够促进体内许多基因的转录。作为应答的全局性调控因子，目前研究发现核转录因子(nuclear factor -kappaB,NF-B) 它的快速活化是心肌缺血再灌注早期众多细胞因子表达的始动因素9。转录激活因子(activation tr

6、anscription factor,ATF)其作用机制可能影响内质网的完整性，而内质网是许多蛋白质合成和折叠的场所。因此心肌缺血可能引起非折叠蛋白反应（UPR），UPR诱导ATF抵抗心肌缺血再灌注的损伤,对心肌缺血再灌注损伤的细胞起保护作用10。3 抗氧化酶（antioxidant enzyme） 活性氧是导致缺血再灌注损伤的重要机制之一,而抗氧化酶可清除机体内的活性氧,其中重要的抗氧化酶从而发挥保护作用。现研究主要有超氧化物歧化酶(SOD)、一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)11、环氧合酶-2( cyclooxygenase-2，COX-2) 12和髓过氧化

7、物酶 (myeloperxidase，MPO) 13在缺血再灌注损伤组织中的含量均增加，因此抗氧化酶活性的测定可以定量反映心肌缺血再灌注损伤的程度。4 生长因子（growth factor） 长时间的缺血可引起心肌代偿性肥大,这与一些生长因子的表达增加有关。短时间的缺血再灌注虽不至于引起心肌肥大,但也可导致许多生长因子的表达增加，这些生长因子的表达增加大多具有适应代偿意义。其中，胰岛素样生长因子-1(intraepithelial growth factor,IGF-1)可提高抗凋亡蛋白Bcl-2,Bcl-xl水平,而降低促凋亡蛋白Bax水平,从而发挥抗凋亡作用14。 血管内皮生长因子(vas

8、cular endothelial growth factor,VEGF) 15和缺氧诱导因子-1(hypoxia inducement factor,HIF-1)16的表达有助于缺血心肌组织中微血管的新生及侧支循环的建立，在心肌缺血时表达增加，能减轻心肌缺血再灌注损伤。 酸性成纤维细胞生长因子(acidity fibroblast growth factor,aFGF)基因的表达能明显促进心功能改善，减轻心肌缺血损伤。实验证实，Ad.aFGF 转染慢性缺血心肌后能明显促进心功能改善17。5 心血管活性物质(heart vasoactive substabces)心脏冠状动脉内皮细胞和心内膜内

9、皮细胞均能分泌心血管活性物质，目前已知内皮分泌的心血管物质对心血管系统具有重要的调节作用，并参与心肌缺血再灌注的过程。主要有心肌内皮素(endothelin，ET)18和血管紧张素转换酶抑制剂基因（angiotensin converting enzyme gene，ACE基因）19，能使局部血管张力增高外, 还能促进血管平滑肌细胞的增殖，在心肌缺血早期具有代偿保护作用。另外，降钙素基因相关肽（calcitonin gene related peptide,CGRP）为支配心血管系统的神经末梢释放的强舒血管物质。动物实验证明， 在缺血再灌注后CGRP含量明显降低,提示CGRP参与了心肌缺血再灌

10、注损伤的病理过程20。6 其他心肌缺血再灌注的相关基因巨嗜细胞炎症蛋白（macrophage inflammatory protein ,Mip）基因在心、脑等耗氧量高的组织中表达量最高,而其他组织表达较少或无表达,在心肌缺血预适应时Mip121、Mip522表达均上调,提示Mip为心肌缺血再灌注的相关基因。多向性抗药基因(multiple drug resistance,MDR-1)在Laguens RP的研究23发现，成年羊在急性心肌缺血再灌注后348h，在心肌细胞的心肌纤维膜上有MDR-1编码的P-糖蛋白出现，因此MDR-1可能是哺乳动物心肌缺血再灌注的一个相关基因。C- 反应蛋白(C-

11、reaction protein，CRP)是人体血浆中一种正常蛋白组分, 含量甚微。当组织损伤或炎症发生时, CRP在肝脏的合成和分解率增加, 血清中的CRP浓度含量显著上升, 是一种急性相的反应物。CRP可作为心脏疾病的一个指示物，在心肌缺血早期可升高到正常的几倍24。葡萄糖相关蛋白(glucose-regulated protein，GRP)25和热休克基因(Heat-shock gene)26在心肌缺血再灌注时明显上调，对心肌缺血早期具有保护作用。随着分子生物学和各种实验技术的发展, 人们对于在心肌缺血再灌注损伤中的各种损伤性因素和保护性因素将会有更进一步的认识,最终为心肌缺血再灌注损伤

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