胰岛素抵抗与原发性高血压的关系及其临床意义.docx

1、胰岛素抵抗与原发性高血压的关系及其临床意义胰岛素抵抗与原发性高血压的关系及其临床意义 随着社会经济的持续快速发展，我国高血压发病率急剧上升，发病年龄也日趋年轻化，我国已成为全球受高血压危害最严重的国家。在高血压的诸多危险因素中，近年来胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）备受关注，高血压的治疗策略也从单纯的降压转变为从代谢的角度全面控制心血管疾病的危险因素，从而更有效地改善心血管疾病的预后。IR不仅是2型糖尿病的主要病因，也是导致高血压、血脂异常、冠心病等发生的重要危险因子。本文就IR与原发性高血压的关系及其临床意义综述如下。 1 IR的概念及其形成机制 1.1 IR的概念

2、IR是指一定量的胰岛素与其特异性受体结合后产生的生物学效应低于正常。表现为外周组织尤其是肌肉、脂肪组织对葡萄糖摄取减少及抑制肝葡萄糖输出的作用减弱。机体为了尽可能将血糖维持在正常范围，代偿性分泌过多的胰岛素，形成高胰岛素血症，从而引起机体一系列病理生理变化，最终导致多种代谢性疾病的发生和发展。代谢综合征（metabolic syndrome， MS）是由于IR及其代偿性高胰岛素血症引起的一系列可致动脉粥样硬化的代谢性疾病的总称，它包括腹型肥胖、脂代谢异常、高血压、空腹血糖升高等，其中IR是MS的中心环节，在MS的发病机制中占主导地位。 1.2 IR的产生机制 IR的产生机制十分复杂，从受体前、

3、受体水平到受体后任何一个环节的异常都可导致IR。虽然胰岛素数目减少以及受体结合能力下降均可导致胰岛素抵抗，但有证据显示这可能是继发于高胰岛素血症的结果，因而绝大多数IR是胰岛素和胰岛素受体结合后信号传导过程发生障碍的结果。 IR从病因上可分为遗传性和后天获得性：一些研究证实，IR在一些家系和人群的传递具有家族特征，IR患者常常集许多基因异常于一身，不少证据清楚地表明遗传是胰岛素敏感性的重要决定因素；虽然IR和遗传有关，但后天因素如肥胖尤其是腹型肥胖、体力活动过少和妊娠等也都是IR的重要原因。 近年来，有学者认为，胎儿时期营养缺乏会启动体内的“节俭基因”（thrifty gene），人类在进化过

4、程中此基因型能将热能转化为脂肪贮存起来以抵抗饥饿，到了现代社会充足的食品便导致了肥胖和IR。 最近，许多学者的研究成果都证实腹型肥胖是导致IR的最常见的原因，脂肪组织是一个内分泌器官的观点越来越受到重视。肥胖患者血浆游离脂肪酸（FFA）浓度升高，后者能通过特异性地阻断胰岛素的信号传导通路在IR的发病机制中起关键作用；此外，目前已知肥胖是一种亚临床慢性炎症过程，脂肪组织分泌众多的炎症因子如肿瘤坏死因子（TNF-）、白细胞介素-6（IL-6）等可干扰胰岛素的信号传导而引起骨骼肌的胰岛素抵抗。 2 IR与原发性高血压的关系 尽管许多研究表明IR与原发性高血压密切相关，但是IR与原发性高血压之间是究竟

5、因果关系还是伴随关系，IR先于高血压发生还是继发于高血压，目前仍无定论。大部分学者认为IR是原发性高血压的发病原因之一。 首先，IR与原发性高血压之间存在较强的相关性。高血压患者发生IR的几率明显高于普通人群，而且24h动态血压较之偶测血压，与IR的相关性更佳。一项流行病学调查显示1，50%的高血压患者存在着IR或高胰岛素血症，而当高血压同时合并糖耐量异常、2型糖尿病或血脂异常时，其IR发生率高达95.2%；研究表明IR程度与血压升高程度显著相关，并独立于年龄、BMI、空腹血糖、血脂等因素2；在高血压患者的第一代子女中即使血压正常亦表现出IR和高胰岛素血症的倾向，这些患者发生高血压的危险性也高

6、于正常人3。但IR与高血压之间的这种相关性存在着明显的地域和种族差异，可能与遗传因素及不同人种存在交感神经活性的差异有关。 其次，研究发现IR先于高血压的发生，并且是原发性高血压发病的重要原因之一。Katakam PV4用大鼠实验证明IR及内皮功能障碍先于高血压的发生，并认为内皮功能障碍可能是联系IR和高血压的纽带；Landsberg5的研究同样认为IR和高胰岛素血症存在于血压升高之前，并在部分原发性高血压的发病机制中起着重要的作用；李光伟等6研究认为IR可能是遗传及非遗传因素致高血压的重要的共同途径；在继发性高血压中未发现IR或高胰岛素血症的存在7，亦间接支持IR先于血压升高的观点。另一方面

7、，一些前瞻性研究表明基础的胰岛素水平能够预测将来发生高血压的危险性8；Suzuki M9研究证实，IR患者存在血压调节机制的异常，如盐敏感性增强和部分患者夜间生理性血压下降消失；已有多项研究显示，新型胰岛素增敏剂罗格列酮在改善IR的同时，还能持久降低血压10，亦从一个侧面证明IR对高血压有促进作用。 3 IR导致高血压的发病机制 研究显示IR及其代偿性高胰岛素血症导致高血压的可能机制如下。 3.1 IR能使AT1的亚型受体数目上调，并使Ang功能亢进，加重Ang对心血管系统的不利影响，并且还能激活黄嘌呤氧化酶，增加内皮细胞氧自由基的产生，最终引起高血压及血管内皮功能损害11。 3.2 IR能抑

8、制体内前列腺素的合成，增强血管对加压素的反应性，从而引起高血压。 3.3 高胰岛素血症可兴奋交感神经调节中枢，抑制中枢交感神经抑制通道的兴奋性，促进去甲肾上腺素的生成和释放；交感神经调节中枢兴奋还可激活肾脏受体，使肾素分泌增加，由此而激活RAS系统，使血压升高。 3.4 高胰岛素血症可使肾脏AT1受体表达上调，激活肾脏RAS系统，从而增强Na+-K+-ATP酶的活性，促进肾小管对钠的重吸收12。 3.5 高胰岛素血症能增强有丝分裂因子的活性，促进血管平滑肌细胞增殖，促进平滑肌细胞从血管中层向内膜迁移，血管顺应性降低，外周阻力增加，引起高血压。 3.6 高胰岛素血症能够促进血管内皮细胞内皮素mR

9、NA 的表达，增加内皮素的合成和释放13。循环内皮素-1（endothelin-1， ET-1）是内源性长效强缩血管物质，是迄今公认的体内最强的血管收缩剂，胰岛素对ET-1的缩血管作用具有增敏性，且增敏程度不受内皮完整性的影响14。 3.7 在肥胖患者，高胰岛素血症能通过TNF-刺激肝脏血管紧张素原和脂肪组织Ang的生成，激活脂肪组织的RAS系统，导致肥胖相关的高血压。 曾有研究发现，胰岛素和胰岛素样生长因子可通过增加NO的合成及减少血管平滑肌细胞内的Ca2+浓度而使血管扩张，血压下降；最近Doronzo G等15在大鼠实验中发现IR状态下，胰岛素增加NO及血管内皮生长因子合成和分泌的功能受到

10、抑制，因此IR还能通过削弱胰岛素介导的扩血管效应和损害内皮依赖性血管舒张功能使得血压升高。 4 抗高血压药物对IR的影响 当高血压患者合并IR及其继发的各种代谢异常时，发生心血管事件的危险性显著增加，此时要求理想的抗高血压药物，既要降低血压，又能改善并存的各种代谢异常，从而更有效地预防心血管事件。众多研究发现，噻嗪类利尿剂、大多数受体阻滞剂降低胰岛素的敏感性，而钙通道阻滞剂（CCB）、受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、AT1受体拮抗剂（ARB）在降低血压的同时，胰岛素敏感性不受影响，有的甚至增强胰岛素敏感性，改善IR。 4.1 钙通道阻滞剂（CCB） 多数学者认为CCB不影响血糖

11、、血脂的代谢，也不影响IR。刘明等16发现新型长效CCB苯磺酸左旋氨氯地平对IR的影响为中性。一方面，胰岛素分泌是钙依赖性的，CCB抑制钙离子跨膜内流而降低胰岛素敏感性，而另一方面，CCB扩张血管平滑肌，增加骨骼肌血流量，提高胰岛素受体对胰岛素的敏感性，从而改善外周组织对葡萄糖的利用。CCB对IR作用为中性，可能因为上述两种机制相互抵消，因此净效应为零。 4.2 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） ACEI有明确的改善IR的作用，这已被大量临床和实验研究证实。Fogari等17在肥胖型高血压患者进行ACEI与ARB的随机双盲对照研究显示：ACEI赖诺普利降低患者血压的同时显著增强胰岛素的敏感性

12、；此外，Kudoh A等18所做的研究证实ACEI依那普利能提高胰岛素介导的机体对葡萄糖的吸收，提高机体对胰岛素的敏感性。ACEI改善IR的机制可能为ACEI减少 Ang的生成，减少缓激肽的降解，增加骨骼肌的血流量，有效增加了血管床和骨骼肌之间葡萄糖交换的表面积，增加机体对葡萄糖的利用，从而减轻IR。 4.3 AT1受体拮抗剂（ARB） 众多临床研究表明，采用ARB阻断RAS系统可以改善机体对胰岛素的敏感性，降低新发糖尿病的比例。研究发现ARB中坎地沙坦有改善胰岛素敏感性的作用19；在合并肥胖的高血压患者中，缬沙坦治疗较钙拮抗剂非洛地平更能减少血浆瘦素水平，并改善胰岛素敏感性；此外，动物实验也

13、证实氯沙坦治疗可提高大鼠对胰岛素的敏感性20。ARB改善IR的机制可能为ARB直接抑制 Ang与AT1受体结合，阻断RAS系统，扩张外周血管，增加骨骼肌血流量，从而提高外周组织对胰岛素的敏感性。最近美国学者Benson等21研究发现新型ARB替米沙坦在临床常规剂量时就能部分激活过氧化氢增殖激活物受体（PPAR-），提高胰岛素敏感性，并对血糖、血脂代谢产生有益的调节作用，此作用独立于降压和阻断RAS系统以外。此外，与传统的非选择性PPAR-r激动剂不同，替米沙坦是选择性的PPAR-调节剂，不会引起体重增加和液体潴留等不良反应。 4.4 受体阻滞剂 相关的研究结果显示，受体阻滞剂具有提高胰岛素敏感

14、性的作用，但因易引起体位性低血压等副作用，临床上已较少使用。 4.5 噻嗪类利尿剂及受体阻滞剂 各项研究均提示此两类药物在降低血压的同时，使机体对胰岛素的敏感性降低，加重IR。但2004年6月在美国完成的一项前瞻性、多中心的临床研究（GEMINI研究）发现：新型受体阻滞剂卡维地洛能改善IR，不影响合并2型糖尿病的高血压患者的血糖控制，不同于心脏选择性的受体阻滞剂如美托洛尔。其原因可能为卡维地洛具有部分受体阻滞作用，降低外周阻力，不减少甚至增加骨骼肌血流量，因此能改善胰岛素敏感性；此外，卡维地洛在体内有较强的抗氧化应激作用，通过改善内皮功能，也可能对IR有益22。 总之，IR可能在原发性高血压的

15、发生机制中起着非常关键的作用，但高血压是一种多因素的复杂的慢性病，IR及其代偿性高胰岛素血症只是高血压的发病原因之一。当高血压与IR及其继发的各种代谢异常并存时，两者的危害相互加强、相互促进，大大增加了发生心血管事件的危险性，对患者的心血管风险而言无疑是雪上加霜。今后在处理高血压时，应更多地关注其代谢异常问题并积极干预，以改善高血压患者的预后。 【参考文献】 1 Bonora E， Kiechl S， Wileit J， et al. Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders. The Bruneck study. Diab

16、etes， 1998， 47: 1643-1649. 2 Shen WH， Lee WJ， Chen YT. Plasma homocysteine concentrations and insulin sensitivity in hypertensive subjects. Am J Hypertens， 2000，13: 14-20. 3 Allemann Y， Horber FF， Colombo M， et al. Insulin sensitivity and body fat distribution in normotensive offspring of hypertensi

17、ve parents. Lancet， 1993，341: 327-331. 4 Katakam PV， Ujhelyi MR， Hoenig ME， et al. Endothelial dysfunction precedes hypertension in diet-induced insulin resistance. Am J Physiol， 1998，275: 788-792. 5 Landsberg L. Insulin sensitivity in the pathogenesis of hypertension and hypertensive complications.

18、 Clin Exp Hypertens， 1996，18: 337-346. 6 李光伟， 李春梅，孙淑湘,等. 胰岛素抵抗遗传和环境因素致高血压的共同途径? 中华内科杂志，2003，42: 11-15. 7 Shamiss A， Carroll J， Rosenthall T. Insulin resistance in secondary hypertension. Am J Hypertens， 1992，5: 26-28. 8 Zavaroni I， Bonini L， Gasparini P， et al. Hyperinsulinemia in a normal populatio

19、n as a predictor of noninsulin-dependent diabetes mellitus， hypertension， and coronary heart disease: the Barilla factory revisited. Metabolism， 1999，48: 989-994. 9 Suzuki M， Kimura Y， Tsushima M， et al. Association of insulin resistance with salt sensitivity and nocturnal fall of blood pressure. Hy

20、pertension， 2000，5: 864-868. 10 Kulenovic I. Impact of rosiglitazone on glycaemic control， insulin levels and blood pressure values in patients with type 2 diabetes. Med Arh， 2006，60: 179-181. 11 Shinozaki K， Ayajiki K， Nishio Y， et al. Evidence for a causal role of the renin-angiotensin system in v

21、ascular dysfunction associated with insulin resistance. Hypertension， 2004，43: 255-262. 12 Bandy AA， Siddiqui AH， Menezes MM， et al. Insulin treatment enhances AT1 receptor function in OK cells. Am J Phyisiol， 2005，288: 213-219. 13 Leyva F， Wingrove C， Felton C， et al. Physiological hyperinsulinemia

22、 is not associated with alterations in venous plasma levels of endothelin-l in healthy individuals. Metabolism， 1997, 46: 1137. 14 郄晓红， 卢才义， 王峰,等. 高血压合并高脂血症患者胰岛素抵抗与血浆内皮素-1的缩血管作用. 中华心血管病杂志，1997，25: 64. 15 Doronzo G， Russo I， Mattiello L， et al. Insulin activates vascular endothelial growth factor in

23、vascular smooth muscle cells: influence of nitric oxide and of insulin resistance. Eur J Clin Invest, 2004，34: 664-673. 16 刘明， 卞金陵， 秦永文,等. 国产苯磺酸左氨氯地平的降压疗效及对代谢的影响.药学服务与研究，2004，4: 145-146. 17 Fogari R， Zoppi A， Corradi L. Comparative effects lisinopril and losartan on insulin sensitivity in the treatm

24、ent of non diabetic hypertensive patients. Br J Clin Pharmacol， 1998，46: 467-471. 18 Kudoh A， Matsuki A. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors on glucose uptake. Hypertension， 2000，36: 239-244. 19 Higashiura K， Ura N， Miyazaki Y， et al. Effects of an angiotensin II receptor antagonist，

25、 candesartan on insulin resistance and pressor mechanisms in essential hypertension. J Hum Hypertens， 1999，12 （suppl 1）: 71-74. 20 Laakso M， Karjalainen L， Kuosa PL. Effects of losartan on insulin sensitivity in hypertensive subjects. Hypertension， 1996，28: 392-396. 21 Benson SC， Pershadsingh HA， Ho

26、 CI， et al. Identification of telmisartan as a unique angiotensinrecepter antagonist with selective PPARgamma-modulating activity. Hypertension， 2004，43: 993-1002. 22 Bakris GL， Fonseca V， Katholi RE， et al. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: a randomized controlled trial. JAMA， 2004，293: 2227-2236.