耐药金黄色葡萄球菌治疗指南.docx

1、耐药金黄色葡萄球菌治疗指南英国耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的预防和治疗指南经广泛查阅耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的预防和治疗相关文献综述，并进一步参考英国MRSA抗生素敏感性资料而制定本指南。对由MRSA引起的普通感染的治疗，携带点（carriage sites）MRSA的根除，外科病房感染的预防提出了一些建议。处理此类问题适用的现有几种抗生素以及将来可能适用的新情况。内容：1. 基本情况介绍2. 英国耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）抗生素耐药性的普遍性3. 糖肽类的使用4. 皮肤和软组织感染4.1 脓包和疖4.2 溃疡和肿痛（sores）4.3 蜂窝织炎和外科病房

2、感染4.4 静脉灌注点5. 尿道感染6. 骨骼和关节感染7. 菌血症和心内膜炎8. 呼吸道感染9. 眼睛和中枢神经系统感染10. 携带菌的根除11. 外科手术感染的预防12. 总结注意：所述药物剂量均为成人剂量而非儿童剂量1. 基本情况介绍英国MRSA感染控制指南曾经由英国抗菌化疗学会和医院感染学会在1986年和1990年联合出版，并在1998年联合感染控制护理协会出版一次。随着更新的抗生素，例如新糖肽类抗耐药菌抗生素替考拉宁（teicoplanin）、奎宁环基硫甲基普那霉素/二乙氨乙基-磺酰基普那霉素IA(quinupristin/dalfopristin)和利奈唑胺（linezolid）等

3、授权使用，抗生素耐药性健康特别顾问委员会(Healths Special Advisory Committee on Antimicrobial Resistance，SACAR)要求三家专业机构修订该指南。工作组尽可能地对三期临床试验中的非授权化学物纳入考虑范围。SACAR要求指南不能像以前的指南那样只专注于MRSA感染的预防和控制，而应扩大范围涵盖MRSA的实验室诊断和易感性试验。英国并不缺乏治疗MRSA的有效抗生素。本指南着眼于解决医院和社区内成年人和儿童MRSA感染的预防和治疗（MRSA的实验室诊断和易感性试验发表在December 2005 issue of JAC and guid

4、elines for the control and prevention of MRSA in hospitals are due to be published in the Journal of hospital Infection)。 文献检索从1998年到2003年，使用MEDLINE和EMBASE在线检索，设限范围人类研究和英文出版。本指南的建议附有分类分级以标定支持该建议证据的水平和力度。分类采用SACAR和CDC的证据评级。每一建议根据现有的科学资料、理论原理、适用性和经济影响来分类，分类如下：IA. 强烈建议执行，有设计良好的试验、临床或者流行病学研究强烈支持；IB. 强烈建

5、议执行，有一定的试验、临床或者流行病学研究支持，并有坚实的理论原理支持；IC. 应邀执行，只有在联邦或州的规则或标准授权下执行，或者代表制定的协会标准；II. 建议执行，有建议性的（非权威性的）临床或流行病学研究支持，或有某理论原理支持；未解决问题，没有可供建议，没有一致意见或功效没有足够证据。因为通常没有充足的证据支持哪一种抗生素可供选用，对于过敏或者耐受性较低的病人，本文没有详细论述可供替换的抗生素优选方案。因为往往没有足够证据或迹象提示哪一种抗生素可供选用，所以对首选抗生素过度敏感或缺乏耐受的患者，我们没有把这些患者的替代用药纳入讨论范围。然而，如果对引述的抗生素敏感性相关资料仔细分析，

6、在本指南里包含的大量抗生素选择（方案）其实对可能的合适选择（方案）已有所提示。过去十年里，尤其是在英国，MRSA引起的感染在一些国家已大幅上升。引用新西兰的话来说:“总之，监护不力、医护人员不足、人员培训不够、病人过载、缺乏隔离、频繁的病人和医护人员的挪位以及对感染控制程序的重视不足等导致MRSA和其它院内感染风险上升。虽然MRSA在社区中的出现上升趋势，但仍主要与医院、康复和家居的病人相关。源于社区的MRSA有时来自既往卫生保健环境或家庭接触中的隐性感染？（silent acquisition），有一项研究认为隐性感染？（silent acquisition）与过去照料住院病人超过5天有关。

7、带有Panton-Valentine leucocidin（毒力基因）的真正的社区获得性MRSA也未必有多少共同新特征。MRSA难以控制，其存活（能力）或因抗生素使用增加而增强，虽然美国卫生保健流行病学会详尽分析了其潜在干扰因素，但并未就抗生素（使用）方针得出任何有效的常规控制方案。MRSA新克隆株的选择（进化）意味着用于预防和治疗它的抗生素也将变化。一株抗生素耐药株的演化和传播时序不好描述，但抗生素使用必须及时适应国家有时甚至是地方抗生素耐药流行趋势。总而言之，英国的抗生素使用类似于诸如芬兰等低MRSA流行国家，在外科领域回到过去使用第一代头孢菌素（cephalosporins），减少使用第

8、三代头孢菌素和氯林可霉素/氯洁霉素,减少使用头孢他啶和环丙沙星将有助于减少MRSA的不同医院的流行。抗生素使用方针调整后的卫生保健部门比医院MRSA流行率低，但结果难以评价。显然，头孢菌素和氟喹诺酮类的大量使用在MRSA环境选择中至关重要， 正如大环内酯类、青霉素甚至氨基糖甙类(aminoglycosides),但证据还有待完善。曾有研究认为喹诺酮的使用与MRSA携带菌周期延长有关。最近的SHEA指南强调了良好的抗生素工作（stewardship）尤其是氟喹诺酮类使用的重要性。抗生素使用的减少过去也曾与某种克隆株抗药性的根除有关，例如，20世纪70年代丹麦和伯明翰市四环素使用的减少与MRSA四

9、环素耐药株的减少有关。然而,这不是解决问题的根本方法，因为存在其它干扰因素，比如抗生素控制管理措施也许会遭遇抵制。高皮肤浓度的抗生素包括氟喹诺酮类、大环内酯类、四环素和lincosamines。有关限制这些化学物的使用所能达到的效果，尤其是它们在减少MRSA演化方面的价值，相关信息甚少，但这些化学物用于抗性表皮葡萄球菌却广为人知，尤其是与喹诺酮联用。在当前英国MRSA对四环素普遍易感的情况下，如果广泛使用大环内酯类和氟喹诺酮类治疗呼吸道感染，这也许对MRSA演化起到促进作用。MRSA最低抑制浓度上升株和万古霉素及替考拉宁临床耐药株的出现值得关注，因为这些耐药株的出现可能促使（医生）使用更昂贵和

10、更少用的新抗生素。一些菌株上存在的vanA基因提示它来自革兰氏阳性细菌，但多数分离株的耐药性源自非转化机制。英国出现的万古霉素耐药性和中间抗性的金黄色葡萄球菌，其出现尽管有警示意义，但在世界上并不多见。然而，根据法国和比利时的调查来看，少数具有更高糖肽类最低抑制浓度的MRSA株（hetero-GISA；GISA是指糖肽类中间耐受型金黄色葡萄球菌glycopeptide intermediate-insistence S. aureus)在英国可能更具普遍性。尽管有文献谈到这种菌株个体治疗的失败，但这些菌株的可靠检测很困难，同时，对其异质抗性（hetero-resistance）是否与治疗失败相

11、关还缺乏系统研究。这种菌株可能具有更高的万古霉素最低抑制浓度。替考拉宁易感性减低的MRSA菌株在英国已有描述，有一株广泛流行菌株甚至已经详细定义，并被命名为EMRSA-17。替考拉宁耐药株也在法国已有报道。体外易感的万古霉素治疗失败病例已有发生。对万古霉素最低抑制浓度1 mg/L（成功率7/42)易感株感染较之于最低抑制浓度1 mg/L（成功率10/21)易感株感染对万古霉素治疗更有可能失效。这与辅助基因调控子的II组多态性有关，这还需要证实。可以认为，最低抑制浓度在1-4 mg/L之间的MRSA感染应该使用其它治疗（方案），因此，用万古霉素治疗MRSA时通常应该确定其万古霉素最低抑制浓度。也

12、可以这样认为，在常规临床实践中，用其它检测方法来诊断其多态性会有所帮助。值得注意的是，上述遗传标记也与hetero-GISA表现型的获得有关。需要指出的是本研究中治疗失效与30天死亡率变化无关，但会反应万古霉素治疗无效的治疗变化。2025 mg/L高浓度万古霉素并不能提高疗效，这表明对hetero-VISA (此处VISA是指万古霉素抗性？中间型金黄色葡萄球菌, vancomycin-intermediate S. aureus) 耐药现象未必要采取提高药物剂量的措施，也不表明治疗一定要更高的药物血清浓度。然而，并未特别针对hetero-VISA MRSA感染中选用更高剂量治疗方案能否获得更好

13、疗效进行评估。多数已发布的指南着重解决感染控制措施而对长期监护和急性期的抗生素优选重视不足。本工作组以前发布的指南仅有有关化学治疗方面的简短内容。本指南明确针对金黄色葡萄球菌抗菌化学治疗方面。大多研究表明MRSA比甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（methicillin-susceptible S. aureus，MSSA)具有更高的死亡率，这也可根据meta-analysis分析得出。难以解释之处在于MRSA感染往往来自医院，当需要在医院逗留的其它疾病辅助因子存在时，不能把死亡率都规因于抗生素耐药性单个因素。有两项研究表明，从-内酰胺抗生素改用合适的治疗方法治疗甲氧西林耐药株，48小时以内相对短期

14、的延误不会影响疗效。对于MSSA菌株，氟氯西林（flucloxacillin）或氯洒西林（cloxacillin）是更好的选择，而且它们由口服摄入，管理便利。对易感菌株的菌血症和呼吸道原发灶病人，这些药物较之于糖肽类更安全且治愈率更高。其它因素包括急性期生理指征在总体上预测菌血症死亡率方面显得也很重要。糖尿病的有效控制、脓肿的引流和诸如静脉输液管等病源的清除在预后上非常重要。使用-内酰胺与其说是出于存活率的考虑，毋宁说是出于病人安全、便利和价格便宜等的考虑，但是万古霉素治疗MSSA感染病人具有更高的复发率，这意味着当感染株为易感株时-内酰胺不失为更好的选择。不过，用糖肽类或-内酰胺治疗MSSA

15、金葡菌菌血症病人的总30天死亡率在两项研究中大体相当。有关比较氯洒西林或氟氯西林和萘夫西林或其它青霉素酶抗性（penicillinase-resistant）青霉素的研究资料很少，没有理由存在太大差别。氟氯西林或氯洒西林仍然是治疗感染金黄色葡萄球菌社区病人的重要抗生素，但在高MRSA流行区如医院等环境疗效欠佳。氟氯西林在英国是治疗MSSA的权威选择药物，也是非MRSA高流行区优选的经验治疗方案。究竟罹患人群中MRSA流行到达什么程度才应该弃用氟氯西林或其它青霉素酶-稳定型（penicillinase-stable）青霉素，这一点还存在争论，但10的耐药率业已作为革兰氏阴性感染中避免使用庆大霉素

16、的经验指标，我们推荐在用isoxazolyl penicillins青霉素或头孢菌素治疗金黄色葡萄球菌感染的时候使用同样的阈值。这个阈值可以根据感染的严重程度进行相应调整，如果已知金黄色葡萄球菌菌株的抗生素易感性，应尽可能用糖肽类和利奈唑胺对氟氯西林进行后继治疗II类。本文其余部分讨论了MRSA感染的治疗。2. 英国MRSA抗生素耐药性的流行状况为了解MRSA感染在医院和社区内存在的威胁程度，本工作组搜集了英国MRSA感染抗生素耐药性的流行信息。调查涉及范围包括欧洲抗生素耐药性监测系统（European Antimicrobial Resistance surveillance System，

17、EARSS）血培养分离株监测调查，MRSA对菌血症的影响(来自英格兰、威尔士和苏格兰独立研究)，收集了200103年英国MRSA菌血症抗生素耐药率方面信息，其中包括多药耐药和地区变异系统信息。菌血症监测报道存在77的环丙沙星耐药株，67的红霉素耐药株,35的甲氧苄氨嘧啶耐药株，12的庆大霉素耐药株，4的四环素耐药株，2的夫西地酸钠/梭链孢酸钠（sodium fusidate）耐药株和1的利福平耐药株。为了对所收集信息进行补充，2004年我们发送了一份问卷到全英国各大医院，以搜集医院7天内住院病人中MRSA感染数量和病情方面信息。从309位MRSA感染病人获得详细资料，在占到全国总数15的45个

18、微生物诊断实验室的所有解剖点？。 部分结果参见附录。重要发现包括： MRSA在老年病人中问题突出（82患者为60岁以上病人）； 92和72的菌株分别具有氟喹诺酮类和大环内酯类耐药（BSAC菌血症监测上述指标分别为77.5和67.5）； 多数分离株对对四环素, 梭链孢酸,利福平和庆大霉素敏感； 12已检测菌株对莫匹罗星具有抗药性。 大约50治疗措施包括单独使用糖肽类或与其它抗生素合用(见附录中表A2)。英国MRSA流行株对其它抗生素的敏感性允许用药的多样性。在预期性菌血症监测和我们的调查中，四环素、大环内酯类和利福平的抗药率比已发表资料中有关英国菌株抗药率要低，后者菌株来自更广泛的菌血症患者。英

19、国菌血症病人中分离的多数MRSA属于两个克隆系:EMRSA-15 (新命名法为ST22-MRSA-IV) 和EMRSA-16 (新命名法为ST36-MRSA-IV)。2001年，26家医院报道的95MRSA和EARSS引起的菌血症都属于EMRSA-15 (60)或EMRSA-16 (35)。25医院中的19家有两种同时存在。虽然这些克隆系可以根据其抗药性模式特点为实验室识别鉴定，但有必要建立持续的国家监测来追踪它们在社区的变异和亚型发展趋势。 诸如脉冲场电泳PFGE之类的分子分型技术能够确定主要的克隆类型和鉴别抗生谱发生了变化的亚型，疫情暴发时，有必要对其地方特性和敏感性与时间的变化关系进行调

20、查。3.糖肽类的使用在英国万古霉素已广泛用于肠道外治疗，有关全面使用糖肽类的明确指南必不可少，比利时为恰当使用糖肽类发布国家指南为讨论这一问题提供了基础。 这些指南建议糖肽类治疗可以用于下列情形:新生儿血管内插管；高MRSA流行区的住院烧伤病人；血管插管引起的严重脓血症伴导管不能移除和病人血流不稳定；prosthetic valve人工泵心内膜炎；非确定性的异物性或外科术后脑膜炎。糖肽类不能用于下列情况：轻微或中度艰难梭菌肠炎（Clostridium difficile colitis）；心内膜炎的预防（伴有青霉素过敏的高风险病人除外）；外科性预防，除非患者确为MRSA携带者或假肢植入？（pr

21、osthetic implants ）时有疫情暴发；连续活动性腹膜透析（CAPD）插管、血液透析插管或其它静脉插管时的预防性用药；对嗜中性粒细胞缺乏所致发烧（neutropenic fever）开始96小时的经验性给药；仅从一次血培养中分离出凝固酶阴性葡萄球菌（coagulase-negative staphylococci）。本指南不是针对局部MRSA情况制订，对这种情况外科预防应予以相应调整。我们对比利时有关糖肽类的使用表示支持，但是，我们认为对于葡萄球菌抗生素耐药性局部流行已影响到抗生素选用时的外科预防（用药），或者嗜中性粒细胞引起的败血症患者如果存在严重的line infection且

22、病人曾有MRSA培养阳性，这时我们提倡早期使用万古霉素。Category IB虽然有证据表明万古霉素每日2g一次性使用也能取得满意疗效，但万古霉素的药效模式表明对于肾功能良好的病人，还是12小时用药一次为益。如果是用替考拉宁，采用负荷量和足量给药，例如6 mg/kg每日一次很有必要，即使这样，替考拉宁治疗的血管内感染病例仍有可能失败。替考拉宁的药物代谢动力学难以预测，有研究认为低剂量会导致治疗失败，有建议认为应对替考拉宁治疗进行治疗药物监督但未获广泛实施。普通感染首剂血药浓度10 mg/L，心内膜炎的治疗20 mg/L，预后良好。第一天用药两次，每次400 mg的负荷量s很重要: 也可以开始就

23、一次性给更高的用药量。该建议是考虑到万古霉素首剂510 mg/L血药浓度可能与其毒性峰值有关，万古霉素的毒性峰值可从trough level推算出来。万古霉素首剂血药浓度与其毒性的关系在现有纯化的万古霉素上尚未得到证实，过去20年里与毒性有关的研究也甚少。有迹象表明万古霉素首剂10 mg/L与更快的退热关系密切，这阻碍了外周血白细胞计数的上升，如果首剂20 mg/L则没有毒性现象。以1525 mg/L首剂浓度进行的另一项研究在疗效或毒性上没有发现有何差异。治疗首剂血药浓度与微生物的最低抑制浓度（MIC）有关，有研究认为现在推荐的浓度区间过低。综合考虑上述因素，我们建议万古霉素首剂pre-dos

24、e上限最好为1520 mg/L。较之于目标药物低谷浓度（target trough doses）1015 mg/L，连续使用万古霉素用药浓度维持在2025 mg/L不会改变其临床疗效，亦无副作用。没有迹象表明提高剂量可以改善预后，但没有毒性作用表明改变剂量还是可行的。似乎MRSA感染的（治疗）失败与最低抑制浓度更高但仍然（对该抗生素）敏感的菌株关系甚为密切，这使得对剂量的研究发现让人深感困惑。可以预料的是最低抑制浓度0.5 mg/L的菌株，使用更高剂量和血清治疗浓度更合适，疗效也会更好。有证据表明当前儿科领域万古霉素使用的剂量方案通常产生前剂量？（predose）血药浓度5 mg/L，这甚至低

25、于急需改变的给药优化和剂量建议现行标准。4. 皮肤和软组织感染皮肤和软组织的感染总是难以鉴别究系葡萄球菌克隆化（colonization）还是感染。发热、外周血白细胞计数上升和诸如C反应蛋白等炎症因子增加有助于提示存在感染。根据某研究所预测模式，溃疡和肿痛（sores）的存在是预示可能发生MRSA所致菌血症的一个独立指标，如果没有系统的、积极的抗菌治疗，要清除这些病灶将很困难，因此，这些病灶是感染还是克隆化，其界定尤显重要。4.1 脓包和疖脓包和疖通常源于社区感染，MRSA所致感染流行原因还不清楚，但根据经验其流行在英国并不多见。 然而，我们发现在世界范围存在社区内MRSA所致感染的上升趋势。

26、我们注意到在欧洲这些菌株对四环素、梭链孢酸和卡那霉素/新霉素抗药性上升。针对这种情况，我们不提供任何治疗MRSA菌株引起的脓包和疖的建议，这将在以后的指南中综述。Category II4.2 溃疡和肿痛（sores）克隆化比感染更常见，作为根除治疗的一部分，有时克隆化的溃疡需要进行系统治疗。如果存在蜂窝织炎、邻近处的骨髓炎（见后）或菌血症，也必须进行治疗。4.3 蜂窝织炎/surgical site 感染最近启动的一项有关皮肤和软组织报告建议应特别注意几类抗菌剂的局部耐药率，尤其是对MRSA耐药率。对伴有糖尿病、外周血管病、静脉功能不全（venous insufficiency）、病态肥胖和恶

27、病质？（ill patients）患者的感染治疗建议应先排除MRSA。头孢曲松（Ceftriaxone）、头孢唑林（cefazolin）和氟氯西林（flucloxacillin）对MRSA均无效果，氯林可霉素/氯洁霉素多半也无效果(见后).糖尿病患者肢体MRSA感染的治疗用药有大量抗生素可供选用。在这一重要领域我们所能提供的建议非常有限，因为尽管这种感染流行很广，但对MRSA引起该类型感染的治疗已发表的资料却非常有限。尤其是有关用四环素治疗的资料，比用二甲胺四环素治疗的资料还要少，至于在没有硫胺类情况下？使用甲氧苄氨嘧啶的资料，根本就没有。四环素或甲氨苄氨嘧啶与甲基异噁唑合剂（Co-trimo

28、xazole）单独使用或联合使用。还没有发表有关二甲胺四环素和其它四环素（治疗）大规模比较的资料。二甲胺四环素在体外具有抗某些四环素抗药株的活性，但在英国四环素和强力霉素Doxycycline具有抗EMRSA-15活性，而且这种趋势在1989年-1995年具有上升趋势。二甲胺四环素对四环素抗药株的耐药性只是局限于有限菌株，当然，这也许与流行株有关。BSAC指南没有解释应如何进行二甲胺四环素纸片药物敏感性检测？。二甲胺四环素具有其它四环素没有的副作用，如果菌株对其它四环素敏感，就没有必要选用二甲胺四环素。因为与硫胺类成分相关的副作用，甲氨苄氨嘧啶与甲基异噁唑合剂（Co-trimoxazole）在

29、英国很大程度已遭弃用。据报道，欧洲MRSA甲氨苄氨嘧啶与甲基异噁唑合剂耐药率为53-76之间。我们认为，因为体外实验表明四环素类对当前英国菌株具有活性，应该更广泛地用于成人皮肤和软组织感染，除非这些感染有可能引起菌血症或心内膜炎的高度风险。 Category IB万古霉素对蜂窝织炎疗效的信息很少。曾有替考拉宁治疗蜂窝织炎的治愈率达80的报道。糖肽类口服难以吸收影响了它在（病人）住院期间的早期释放，除非能安排替考拉宁非肠道家庭治疗。然而，其它药物也能成功治疗敏感株并作为后续治疗。（例如），已有利奈唑胺治疗的成功报道。 利奈唑胺可以用于早期治疗，因为有证据表明其疗效确切。利奈唑胺曾用于糖尿病患者，

30、但用于（试验研究中用于）疗效比较的药物对MRSA没有耐药性，而且MRSA病人数量较小。如果利奈唑胺真能提早出院，其昂贵药价也算物有所值。已有文献报道采用随机和开放性标记（open label）的方式比较研究万古霉素和利奈唑胺用于治疗皮肤和软组织感染，对外科病区感染进行系列（subset）分析。其临床治愈率相当，但利奈唑胺的细菌根除效果往往更好。Tigecycline是一种新四环素衍生物，具有更广谱的抗菌性，包括抗MRSA性能。截至2005年中期，该药在英国尚未授权，因此有关该药信息和剂量建议还不清楚。该药在美国已获授权。Daptomycin在英国也尚未获授权，而在美国已获授权并用于软组织感染治

31、疗，疗程更短疗效等同万古霉素。早期报道显示非肠道用药，奎奴普丁达福普汀也许同样有效。新万古霉素/替考拉宁类似物,包括dalbavancin、oritavancin和telavancin正在临床试验中，它们的药物代谢动力学可能会具有更少的维持药量并可用于门诊病人非肠道抗生素治疗。dalbavancin早期试验显示一周用药两次与现在用药方案具有相同效果。Oritavancin和telavancin需每天用药。我们建议对于具有高风险菌血症的皮肤和软组织感染，应该考虑用糖肽类或利奈唑胺治疗。Category IA利福平和梭链孢酸对MRSA抗药率在这些抗生素广泛使用的地区可能会比较高。澳大利亚部分地区一

32、些菌株的扩散可能与利福平3060的耐药率有关。20世纪80年代，国际上对这些抗生素的耐药现象非常罕见，但在许多欧洲国家（当时）利福平耐药率达14-58。这种现象当前在英国仍很罕见。利福平和梭链孢酸或甲氧苄氨嘧啶不应单独使用，而应与其它药物联合应用，这取决于菌株的抗生素敏感性。各种联合用药（方案）药效证据不够充分，只有资料表明应用甲氨苄氨嘧啶与甲基异噁唑合剂（Co-trimoxazole）而不要在没有硫胺类（sulphonamides）情况下用甲氧苄氨嘧啶。 局部用药的抗生素, 诸如莫匹罗星和梭链孢酸, 已用于包括感染压迫性肿痛？（infected pressure sores）等浅表部位，并作为涂剂用于鼻端预防腹膜透析出口处感染、血液透析导管插口感染或整形外科局部感染。在大量细菌存在的情况下，局部性抗生素可能会导致耐药株的出现，如果没有系统地治疗，建议不要轻易使用。然而，联合用药用以预防还没有相关报道。此建议完全有别于指南早期版本中的建议。高莫匹罗星耐药株成为一