骨关节炎疼痛治疗现状讲解.docx

1、骨关节炎疼痛治疗现状讲解骨关节炎疼痛治疗现状作者：孙来保医生频道来源：本站原创点击数： 38179更新时间：2006-7-21中山大学附属第一医院麻醉科（510080） 摘要骨关节炎是一种最常见的关节炎，是一种主要影响老年人的慢性退行性疾病，骨关节炎的治疗从对症治疗到对因治疗已经发展了几十年。本综述回顾了骨关节炎的病理生理学机制，包括对几种骨关节炎发病机制介绍和对软骨，关节滑液和软骨下骨的作用的讨论。探讨目前应用的以及正在发展中的治疗方法，重点讨论了药物治疗。治疗骨关节炎的方法有药物治疗，非药物治疗如物理治疗，体育锻炼，控制体重，矫形术以及外科手术，当前主要目的是减少疼痛和改善（至少是维持）关

2、节功能。治疗骨关节炎的药物可分为多类：镇痛药，NSAIDS，COX-2抑制剂，类固醇，滑液补充剂，和减轻症状的药物，如nutraceuticals。扑热息痛和阿片类已经被证明减轻症状的疗效不及NSAIDs，而NSAIDs也被证明参与促进关节腔的狭窄。COX-2抑制剂已经被证明在疗效上与NSAIDS相同或超过NSAIDS，但COX-2抑制剂是不是一种更加安全的替代品呢？近来临床证据使人们对其心血管方面的安全性产生怀疑，COX-2抑制剂现在处于严密的审查之中。腔内注射类固醇或滑液补充剂已经取得了良好的短期效果，长期观察并没有结构性的改变。另一方面，延缓疾病进程的药物，如硫酸软骨素和硫酸葡萄糖胺，也

3、得到了肯定的疗效。未来的目标是力求改善甚至逆转骨关节炎的病程，这些疗法包括秋水仙碱，双磷酸盐和激素，饮食疗法，如生姜提取物和绿茶；实验在基质金属蛋白激酶抑制剂，细胞因子，NO，生长因子和基因疗法。由于没有一种根治的方法，骨关节炎仍然是一种棘手的疾病。当前的目标是缓解疼痛和维持关节的功能，有必要延缓病程；未来目标是逆转骨关节炎退行性变进程。 骨关节炎，是一种常见的渐进性退化性疾病，全世界15%的人口受到影响，主要成员为老年人。统计预测2020年全世界大于50岁的人口将是1990年的两倍，用于治疗骨关节炎的花费大约占美国国民总产值的1%，约为155亿美圆，医疗资源面临着沉重的负担。 骨关节炎的病因

4、没有完全清楚，发病的相关因素有年龄、关节的位置、肥胖、遗传、关节紊乱、创伤性别、伴随疾病、生化改变及生活方式等。目前治疗以对症治疗为主，骨关节炎的治疗包括药物治疗和非药物治疗。近来骨关节炎的研究使我们增加了对其发病机理和病理生理学的了解，各种治疗方法不断的建立和验证。本文阐述了骨关节炎的发病机理，回顾评价了目前的几种治疗方法。 一、病理生理学 骨关节炎在传统上被认为是一种磨损和撕裂引发的疾病，其机制为固有的正常的软骨受到非正常的反复的作用力，或软骨发育不良，受到正常的反复的作用力。有实验证明关节软骨对反复的作用力非常敏感，但易耐受静止的压力。以上情形导致进行性的软骨耗损和骨松质硬化，结果机体代

5、偿性不断修复损伤导致边缘骨赘和软骨下骨囊肿。 原发性的或先天性的骨关节炎，也最常见的一种，没有确定的原因和早期症状，而继法性骨关节炎则有许多已确定的原因，包括代谢的改变（颗粒渗出pseudogout，黄褐病），创伤（交通事故，关节手术），免疫失调（风湿性关节炎强直性脊柱炎，感染），神经失调和解剖变异（先天性髋关节发育异常，脊柱侧突）。 继发性骨关节炎的发病年龄与这些因素有关，可发生于儿童和老年人。而老年人与原法性骨关节炎有密切的联系，特别是累及手，足，膝，髋关节。除了这些联系以外，骨关节炎不仅是年龄和机械磨损的结果。一个有力的假设将关节视为相互作用的多个器官，骨关节炎是一个包含多个相互作用的途

6、径和组织系统，包括软骨，关节周围的肌肉，软骨下骨，关节囊，关节滑液，韧带和骨骼。其中最重要的是软骨，关节滑液，和软骨下骨。 11软骨 骨关节炎早期的X线征象为不规则的软骨表面导致关节腔狭窄。这些最初的不规则是由于细胞内蛋白水解酶释放的结果，如1胶原酶能通过打开胶原的三重螺旋启动酶促反应；2matrixmetalloproteinases（MMPS），KEYI可以降解蛋白多聚糖和胶原；3aggrecanases可以降解aggrecan（在MMPS的帮助下）。对这些酶的控制涉及转录，翻译，复制，相互作用等多个水平的调节点。对两种酶抑制剂（MMPS的组织抑制剂TIMP，和纤维蛋白活化因子抑制剂）的研

7、究表明，蛋白降解依赖软骨内这些因子的水平。 对应于蛋白降解，软骨细胞增生及合成高分子物质，包括胶原，蛋白多聚糖，透明质酸和其他蛋白。当增殖和合成不足以修复损伤时，骨关节炎就发生了。骨关节炎的进程是一个持续反复破坏与修复的过程，这就解释了它的病程之长。 12关节滑液 关节滑液具有弹性粘滞性可以吸收机械能并将其转化为热能。透明质酸含量高的关节滑液可以在慢运动时（走路）充当润滑剂，也可以在快速运动时（跑步）充当弹性冲击吸收剂，还是向软骨细胞提供营养和传递分子信号的媒介。伴随着骨关节炎的炎症反应，关节滑液的量增加了，但透明质酸的浓度下降，因而影响了功能。 13软骨下骨 骨关节炎时，软骨下骨发生了根本的

8、形态学变化，包括密度增加（硬化），囊状骨腔形成，骨和骨表面的软骨增殖再生。一个骨关节炎的早期信号就是软骨下骨髓的影像增强，可能是由于水肿引起。骨髓水肿与疼痛增强有关而且促进骨关节炎的进程。细胞因子和生长因子也参与促进形态学的变化。特别是IL-1B和变形生长因子-B即TGF-B是软骨与骨组织之间重要的调节因子。软骨下硬化导致骨赘的形成，典型的位于关节的外周表现为关节表面的增大而限制运动引起疼痛。现在还不知道骨赘与关节破坏发生的时间关系以及二者是否相互促进。有人提出假设-骨的形态改变，使软骨。自我修复（包括了降解生化途径和促炎症因子的利用）促发了软骨的损伤 2治疗方法 由于没有根治的方法，目前的治

9、疗着重于减轻疼痛和改善（至少是维持）活动度。考虑到这一点，1998年美国风湿病学院（ACR）的一篇报告建议对骨关节炎的治疗应根据病人的病情和条件而异。欧洲抗风湿病联盟（EULAR）也基于循证医学的方法建立了关于膝关节炎的临床治疗准则。 骨关节炎的治疗比较保守。对于症状温和的病人，治疗方法可由于病人的教育程度不同而不同，如口服非阿片类镇痛药，或物理和职业疗法。附加的手段包括自我控制课程，个性化的社会支持，体育锻炼，减轻体重（如果超重），支撑，及生活方式的改变（如变更职业）。参加自我控制课程（如由美国关节炎基金赞助的一些课程）的病人，关节疼痛及生活质量均有改善。 物理治疗课程特别适用于现有治疗不能

10、改善其症状的病人，可以改善肌肉力量和教授更有效的关节护理和保存能量。Fransen等报道了在物理治疗后，病人的疼痛，功能和整体生活质量均有显著改善。 体育锻炼也是一种行之有效的方法，例如，针对股四头肌的锻炼（可能是由于废用性萎缩，股四头肌萎缩在膝关节炎的病人中较常见），已经显示可以缓解疼痛和改善关节功能。Toda进行了一个非随机化的实验，短期疗效饮食控制加体育锻炼优于单纯饮食控制。Huang进行的一个非随机化的实验证明辅助应用饮食控制和体育锻炼，疗效优于单纯疼痛治疗。病人能否坚持体育锻炼和控制饮食是这种治疗的主要困难。 对于肥胖病人，减轻体重可以改善健康状况的各个方面，而不仅仅是改善骨关节炎的

11、症状。关节炎饮食运动推广实验（arthritis，diet，andactivitypromotiontrialADAPT）证明适当的减轻体重和体育锻炼可以全面改善肥胖病人膝关节炎的功能，疼痛和活动度。紧接着，ACR和EULAR等实验也推荐肥胖骨关节炎病人进行减肥和体育锻炼。 楔形鞋底已经作为治疗伴弓形变形的膝关节炎的方法。Kerrigan等人断言单边楔形鞋底对中央型膝关节炎具有生物机械作用，可以减轻机械作用力。Toda等人评估应用单边楔形鞋底后的影象学改变时发现鞋底的角度可以影响外翻足矫正的程度。因为矫正鞋的长期效应尚不知道，此种症状缓解可能只是暂时的。 对于非药物治疗不能缓解症状的骨关节炎病

12、例，除非有配伍禁忌，联合用药治疗是必要的，常用的有NSAIDs或cox-2抑制剂。药物治疗常常作为补充而不是替代非药物治疗。实践证明药物治疗与非药物治疗相结合时对骨关节炎的疼痛治疗是最有效的。 骨关节炎的治疗药物可以大致分为改善症状的药物和改善结构的药物。改善症状的药物可以缓解疼痛，减轻僵硬，改善活动度和提高病人的健康状况。镇痛药（包括阿片类和扑热息痛），NSAIDs，cox-2抑制剂，滑液补充剂属于这一类。改善结构的药物仍然在研究探索之中，这类药可以阻断或延缓骨关节炎的病程，和/或促进患病关节的修复过程（表1）。对于症状严重且持续恶化的骨关节炎病人外科治疗可能有效，如保留软骨的截骨术和切除软

13、骨的关节成型术。 21镇痛药（非甾体抗炎药） 副作用少且温和的镇痛药常常首先用于骨关节炎病人的疼痛治疗。EULAR建议将口服镇痛药扑热息痛作为骨关节炎治疗的首选药。对于有症状且有影象学改变的骨关节炎病人，短期给予镇痛或抗炎剂量的扑热息痛，可以取得与布洛芬同样的效果。一个早期的随机化控制实验显示：扑热息痛4g/天与布洛芬2.5g/天等效。扑热息痛的胃肠道和肾脏副作用比NSAIDs的温和，但是有肝毒性（如果病人超量服用或肝功能不良）。ACR建议骨关节炎病人。扑热息痛的每日剂量不应该超过4g。单纯扑热息痛与安慰剂对照的试验资料很少。 扑热息痛和NSAIDS的疗效比较是几个试验研究的目的，而且一直存在

14、争议。例如，Case等人实施了一个随机化,双盲安慰剂对照试验,82例有膝关节弓形变形的骨关节炎病例,分为3组,分别给予扑热息痛1000mgqid,diclofenac75mgbid,或安慰剂.服药2-12周后,在三组中,diclofenac的疗效较高,有显著性差异(P0.001).Pincus等人的试验也报告了相似的结果.Pincus等人的试验为随机化,双盲,交叉临床试验,共搜集了227例膝或髋关节炎病例,分为2组,一组联合给予diclofenac75mgbid和misprostol200mgbid(DM组)另一组给予扑热息痛1000mgqid(扑热息痛组),DM组的疗效显著高于扑热息痛组(P

15、0.001).在两种药物治疗期间,174个病人中57%认为diclofenac和misprostol联合应用的效果”较好”或”好的多”.由于NSAIDS的疗效更好,所以推荐扑热息痛为一线首选药必然引起争议. 阿片类药物对骨关节炎的疗效已经由Peloso等人证实,他们进行了一个为期4周的随机,双盲,安慰剂对照试验,选择了66例使用含有可待因药物缓解膝或髋关节炎症状的病例.根据WOMAC疼痛指数(thewesternOntarioandmcmasteruniversitiespainindex)及依据僵硬程度和功能评分,治疗组显示了明显的改善(P=0.0004). 2.2NSAIDS和COX-2抑

16、制剂虽然镇疼药和NSAIDS都被广泛用于治疗骨关节炎引起的疼痛，但是都不能延缓该病的进程。NSAIDS通过抑制COX的异构体COX-1和COX-2来降低前列腺素和asthromboxane等一些物质的水平。COX-1在很多组织中表达，其效应包括血小板聚集和胃黏膜保护作用。COX-2仅在脑部分泌，而在其他组织只能通过炎症诱导其产生。促炎症因子IL-1和TNF-可能会促进COX-2的过度表达,因此COX-2在炎症反映中更具有代表性.在Wolfe等人实行的一项比较扑热息痛和NSAIDS的实验中,当综合考虑疗效和副作用时,25%的病人认为两者无差别,60%倾向于NSAIDS,14%倾向于扑热息痛.To

17、whee和Hochberg进行了一次META分析,从疗效和副作用两个方面综合评价NSAIDS治疗髋关节炎的效应,共选择了43份实验资料,其中39份评估NSAIDS,4份评估镇痛药.分析显示NSAIDS的治疗效果由于缺乏标准的症状评估手段和骨关节炎的诊断标准而难以下结论,而且由于NSAIDS同时抑制COX-1和COX-2(主要影响胃黏膜和肾动脉),治疗时必须慎重考虑其.副作用. 经典的NSAIDS已经在英国使用了数年,但是在美国还没有被批准使用.Ottillinger等人进行了一个双盲,安慰剂对照的,收集237例以单恻膝关节炎为主要疾病的病人的剂量研究实验,没有证明经典NSAIDSeltenac

18、gel有疗效.但是,一项大规模的系统的回顾(涉及86个随机对照实验共10160例病人)得出结论认为NSAIDS治疗急慢性疾病的疼痛是有效的,而且局部和系统的副作用低. Huskisson等人曾经报告过NSAIDS的不良反应,他们进行了一个队列随机双盲实验,共计812个膝关节炎病人分为两组,分别服用吲哚美辛(吲哚美辛组)和安慰剂(对照组),观察关节间隙狭窄的变化,结果发现与对照组比较吲哚美辛组关节间隙狭窄明显加重.用 tiaprofenicacid治疗的病人也有相似的倾向.这些实验提出这样一个问题-是否应该使用NSAIDS?因为NSAIDS虽然可以缓解疼痛而增加活动度,但同时也会加速软骨的破坏.

19、VanKuijk等人进行了一项研究,比较罗非昔布,双氯芬胺酸和安慰剂对膝或髋关节炎关节间隙狭窄的影响,治疗一年后,治疗前后X光片比较显示三组均有关节间隙狭窄,三组比较无显著性差异. 作用于COX-2的新药已经证明比NSAIDS有更好的耐受性.VIGOR(VioxxgastrointestinalOutcomeResearch),CLASS(CelecoxibLong-termArthritisSafetyStudy),ADVANTAGE(AssessmentofDifferencebetweenVioxxAndNaproxenToAscertainGastrointestinalTolerab

20、ilityandEffectiveness),SUCCESS(SuccessiveCelecoxibEfficacyandSafetyStudies)四项大规模研究调查了39000例骨关节炎或风湿性关节炎病人,来检验罗非昔布和赛来昔布的胃肠道的安全性.这些研究的结果显示即使超治疗剂量服用罗非昔布或塞来昔布,其胃肠道副作用也比NSAIDS(如布洛芬,萘普生和双氯酚酸钠)低的多.McKenna等人进行的一项随机化对照实验显示塞来昔布200mg/day与双氯酚酸钠同样有效,而且有更高的安全性和耐受性.Day等人实施的另一个为期6周的,随机双盲安慰剂对照实验,样本为809例骨关节炎病人,目的为比较罗非

21、昔布(12.5mg/day或25mg/day)和布洛芬(2.4g/day)的有效性和耐受性,结果显示两者疗效相当,但是罗非昔布有更好的耐受性. Geba等人为了评估比较罗非昔布12.5mg/d或25mg/d,塞来昔布200mg/d,扑热息痛4000mg/d几种方法的疗效,实施了一个为期6周的双盲随机临床实验,样本为382例骨关节炎病人,在治疗的6周内每天依据标准的评估方法(如WOMAC)进行疗效评价.结果显示,塞来昔布和罗非昔布的疗效优于扑热息痛,而且具有良好的耐受性. 最近,Gibofsky等人也进行了一项为期6周的随机双盲安慰剂对照实验,样本为475例骨关节炎病人,目的是比较罗非昔布(25

22、mg/d)和塞来昔布(200mg/d)的疗效,分别于实验开始时,3周后,6周后对病情进行评估.结果显示,两药的疗效无显著差别,但是都好于安慰剂,两种治疗都有很好的耐受性,两组中因副作用而退出实验的人数比例相似. COX-2抑制剂的心血管方面的副作用越来越引起人们的重视,目前只有塞来昔布和valdecoxib在美国被FDA批准上市,和etoricoxib在英国被批准上市.2004年9月,Merck公司将罗非昔布从市场上收回,因为在一项名为APPROVE的用罗非昔布来预防腺瘤样息肉的实验(用罗非昔布25mg/d治疗曾患直肠息肉的病人预防复发,始于2000年,共治疗分析了2600例病人)中发现服用罗

23、非昔布的患者的血栓形成的发病率比安慰剂组高3.9倍,而且都发生在服用罗非昔布18个月后.目前有关塞来昔布和valdecoxib的心血管副作用也在进行之中. 2.3皮质类固醇类药物 因为大多数骨关节炎病人都是一个或几个关节受累,所以用局部治疗来避免不必要的全身作用在逻辑上是合理的.所以皮质类固醇类药物特别是去炎舒松,甲强龙和氢化泼尼松在过去的50年一直用于治疗改善骨关节炎的症状.由于是关节内给药,特别适用于伴关节渗出的局部炎症.关节穿刺或腔内注射的适应症为结晶引起的关节病,haemarthrosis,无法解释的关节渗出,无法解释的单关节炎,和大量关节渗出.禁忌症为败血症,无法触及的关节,join

24、tprosthesis,临近骨髓炎,和覆盖软组织感染.大量的渗出会再次发生,又需要再次注射皮质类固醇.虽然现已确信注射皮质类固醇是相对安全的,但是人们仍担心它的可能的副作用,包括长期的关节损害和感染的危险. 皮质类固醇类药物通过抑制炎症免疫反应链的几个方面来发挥抗炎作用的:如抑制免役细胞的游走,阻断巨噬细胞向淋巴细胞的表达,抑制炎症免役效应细胞的激活和分化,增加apoptosisofimmatureand活化的T淋巴细胞,抑制炎症细胞因子的产生.骨关节炎病人的糖皮纸激素受体数量减少,使机体对循环糖皮质激素的反应性下降,从而导致后来的关节破坏和软骨的退化(继发于MMP等一些酶的激活),这就为对控

25、制炎症反应的治疗方法的研究提供了理论基础. 虽然腔内注射皮质醇对于治疗骨关节炎是有效的,它的长期效应和安全性现在还不清楚.注射后渗出的发生可能与穿刺注射不准确有关.Gaffney等人做了一项调查发现29%的膝关节注射没有注入关节腔内.1970年,Balch等人对65例4至15年内关节腔内注射过皮质醇的病人进行X线分析,没有发现关节破坏.而且Dieppe等人报告腔内注射过皮质醇相对于安慰剂能够大大缓解疼痛.较近时期,Raynauld等人进行了一个随机双盲实验,69例膝骨关节炎病人分为两组,分别腔内注射皮质醇(确炎舒松40mg/3个月)或盐水,于第一年和第二年进行X光片分析评估,发现皮质醇组有症状

26、改善的趋势,特别是注射一年以后,而且X线分析关节间隙狭窄情况,两组间无差异,这也许可以作为腔内注射皮质醇长期安全性的依据.法国人进行了一个为期6个月随机化多中心对照控制实验,98名膝关节炎病人分为3组,分别给予皮质醇(cortivazol3.75mg用盐水稀释为15ml)腔内注射,安慰剂腔内注射,和两药联合灌洗,发现相对于安慰剂组,皮质醇组和灌洗组均有明显的疼痛减轻,但无功能改善.一般疼痛换机缓解的持续时间为腔内注射皮质醇4周,关节灌洗24周. 由于腔内注射皮质醇治疗骨关节炎的长期作用仍然不清楚,此种方法只可以短期应用于那些对非药物疗法和其他药物疗法(如镇痛药,NSAIDS和COX-2抑制剂)

27、效果不佳的病人. 2.4滑液补充剂 关节腔内注射透明质酸治疗骨关节炎越来越被人们所接受.最初透明质酸被Balazs和Denlinger记载是在1960年代静脉内注射用于治疗赛马的创伤性关节炎.透明质酸是软骨和连接组织的主要成分,是由许多二糖联结成的一条长链多聚糖.透明质酸使关节滑液具有粘滞弹性,而且有营养因子的作用.人类的一个膝关节中大约有48mg透明质酸.其治疗的理论依据是人们发现骨关节炎病人的关节滑液中的浓度下降而多聚糖的链的长度变短. 外源性的透明质酸在关节腔内的停留时间很短,可能是由于关节滑液持续不断的更新的结果.透明质酸的半衰期从17小时到1.5天不等,虽然需要更长的时间起效,但是效

28、果持续的时间短于皮质醇. 透明质酸是从鸡胸骨中提炼或生物化学方法合成出来的.它被分为炎性片段和非炎性片段.非炎性片段用化学方法铰链在一起,目的是为了增加其在关节腔内的滞留时间,提高粘滞弹性,和增强对自由基团的抗反应性. 各种透明质酸腔内注射的治疗方法的有效性和耐受性在以下几个临床实验中得到验证.Dougados等人将腔内注射低分子量(500700kDa)透明质酸与安慰剂比较,Leardini和Jones等人均将其与腔内注射皮质醇比较.并非所有这些实验的结果都是一至的,但是在这三个实验中,发现腔内注射透明质酸可以使疼痛缓解10周到6个月,而且有良好的耐受性,其副作用包括局部红斑,关节疼痛,肿胀,

29、瘙痒,肌肉痉挛,感染以及少数病人会有急性滑膜炎和颗粒渗出(pseudogout). Maheu回顾了比较注射高分子量的透明质酸和注射皮质醇的5个实验(均为期一年),一个实验显示透明质酸有更好的疗效,三个实验显示两者疗效相等,剩下一个实验一开始使用两者联合腔内注射,发现可以延长透明质酸的疗效.Altman和Moskowitz等人进行了一个随机化双盲多中心实验比较透明质酸,NSAID(萘普生)和安慰剂治疗膝关节炎的疗效.其中一组原发性骨关节炎的病人用腔内注射透明质酸五周.治疗后26周统计,47.6%的透明质酸组病人完全或几乎无痛感,而萘普生组仅有36.9%,安慰剂组为33.1%.即使用其他评分方法

30、如WOMAC,透明质酸的疗效也比其他两组高的多. Raynauld等人进行了一个随机化多中心的实验,目的是研究hylanG-F20(美国生产的一种透明质酸)的临床治疗效果,样本为255名膝关节炎患者.结果显示hylanG-F20的疗效用各种方法评价均大大好于安慰剂,包括WOMAC疼痛评分,僵硬和物理运动标准等等. Felson是怀疑透明质酸疗效的学者之一,他回顾分析三个大规模的随机化安慰剂对照实验结果显示透明质酸无明显的疗效. Lo等人对22个关节内注射透明质酸的实验进行了全面的meta分析发现透明质酸相对于关节内注射安慰剂仅有很小的疗效.用CochraneQ-检验发现这些研究有明显的异质性(

31、P0.001);当其中三个分析高分子量透明质酸的实验被剔除后,异质性变的不明显,普尔效应下降.这个meta分析提出了出版偏倚,通过不对称漏斗散点图和阳性的Eger检验提示有关透明质酸疗效的报道被夸大了. 总之,腔内注射透明质酸制剂适应于非药物治疗和口服药物治疗无效的病人.在美国仅有两种透明质酸产品-透明质酸钠(意大利的Hyalgan和日本的Supartz)和hylanG-F20被批准用于治疗膝关节炎相关的疼痛.三种药物都有很好的耐受性. 2.5对症而起效缓慢的药物应用此类药物治疗的特点是起效慢(68周)但症状改善持续时间长(可持续到停药后两个月).此类化合物主要是nutraceuticals(强化食物或有益健康的营养补充剂)类,包括葡萄糖胺(或氨基葡萄糖),硫酸软骨素,ASU(avocado/soybeanunsaponifiable)和diacerein.其中葡萄糖胺和硫酸软骨素以及小剂