微生物药物分析报告.docx

1、微生物药物分析报告微生物药物发展分析报告目 录1. 抗感染药物 22. 酶抑制剂 22.1 阿托伐他汀 32. 2 辛伐他汀 42. 3 瑞舒伐他汀 52. 4 匹伐他汀 63. 抗肿瘤用药 63.1 阿霉素 73.2 放线菌素D 83.3 博来霉素、平阳霉素 83.4 力达霉素 83.5 埃博霉素 83.6 格尔德霉素 84. 免疫抑制剂 124.1 环孢素A 124.2 他克莫司 124.3 西罗莫司 134.4 麦考酚酸酯 134.5 咪唑立宾 134.6 脱氧精胍素 134.7 康乐霉素C 14 1. 抗感染药物由于上市新药枯竭和价格下降等因素影响，全球抗感染药物市场增速放缓，药品耐药

2、性开始成为新产品研发的主要推动力。近几年，针对临床上棘手的甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)、万古霉素耐药肠球菌(VRE)和青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)等“超级细菌”，从微生物代谢产物中开发了一系列有效的药物。正处于研发阶段的新型抗感染药物进展如下：CXA-201：Cubist公司在2009年通过收购Calixa公司获得的品种，已进入期临床试验。目前，CXA-201正在进行针对复杂性尿路感染（cUTI）的试验，并将作为革兰氏阴性细菌感染包括多药耐药铜绿假单胞菌的一线静脉注射疗法。TR-701：Trius Therapeutics（总部设在圣地亚哥的生物制药公司）的研发品种，已进入期临床

3、试验，研究结果将于近期发布。如果能够获批，拜耳公司将获得该药在美国以外地区的销售权。TR-701不仅可用于皮肤感染治疗，也可治疗细菌性肺炎，具有广谱作用。Solithromycin：Cempra制药公司研发的新一代的口服和静脉大环内酯类抗生素类药物，已进入期临床试验。现有研究结果表明，Solithromycin没有其他大环内酯类的副作用问题，并且比同类其他药物更具抗耐药菌的活性。头孢洛林：Cerexa 和Foreast 公司联合开发的第五代头孢菌素，已完成期临床研究。抑制细菌青霉素结合蛋白（变异和非变异蛋白）发挥抗菌效果，对各种革兰阳性菌，包括甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）、MRSA、

4、异质性万古霉素中介金黄色葡萄球菌（hVISA）、万古霉素耐药金黄色葡萄球菌（VRSA）、青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）和肠杆菌也具有抗菌效果。奈诺沙星：是6 位去氟喹诺酮类抗生素，美国P&G 公司开发，国内由台湾泰景制药公司进行临床研究，在我国处于期研究阶段。体外抗阳性菌活性优于左氧氟沙星，抗阴性杆菌活性与左氧氟沙星相当。2. 酶抑制剂近20年来，在微生物药物的研发过程中，最令人兴奋的成果之一就是从微生物次级代谢产物中发现了可抑制胆固醇合成过程的限速步骤的酶的抑制剂，即HMGCoA还原酶抑制剂洛伐他汀和普伐他汀。随后，通过药物化学家的共同努力，应用化学合成的方法很快获得了辛伐他汀、氟伐他汀、

5、得伐他汀、阿托伐他汀和罗舒伐他汀等一系列他汀类降血脂药物。由于这类药物的作用机制新颖和独特，能够特异性地抑制胆固醇生物合成途径中的关键酶的活性，从而有效地抑制胆固醇的合成，在治疗高血脂症方面己取得了十分显著的临床效果。据SFDA数据显示，目前国产药品中他汀类药物的生产批文共287个，进口他汀类药物的生产批文共102个。这些品种主要包括：阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀，复方制剂是辛伐他汀+依折麦布、阿伐他汀+氨氯地平、洛伐他汀+烟酸等。2.1 阿托伐他汀阿托伐他汀是全合成药物。由美国华纳兰伯特研制成功，辉瑞兼并华纳兰伯特后，已是辉瑞旗下骨干品种。2004

6、年，阿托伐他汀已成为世界第一个突破百亿美元药物， 2007年，美国FDA批准阿托伐他汀新增加了用于非致命性心梗、中风、心脏手术、心衰和心脏病的胸部疼痛的5个适应症，巩固了其在心血管药物市场中的地位，自从阿托伐他汀上市，至今销售额已超过1300多亿美元。随着2011年阿托伐他汀美国专利期满，他汀类药物市场竞争日益激烈，已呈现出逐年缓慢下滑趋势。国产药物由北京嘉林药业股份有限公司率先开发成功。1999年9月29日，获SFDA颁发的新药证书和生产批件，在国内享有8年独家生产保护期， 商品名为“阿乐”。2000年下半年，逐步上市销售。据SFDA数据显示，截至2011年底，已注册了9家阿托伐他汀原料药生

7、产厂商。国内企业是北京嘉林药业、河南天方药业、浙江新东港药业、石药集团华盛制药、湖南迪诺制药、浙江海正药业股份、北京万生药业7家。获得进口药品注册证是爱尔兰Pfizer Ireland Pharmaceuticals；印度卡迪拉公司（Cadila Healthcare Limited），印度卡迪拉由广东利玮医药公司在中国地区做独家销售代理。目前，已进入临床的复方制剂有阿托伐他汀+氨氯地平片、阿托伐他汀+托塞匹布片、阿托伐他汀+左旋氨氯地平片。进行开发的品种中新释药技术的应用、复方制剂是今后的亮点，开发的厂商有 20多家。（见表1）表1. 研发报批中的阿托伐他汀及其复方制剂主要品种及单位阿托伐他

8、汀+阿昔莫司缓释片山东新时代药业阿托伐他汀+非诺贝特片北京嘉林药业阿托伐他汀+氨氯地平片北京嘉林药业、广州南新制药、中山联合伟华药业、阿托伐他汀+氨氯地平胶囊北京汉典制药、中山联合伟华药业、河南福森药业阿托伐他汀+氨氯地平分散片济南海泰医药科技阿托伐他汀钙分散片杭州康恩贝制药、河南天方药业股份、海南绿岛制药、山东罗欣药业股份、浙江京新药业股份、山东新时代药业阿托伐他汀钙滴丸北京汉典制药阿托伐他汀钙片北京万生药业、北京赛科药业、浙江新东港药业股份、浙江金立源药业、江苏恒瑞医药股份、广州南新制药、湖南千金湘江药业股份、海南凯健制药阿托伐他汀钙胶囊济南海泰医药科技、湖南迪诺制药阿托伐他汀钙软胶囊石家

9、庄制药集团欧意药业2. 2 辛伐他汀 辛伐他汀是在对洛伐他汀化学结构改造后，得到的调血脂药物。目前，多采用洛伐他汀为中间体进一步合成加工，是洛伐他汀原料药产销量较大的潜在因素。1988年，美国默克开发的辛伐他汀首次上市；1991年12月，获美国FDA批准上市，商品名为“舒降之”；1995年，美国默沙东将辛伐他汀引入中国。2001年，“舒降之”在全球500强畅销药品市场中达到66.70亿美元的最高值；2005年12月，化学专利到期。 2010年，“舒降之”全球性市场4.68亿美元。国产辛伐他汀由四川抗生素工业研究所开发成功，1998年，浙江瑞邦大药厂、上海信谊药业率先获得了生产批文。辛伐他汀是国

10、产他汀药物中批文最多的品种。据SFDA数据显示，至2011年底，辛伐他汀生产批文共有172个，其中24家生产原料药，76家生产制剂。口服制剂有5mg、10mg、20mg、40mg四种规格。（见表2）表2. SFDA颁发的辛伐他汀生产批文企业数药物剂型原料药片剂胶囊分散片咀嚼片滴丸剂干混悬剂持批件厂商2468151111中国医药工业信息中心数据：2010年，国内 22重点城市 450家样本医院辛伐他汀用药金额 2.39亿元，占调脂市场的 23.66%，同比上一年增长19%，近3年平均增长率为21.8%，发展趋势呈现出持续增长态势，国内总体市场约为 19.62亿元。样本医院销售的辛伐他汀中，国内仿

11、制药占40%，福建兴安药业的辛伐他汀滴丸增长较快，已从上一年的第4位上升到第3位，比上一年增长32%。2. 3 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀是日本盐野义开发的药物，1991年在日本申请了专利，商品名Crestor（可定）。英国阿斯利康获得了瑞舒伐他汀在全球的经销权，2002年11月获准上市。目前，瑞舒伐他汀是降低低密度脂蛋白（LDL）胆固醇最强的药物，被称为“超级他汀”。2010年，全球瑞舒伐他汀市场超过60亿美元，同比上一年增长了28.36%，2011年上半年，阿斯利康的Crestor为32亿美元，同比上一年增长了17%。2004年，我国 SFDA已批准瑞舒伐他汀进入临床， 2007年进入统计数据。

12、2010年，瑞舒伐他汀在样本医院用药进入第5位，用药金额 4443万元，同比上一年增长了 117.32%，近3年复合增长率为 130%。在他汀市场中占据了4.84%的份额，已逐渐对立普妥、舒降之市场形成了潜在威胁。目前，SFDA已批准英国阿斯利康、鲁南贝特制药、浙江京新药业股份、南京正大天晴制药、南京先声东元制药等五家的瑞舒伐他汀制剂在中国注册。批准山东新时代药业、上虞京新药业、正大天晴药业、济南金达药化原料药生产。 2010年，样本医院瑞舒伐他汀用药中，原研药可定占据了92.38%的份额，国产药仅占7.62%的份额。表3. 研发报批中的瑞舒伐他汀主要品种及单位（2010至今）药品名称申请类型

13、注册分类申请企业瑞舒伐他汀钙片新药3.1浙江新东港药业股份有限公司瑞舒伐他汀钙分散片新药5浙江京新药业股份有限公司瑞舒伐他汀钙片新药3.1浙江金华康恩贝生物制药有限公司瑞舒伐他汀钙新药3.1浙江海正药业股份有限公司瑞舒伐他汀钙片仿制6烟台正方制药有限公司瑞舒伐他汀钙片仿制6天津汉瑞药业有限公司瑞舒伐他汀钙片新药3.1苏州东瑞制药有限公司瑞舒伐他汀钙片仿制6石药集团中诺药业（石家庄）有限公司瑞舒伐他汀钙片仿制6上海信谊药厂有限公司瑞舒伐他汀钙片进口空上海诺华贸易有限公司瑞舒伐他汀钙口腔崩解片新药3.1鲁南贝特制药有限公司瑞舒伐他汀钙分散片新药3.1鲁南贝特制药有限公司瑞舒伐他汀钙片仿制6江苏万高

14、药业有限公司瑞舒伐他汀钙片新药3.1常州金远药业制造有限公司瑞舒伐他汀钙进口空北京康茂峰科技有限公司瑞舒伐他汀钙片进口空AstraZeneca UK Limited2. 4 匹伐他汀匹伐他汀是2003年日本三共开发的第三代他汀类药物，现已是第一三共制药公司的主要品种。2010年，日本兴和（Kowa）制药公司的匹伐他汀通过FDA的上市批准，商品名Livalo（力清之）。匹伐他汀上市后，销售市场波动较大，增长速度较慢。2010年通过美国FDA批准后，有望市场将迅猛增长。2004年，双鹤药业在国内仿制开发了匹伐他汀，2008年11月，率先在国内获得制剂新药证书和生产批件，商品名为“冠爽”，2011年

15、5月批准了徐州万邦金桥制药的匹伐他汀原料药、江苏万邦生化医药股份的匹伐他汀片。（见表4）表4. 研发报批中的匹伐他汀主要品种及单位（2010至今）药品名称申请类型注册分类申请企业匹伐他汀钙仿制6石药集团中诺药业（石家庄）有限公司匹伐他汀钙新药3.1威海迪素制药有限公司匹伐他汀钙片新药3.1迪沙药业集团有限公司匹伐他汀钙片新药3.1山东齐都药业有限公司匹伐他汀钙分散片新药3.1浙江京新药业股份有限公司匹伐他汀钙新药3.1上虞京新药业有限公司3. 抗肿瘤用药抗肿瘤抗生素是由微生物代谢产生的具有抗肿瘤活性的化学物质，根据各种抗癌微生物药物的化学结构，可分为：多肽及蛋白质类，如放线菌素D、博来霉素等；

16、蒽环类，如多柔比星、柔红霉素；醌类，如丝裂霉素；苯并吡咯类；色霉素类；安曲霉素类；苯并蒽醌类；双烯二炔类，如力达霉素；激素类；其他微生物代谢物。其中多柔比星、柔红霉素、丝裂霉素、博来霉素、平阳霉素等抗生素及化学修饰的同类物，已成为肿瘤治疗的较常用药物；正在研发中的抗肿瘤抗生素包括卡利奇霉素、埃坡霉素、格尔德霉素及其衍生物17-AAG等。较常用的已上市品种市场情况如下（表5）：药品名称2010年2009年2008年销售额（万元）市场份额（%）销售额（万元）市场份额（%）销售额（万元）市场份额（%）表柔比星216003.13%196003.51%187004.11%吡柔比星122001.77%10

17、9001.95%101002.22%伊达比星39800.58%31900.57%39300.86%阿霉素（多柔比星）18700.27%28500.51%33400.73%阿霉素脂质体12900.19%博来霉素7690.11%7030.13%8270.18%柔红霉素4780.07%4010.07%5400.12%平阳霉素2970.04%3260.06%3440.08%丝裂霉素2950.04%4320.08%4840.11%阿柔比星2070.03%2040.04%1740.04%放线菌素D/放线菌素S32020.03%1310.02%2180.05%放线菌素D1160.02%980.02%1050

18、.02%注：上表中市场份额比例以抗肿瘤化药销售额为100%。3.1 阿霉素阿霉素类包括阿霉素、吡柔比星、表阿霉素、柔红霉素、伊达比星。阿霉素及其同类药物已成为常用的广谱抗肿瘤药物。上海医工院实验药厂在1983-1989年开发了盐酸阿霉素；2005年先灵葆雅的阿霉素脂质体在国内上市，是第一个应用“隐匿性脂质体”技术的抗肿瘤药物。表阿霉素是阿霉素的换代产品，1984年首次在意大利上市，1998年进入我国市场，2004年列如我国医保乙类目录。表阿霉素单一用药对多种肿瘤有广谱抑制作用，多用于局部化疗。吡柔比星是半合成抗生素，具有疗效先合租和心脏毒性小的优越性，适合于儿童恶性肿瘤的长期化疗。1979年有

19、日本为生物化学所研发成功，或日本化合物专利。1993年我国从日本美露香株式会社引进，进行生产销售，2003年深圳万乐被批准生产粉针剂。柔红霉素主要用于治疗急性白血病，对淋巴肉瘤、神经母细胞瘤等治疗效果明显。目前国内生产力不足以满足市场需求，发酵生产水平低，成本高。清华大学国际技术转移中心的发酵生产技术及其工艺在国内外领先。主要生产企业有浙江海正、意大利法玛西亚普强、德国法玛西亚普强。3.2 放线菌素D放线菌素D是一种多肽类抗生素，主要用于治疗恶性葡萄胎、绒毛膜上皮细胞癌，对恶性淋巴瘤、淋巴细胞性白血病也有一定疗效。1972年华北制药在国内首先试制成功，主要生产企业有浙江海正、上海中科、上海新亚

20、等。由于价格低廉厂家不愿生产，放线菌素D在抗肿瘤市场份额有所下降。3.3 博来霉素、平阳霉素博来霉素由华药与中国医学科学院抗生素研究所共同研制而成，于1972年投产。平阳霉素与博来霉素的组分比例不同，对肉癌180等有良好的体内活性，优于博来霉素。博安霉素是我国首创的抗肿瘤抗生素，原称平阳霉素A6，属于博来霉素和平阳霉素的换代产品，是一类新药。3.4 力达霉素力达霉素是中国医学科学园医药生物研究所发现的高活性大分子类抗肿瘤药物，对人红白血病、结肠癌、胃癌、胰腺癌等有效，特别对肝癌、肺癌有显著疗效。力达霉素是国家创新一类新药，目前处于II期临床阶段。力达霉素是由苏州盛康达生物技术有限公司独家出资进

21、行产业化开发的具有自主知识产权的全创新乙类抗肿瘤抗生素。3.5 埃博霉素埃博霉素是1992年有 德国俺就公司分离得到，具有抑制肿瘤细胞生长作用，现已经入III期临床试验阶段。第二代半合成埃博霉素B衍生物“伊沙匹隆”，由美国施贵宝开发，可作为二线抗乳腺癌药证。目前百时美施贵宝公司研发的注射用伊沙匹隆一伙的FDA批准用于联合卡陪他滨治疗其他化疗无效的转移性或局部晚期乳腺癌。3.6 格尔德霉素 格尔德霉素是一种苯醌安莎霉素类抗生素，是热休克蛋白90的天然抑制剂，在低浓度条件下，体外可显著提高顺铂、丝裂霉素C、多柔比星的细胞毒性。格尔德霉素的衍生物17-AAG和17-DMAG已经开始金星临床试验。有研

22、究表明，格尔德霉素类抗生素对SARS冠状病毒有很强烈的抑制作用。 处于研发阶段的产品（表6）：产品名称剂型申请类型注册分类报批时间申报企业埃博霉素新药临床试验1.22011年浙江海正药业股份有限公司伊沙匹隆注射剂进口临床试验3.12008年百时美施贵宝（中国）投资有限公司注射剂进口临床试验2010年依格斯（北京）医疗科技有限公司力达霉素注射剂新药临床试验一2003年中国医学科学院医药生物技术研究所17-烯丙氨基格尔德霉素新药临床试验1.12007年河北大安制药有限公司国内常用抗肿瘤抗生素产品详细情况如下（表7）：产品名称批文总数生产企业1生产企业2生产企业3企业名称批文数产品剂型企业名称批文数

23、产品剂型企业名称批文数产品剂型表柔比星国产6辉瑞制药(无锡)有限公司3注射剂浙江海正药业股份有限公司3注射剂进口8Pfizer Italia S.r.l.2注射剂依比威药品有限公司3注射剂Pharmacia Italia S.p.A3注射剂吡柔比星国产3深圳万乐药业有限公司2注射剂（冻干）浙江海正药业股份有限公司1注射剂阿霉素脂质体国产2石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司1注射剂上海复旦张江生物医药股份有限公司1注射剂进口2Janssen-Cilag International N.V.1注射剂ALZA Corporation1注射剂伊达比星国产4辉瑞制药(无锡)有限公司2注射剂浙江海正药

24、业股份有限公司2注射剂进口8Pfizer Italia S.r.l.3注射剂/胶囊Pharmacia Italia S.p.A.2注射剂Pharmacia & Upjohn S.p.A.3注射剂/胶囊阿霉素（多柔比星）国产10辉瑞制药(无锡)有限公司1注射剂浙江海正药业股份有限公司3注射剂深圳万乐药业有限公司2注射剂进口3Pfizer Italia S.r.l.1注射剂Pharmacia Italia S.p.A.1注射剂Pharmacia & Upjohn S.p.A.1注射剂博来霉素国产1浙江海正药业股份有限公司1注射剂产品名称批文总数生产企业1生产企业2生产企业3企业名称批文数产品剂型企

25、业名称批文数产品剂型企业名称批文数产品剂型丝裂霉素国产8浙江海正药业股份有限公司2注射剂江苏恒瑞医药股份有限公司2注射剂上海新亚药业有限公司2注射剂进口16日本协和发酵麒麟株式会社16注射剂柔红霉素国产3浙江海正药业股份有限公司1注射剂深圳万乐药业有限公司1注射剂山东新时代药业有限公司1注射剂进口2Pfizer Italia S.r.l.1注射剂Pharmacia & Upjohn S.p.A.1注射剂平阳霉素A6国产6天津太河制药有限公司2注射剂浙江海正药业股份有限公司3注射剂哈尔滨莱博通药业有限公司1注射剂放线菌素D国产2浙江海正药业股份有限公司1注射剂上海新亚药业有限公司1注射剂阿柔比星

26、国产3深圳万乐药业有限公司2注射剂扬州制药有限公司1注射剂放线菌素D/放线菌素S3国产1海王福药制药1注射剂4. 免疫抑制剂目前，全世界患有肝病、肾病等需要进行器官移植的患者逐年增多。器官移植作为延长生命的一个重要手段，越来越受到关注。但器官移植容易引起排斥反应，给患者带来极大的危害。其他一些自身免疫疾病，如类风湿性关节炎、皮炎、糖尿病、过敏反应的也经常出现在我们的生活中。在20世纪70年代，人们陆续发现了一些真菌代谢产物具有选择性较好的强免疫抑制作用，主要有环孢菌素A和他克莫司等。微生物来源的免疫抑制剂主要分为：大环内酯类、杂环类、直链类、芳香族类。其中大环内酯类有环孢素A、他克莫司、西罗莫

27、司；杂环类有咪唑立宾、霉酚酸酯、麦考芬酸钠；直链类有脱氧精胍素；芳香族类有康乐霉素C。 已经在国内上市的微生物来源的免疫抑制剂市场情况如下（表8）：药品名称2010年2009年2008年销售额（万元）市场份额（%）销售额（万元）市场份额（%）销售额（万元）市场份额（%）他克莫司3470017.89%3000018.40%2310016.86%环孢素A2490012.84%2260013.87%2130015.55%西罗莫司27901.44%24001.47%19101.39%咪唑立宾5960.31%5440.33%4430.32%麦考酚钠4020.21%1700.10%注：上表中市场份额比例以

28、化药中的免疫抑制剂销售额为100%。4.1 环孢素A环孢素A是中性、高亲脂性的有11个氨基酸组成的环聚肽免疫抑制剂，具有抗排斥作用。1983年被FDA批准应用于临床肾移植，是第一个具有选择性的免疫抑制剂。1984年环孢素A上市以来，我国生产厂家主要有诺华制药、华东医药、华北制药、浙江瑞邦、丽珠制药等，其中诺华制药和华东医药的产品占市场份额较大。华北制药研发了环孢素滴眼液、缓释剂、纳米粒等制剂，其中环孢素滴眼液是国内首家用于角膜移植的产品，填补了国内空白。4.2 他克莫司他克莫司是日本学者在1984年从筑波链霉菌发酵液中提取的23元大环内酯类抗生素，在T淋巴细胞激活的起始阶段对免疫系统其多用，目前广泛用于器官移植及自身免疫系统疾病的治疗。1998年日本藤泽的他克莫司在我国上市，2004年他克莫司口服常释制剂进入我国医保乙类目录。其剂型分三种：胶囊、软膏、注射剂。胶囊和注射剂用于预防肝脏或肾脏移植后的排斥反应，软膏用于治疗因潜在危险而不宜使用传统疗法或无法耐受传统疗法的重度特应性皮炎。4.3 西罗莫司西罗莫司是亲脂性35元环内酯类化合物，可特异性干扰钙离子通道，通过抑制P70S6