聚氯乙烯血液存储材料及器械.docx

1、聚氯乙烯血液存储材料及器械聚氯乙烯血液存储材料与器械1.1 前言1.1.1 血液及血液成分存储及其容器1血液及血液成分存储容器（血袋）指用于人血及其成分的采集、分离、贮存和输注中使用的塑料袋，主要包括全血袋、血小板袋和血浆袋等，它在一次性输血器具中占主导地位。血袋一般应无色透明，柔软，密闭，无毒，可消毒，在贮存过程中，血袋组分在抗凝剂或血液中的溶出物必须符合国标规定的允许的限度内，在这个限度内，溶出物对血液和病人影响很小。血袋直接和血液接触，要求具有良好的生物性能，如：血液相容性、无溶血、无热原、血细胞存活率要达到规定要求。20世纪50年代，外国首先研制了红细胞保存袋。我国在1965年研制成功

2、了聚氯乙烯（PVC）血袋，并于当年实现产业化。随着医学科学和输血技术的不断发展，20世纪90年代起临床医学逐渐由全血输血进入成分输血时代。成分输血是通过科学方法把血液中的多种有效成分分离出来，针对患者病情需要而有选择性地输注，与输全血相比成分输血具备以下优点：（1）纯度高，疗效好 通过分离、提纯制备的高浓度、高效价的成分血，临床疗效更好。用细胞分离机单采技术，从单个供血者循环血液中采集浓缩血小板含量可达5.51011/（400-500）mL，输入机器单采血小板可在短时间满足治疗要求，并避免了输入全血产生的一系列副作用。成分血含有的钾、乳酸氨和枸橼酸盐均比全血低，更适合心脏功能障碍的病人。（2）

3、减少输血传播疾病的危险病毒污染血液后并是不均匀地分布在各种血液成分中，一般在白细胞和血浆中分布较多，其危险性相对较大。当病人只需某种血液成分时，特别是只需病毒危险性相对较低的血液成分时，应优先选择给病人成分输血。全血由血细胞和血浆蛋白质等多种组分构成，目前没有一种适合所有血液成分的病毒灭活技术。全血分离制成成分血液后，就可针对不同的血液成分，建立适合的病毒灭活方法，从而既灭活可能存在的病毒，又保持血液成分的活力和功能，确保制品的疗效和安全性。（3）副作用少，输入相对安全成分血制品有效成分浓度高，含免疫原少，可减少抗体形成和同种免疫反应以及多种血型抗原对受血者机体的刺激。对输入全血有反应而又仅需

4、某种血液成分的患者，成分输血既能避免输血反应，又能有效治疗。（4）一血多用，节约用血 全血可分离制备成红细胞、血浆和血小板等，这些血液成分可针对不同患者的要求进行输注，有较高的使用价值。成分输血可节约用血，用血细胞分离机单采血小板，采供者循环血量3000-5000 mL可供血小板3.0-4.21011/200 mL甚至更多，其余血液成分回输入供血者，避免了浪费。（5）便于运输和保存由于各血液成分的保存条件和保存时间差异较大，各成分间的理想运输和保存环境也完全不同，全血很难兼顾各血液成分的活性。全血在采集后6 h内分离，在适合的保存条件下，制备的成分血存活率高。密闭联袋（主要为双联袋、三联袋和四

5、联袋）为重要的血液分离容器，适合制备血小板、红细胞和血浆等，不会污染血液成分。图1.1给出了典型的三联血袋示意图。图 1.1 典型的三联血袋示意图血液成分中，血小板的寿命较短，在20-24 的温度下可保存3-7天，在-80 下，加有5 %二甲基亚砜的血小板可保存1年左右。加有保养液的红细胞在4-6 的冷库中能保存2l-42天，在-80 下，加有40 %甘油的红细胞可保存10年。血浆理想的保存温度为-30 ，保存期在1年以上。血细胞和血浆等血液成分分别用于治疗不同的血液病，或制备生物制品。红细胞用于治疗红细胞慢性贫血；白细胞用于治疗抗感染能力下降等；血小板用于治疗血小板减少症；血浆用于制备免疫球

6、蛋白、白蛋白及凝血因子等生物制剂。血袋的性能要求比一般输液袋高，它直接和血液接触，不仅要求一般包装的卫生性、强度、柔韧性和密闭性等，而且还要有良好的生物性能，血液相容性、溶血、热原和血细胞存活率要达到规定要求，还应能耐高压蒸汽灭菌等。目前，血袋基本上都是由医用PVC材料制成。1.1.2 聚氯乙烯及聚氯乙烯医疗器械存在的问题2医用软PVC材料主要由医用级PVC树脂、酯类增塑剂和热稳定剂三类基材组成。PVC树脂是极性硬质材料，用于模量要求低的领域需要进行增塑。邻苯二甲酸酯类增塑剂对PVC增塑效果较好，其中邻苯二甲酸二（2-乙基己酯）（DEHP）（图1.2）性能最为优良。目前，90 %以上的医用PV

7、C材料使用DEHP增塑剂。 图1.2 DEHP增塑剂分子结构PVC分子链本身存在结构性缺陷，加热至110 时会产生氯化氢，产生的氯化氢又会加速PVC分解。在加工温度160-200 时，PVC会发生明显降解，引起产品变色和制品机械性能降低，影响使用寿命。为了防止PVC在加工过程中发生降解，需要加入热稳定剂。常用的热稳定剂有铅盐类、金属皂类、稀土类和有机锡类等。增塑的PVC具有强度和模量较高、柔软、回弹性好、透明及价格便宜等优点。目前，PVC是制作一次性医用输注储器械的最主要材料，被广泛地用于制作血液及血液成分存储容器、血液透析管路、输液器、导液管、呼吸面具、肠道营养管、腹膜透析袋、体外循环管路、

8、膜式氧合器以及各种医用导管等一次性医疗器械。1.1.2.1 聚氯乙烯材料存在的问题自上世纪六、七十年代以来，欧、美、日等发达国家开始使用DEHP增塑的PVC制作的血液、药液输注储器械，我国在上世纪八、九十年代也开始大规模推广应用PVC类一次性医疗器械。自PVC类医疗器械进入市场，国内外对其安全性的争论一直不断，近年来随着临床应用的深入和相关科学技术的发展，人们对PVC材料本身存在的安全隐患，使用性能存在的不足有了系统地认识，具体为如下几个方面。（1）氯乙烯单体的危害3PVC树脂中残留有少量的氯乙烯单体，在加工中树脂分解也会产生极少量的氯乙烯单体。20世纪60年代以前，人们认为氯乙烯具有麻醉作用

9、，是一种无毒或低毒物质。近20年来，研究发现：长期接触氯乙烯单体后会引起氯痤疮、神经衰弱、肝脾肿大、肢端溶骨症、雷诺氏症等症状（统一命名为氯乙烯综合症或氯乙烯病）。1987年，国际肿瘤研究机构将氯乙烯确定为人类致癌物。（2）脂类增塑剂的危害4PVC树脂模量较高，用于制作柔软性器械需要增塑。邻苯二甲酸酯类材料是PVC树脂较好增塑剂，其中DEHP增塑剂最为优良，DEHP增塑的PVC被广泛应用在各个领域。然而，近来越来越多研究表明DEHP增塑剂对人体健康有诸多危害。研究表明：DEHP增塑剂会人和动物多种器官有毒副作用，这些器官包括肝脏、生殖表1.1 DEHP增塑剂对器官的毒性4器官物种作用剂量周期文

10、献睾丸老鼠老鼠老鼠管状萎缩和退化雄性后代输精管损伤睾丸和附睾萎缩、发育不全0.9、1.9 g/kg/d（1）3.0-3.5 mg/kg/d（2）750 mg/kg/d (1)90天（7）（8）567卵巢老鼠推迟或不排卵、雌性激素不分泌、形成多囊性卵巢2 g/kg/d (1)2-12天8肺婴儿呼吸困难、呼吸窘迫综合症0.001-4.2 mg/h（3）12-30天9心脏老鼠心跳速率下降、血液降低（4）每分钟10肾脏老鼠老鼠肌氨酸酐代谢下降肾萎缩症等2 mg/kg，3次/周(1)12000 ppm(1)1年4、8、24周1112肝脏恒河猴老鼠肝功能下降等肝细胞腺瘤（5）146.6 mg/kg/d (

11、1)1年1314胚胎老鼠死胎、露脑畸形1000 mg/kg/d（6）2天15（1）食物；（2）饮水；（3）通过人工换气；（4）最低用量20 mg（心跳）、75 mg（血压）；（5）用PVC袋子输液致使动物接触DEHP，估计87.5-290.0 mg；（6）怀孕后第八天、第九天；（7）从怀孕第1天到出生后第21天；（8）从怀孕第14天到出生后第3天。系统（睾丸、卵巢等）、肾脏、肺和心脏（表1.1），对未成年人或动物的生殖系统危害更严重。从表1.1中可以看出，DEHP增塑剂对人体多个器官均有毒性，更为严重的是，DEHP会水解成邻苯二甲酸（二乙基己）酯（单酯）（MEHP），MEHP被认为具有更高的毒

12、性。（3）热稳定剂的危害为防止PVC树脂在加工过程发生降解，通常加入含铅、锌和钡等元素的化合物作热稳定剂，在使用过程中，这些热稳定剂中的金属离子可能迁移出来，并进入人体，威胁人体健康。表1.2给出了常用的PVC热稳定剂的半致死量LD50值。表1.2 部分聚氯乙烯用热稳定剂的毒性物质名称LD50（mg/kg）试验方法硫酸锌镉锡醋酸铅硫酸铅二丁基锡化合物435-50070-1502050g/人50g/人800-900兔（经口）兔（经口）兔（皮下）人（口服）人（口服）狗（经口）（4）加工中存在不足PVC加工时会分解产生微量氯化氢气体，腐蚀加工设备，威胁操作人员的健康。（5）废弃物污染环境PVC废弃处

13、理严重污染环境，地下掩埋不仅不降解，还会严重污染地下水和土壤，焚烧处理则会产生二噁英和氯化氢等有毒气体。二噁英气体是致癌物质，氯化氢会形成酸雨，这些有毒气体还会通过食物链如鱼类、动物肉和动物奶等载体进入人体。1.1.2.2 聚氯乙烯医疗器械存在的问题（1）危害人体健康由于PVC材料中残留的氯乙烯单体、添加的DEHP增塑剂和热稳定剂不是化学键合到PVC分子上，这些小分子会通过扩散、萃取等方式进入血液或药液，进而进入人体，危害人体健康。最常用的DEHP增塑剂对多个器官均有毒性，人体毒性最大，因此DEHP增塑剂的研究最系统最深入。一般，血液在血袋中存放时间越长，DEHP进入血液的量越多，对人体的危害

14、越大。Jaeger等用人血和狗血贮存于血袋内，测得血液中DEHP增塑剂每天以0.250.03 mg/100 mL速率增加。在4 时，血液在PVC血袋中贮存两天后，增塑剂浓度达到0.5 mg/100 mL。3周后，浓度达到10.97 mg/100 mL。Inoue K等16采用固相萃取-液相色谱-质谱（SPE-LC-MS）联用技术准确且系统地研究了PVC血袋中DEHP进入血液制品中的情况（表1.3）。表 1.3 聚氯乙烯血袋内血液制品中DEHP和MEHP含量类别 DEHP（g/mL） MEHP（g/mL） 保存3天 保存20天 保存3天 保存20天浓缩红细胞辐射浓缩红细胞全血血小板新鲜冰冻血浆6

15、.87.415.01.811.636.536.183.215.018.50.30.30.50.11.14.33.39.74.62.5从表1.3可以看出，当PVC血袋保存全血至20天时，全血中DEHP的含量达到83.2 g/mL。对体重为60 kg的患者，输血500 mL则摄入DEHP为 41.6 mg，即摄入DEHP为693 g/kg，是日本厚生省规定的DEHP耐受摄入量（每天非肠道耐受摄入量为40-140 g/kg） 17的5倍以上，超过美国食品药品监督管理局限定的DEHP 耐受摄入量（每天非肠道耐受摄入量为600 g/kg18）。用PVC类医疗器械治疗病人，会将DEHP增塑剂带入人体。表1

16、.4给出了不同治疗方法引入人体DEHP增塑剂的质量。表1.4 治疗引入人体DEHP增塑剂的质量项目接受量（mg）/人周期mg/kg（体重）文献血液透析成人输血婴儿体外膜肺心肺分流婴儿人工通气婴儿换血0.5-36014-6002.3-1680.001-4.2透析疗程疗程疗程治疗日小时疗程0.01-7.20.2-8.042.0-140.00.03-2.40.8-4.219131920921PVC医疗器械的DEHP增塑剂问题引起了国内研究人员的高度重视。 2007年3月，东北师范大学遗传与细胞研究所所长黄百渠教授在人大会议上指出：“医疗上使用的PVC血袋含有的DEHP增塑剂极易溶入血液，会对外周神经

17、系统有损伤作用，可引起多发性神经炎和感觉迟钝、麻木等症状，对中枢神经系统也有抑制和麻醉作用，国家加强管理，减少塑料增塑剂的使用”。在“2010年上海世博会与卫生健康主题”讨论会上，同济大学医学院厉曙光教授指出：“塑料制品中添加的增塑剂含有抗雄性激素，具有生殖毒性。小鼠喂食增塑剂60天后，睾丸减小一半，狗的寿命缩短。增塑剂的急性毒性较低，但其慢性毒性大，可导致肝肾功能下降和血红细胞减少，具有致癌性和致突变性。” 中国药品生物制品检定所医疗器械质量监督检验中心主任奚廷斐教授实验证实：“DEHP是一种致癌物质，其代谢物和降解产品对人体健康有负面效应。” 22（2）吸附或与药物反应PVC树脂为极性材料

18、，它对一些醇溶性、脂溶性药物，尤其是抗肿瘤药物等有较强的吸附性，这致使处方用药不准，降低疗效，增加治疗费用，延误治疗或病人康复的时间。第三军医大学新桥医院药学部张恩娟23教授等研究发现，用DEHP增塑的PVC材料制作的输液袋及一次性输液器对抗癌药物（卡莫司丁和紫杉醇）、镇静和镇痛表1.5 聚氯乙烯输液器械对药物的吸附作用药物种类吸附量替硝唑7 %氯丙嗪和异丙嗪12 %莪术油15 %盐酸乙胺呋酮18 %胰岛素20 %安定23 %双嘧达莫、地塞米松、磷酸钠、潘生丁18-25 %硝酸异山梨醇酯50 %硝酸甘油62 %枸橼酸芬太尼、环孢素A、大环哌喃（FK506）、卡莫司丁、地西泮、尿激酶、川芎嗪等2

19、5-70 %药（乙胺碘呋酮等）替硝唑和莪术油、维生素A和免疫调节剂（环孢素A和大环安定类、氯丙嗪和异丙嗪等）、作用于循环系统药物（硝酸甘油、川芎嗪和哌喃（FK506）、生化制剂（尿激酶和胰岛素）等均有一定的吸附作用（表1.5）。PVC输注器械对药物的吸附作用，直接导致药物疗效下降。部分临床药物在PVC输液袋中保存一段时间后，药物疗效均有不同程度的下降，最低为15%，最高可达60 %（表1.6）。23表1.6 聚氯乙烯输液器械对药物疗效的影响药物种类器械类别时间疗效变化FK-506尿激酶Vit A芬太尼卡莫司丁川芎嗪（0.2 mg/mL）CyA乙胺碘呋酮（600 ug/mL）紫杉醇软袋软袋软袋软

20、袋软袋软袋管软袋软袋6 h2-30 min15 min5.5 h8 h24 h12 h降低15 %降低15-20 %降低23 %降低25 %降低25 %降低26 %降低40-50 %降低60 %白色絮状物（3）灭菌方法有局限性医疗器械最常用的灭菌方法有：环氧乙烷灭菌、湿热灭菌和辐照灭菌三种。辐照灭菌具有穿透力强，操作简便，速度快，可常温灭菌等优点，发达国家一直倡导采用该方法。然而，辐照会导致PVC材料分解，PVC医疗器械不能采用辐照灭菌。PVC医疗器械灭菌通常采用环氧乙烷灭菌和湿热灭菌。这两类灭菌方法均存在不足。环氧乙烷灭菌污染环境，制品灭菌不易彻底；湿热灭菌能耗高，工艺控制难度大。 1.1.

21、3 各国对聚氯乙烯及聚氯乙烯医疗器械的对策2PVC及PVC医疗器械存在的问题引起各国政府的广泛关注，不少国家政府或相应机构已采取了相应的措施。美国、欧盟、日本、韩国和我国台湾地区都在采取行动，将限用PVC作为戴奥辛（含氯持久性污染物）减量的策略之一。采取强制回收，清楚标示，加重收取30 %的回收清除处理费，促使改用其它材料，以保障民众健康。目前，正在拟定具体的阶段性淘汰PVC材料及PVC医疗器械的计划。美国卫生部门要求：采用DEHP增塑的PVC制作的输液器产品须明确标识，以便使用者选择。环境保护和民间组织呼吁禁止使用PVC输液器。德国、奥地利政府建议患者，尽量少用或不用DEHP增塑的PVC制做

22、的一次性输注器械，或使用替代品。日本后生劳动科学安全综合研究所指出，临床上使用的PVC医疗器械应当引起注意，建议对下列四种情况应选用不含DEHP增塑剂的代替品：（1）采用人工肺、心脏移植及旁管、血液透析的病人等；（2）输注脂溶性药物的患者；（3）孕妇、哺乳期妇女和敏感性高的外伤患者；（4）婴儿、幼儿等敏感性人群。2004年生效的持久性有机污染物斯德哥尔摩公约建议：“PVC塑料制成的输液管、包装袋、血袋、呼吸面具和食品袋等制品危害人类生殖发育。目前，这些产品仍被广泛使用，要慎用这类PVC制成的产品。”2005年，国家质检总局发布的第155号公告指出：“PVC被广泛地用于食品、蔬菜外包装，它对人体

23、的潜在危害来源于两个方面。一是产品中氯乙烯单体残留量，如人们接触过量的氯乙烯后，会对人体健康带来影响；二是加工过程中使用的加工助剂的种类及含量。”2006年，国家相关部门明令PVC薄膜不能用于食品包装领域，禁止从国外引进PVC食品包装膜生产设备和生产线。1.1.4 非聚氯乙烯血液存储材料及其器械的研究现状鉴于PVC材料和PVC医疗器械存在的问题，美国、日本和欧洲等发达国家和地区正在加紧研制可替代PVC的医用材料。在血液及血液成分存储领域，自20世纪70年代初，芬沃尔公司实验室开始寻找血袋的新材料，该实验室曾将热塑料性聚氨酯（TPU）23，24、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物（EVA）25等用于制备非P

24、VC血袋。20世纪80年代起，美国百特公司公开了非PVC血袋材料方面的一系列专利，这些材料基本为热塑性弹性体/聚烯烃合金，主要有：苯乙烯-乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物/乙烯-醋酸乙烯酯/线性低密度聚乙烯（SEBS/EVA/LLDPE）26、苯乙烯-乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物/聚丙烯/尼龙/柠檬酸酯/维他命E（SEBS/PP/PA/Citrate/Vitamin E）27、苯乙烯-乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物/聚丙烯/尼龙（SEBS/PP/PA）28和苯乙烯-乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物/聚丙烯/丁酰柠檬酸三正已酯（SEBS/PP/BTHC）29等。迄今，百特公司只有部分血小板袋采用非PVC材料。其它

25、非PVC血袋材料研究工作比较零散，主要有：聚氨酯/聚丙烯共混物（TPU/PP）30、聚烯烃/乙烯-醋酸乙烯酯共混物（PO/EVA）31、多层复合膜32和苯乙烯-乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物/线性低密度聚乙烯（SEBS/LLDPE）共混物33等。由于技术原因，特别是制备工艺和材料本身性能的限制，研制的材料性能多不能满足要求。存在的问题主要归纳为：（1）耐热性不能满足高压蒸汽灭菌要求装有保存液的血袋不能进行环氧乙烷灭菌，通常采用高压蒸汽灭菌。高压蒸汽灭菌要求在121 下，处理15 min以上。热塑性聚氨酯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物等材料耐热性较差，高压蒸汽灭菌会出现形变。与耐热性较好的材料（如聚丙烯等

26、）共混制备合金可改善材料耐热性能，但在兼顾透明性、透气性、表面硬度和力学性能等前提下，很难制备耐热性满足要求的材料。（2）材料力学性能不佳在兼顾透明性、透气性和表面硬度等的前提下，一般非PVC血液存储材料的力学强度会明显低于PVC材料，制备的非PVC血袋易于出现破损、漏液等现象。（3）添加的小分助剂有潜在危害为改善材料抗溶血性能和韧性，部分非PVC血液存储材料添加了小分子酯类化合物，如：丁酰柠檬酸三正已酯、柠檬酸酯等。与DEHP增塑剂类似，这些材料也会渗入血液或药液中，对人体有潜在危害。总的来说，国外虽有非PVC血液存储材料及其制品的文献和专利，但迄今仍没有推出商品（除百特公司血小板袋）。国内

27、在该领域还没有相关的研究报道。【参考文献】1 高峰.临床输血与检验，北京：人民卫生出版社，20072 朱连超.非聚氯乙烯血袋的研制及一次性血袋的制备.博士后论文，20083 韩伟.氯乙烯危害的研究.中国城乡企业卫生，2004，1：17-184 Tickner J, Schettler T, Guidotti T, et al., Health risks posed by use of di-2-ethylhexyl phthalate (DEHP) in PVC medical devices: a critical review, Am J Ind Med, 2001, 39:100-11

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30、, Di-(2-ethylhexyl) phthalate suppresses estradiol and ovulation in cycling rats,Toxicol Appl Pharmacol, 1994, 128: 216-2239 Roth B, Herkenrath P, Lehmann H, et al., DEHP as plasticizer in PVC respiratory tubing systems: indications of hazardous effects on pulmonary function in mechanically ventilated, preterm infants, Eur J Pediatr, 1988, 147: 41-4610 Rock G, Labow R, Franklin C,et al., Hypotension and cardiac arrest in rats after infusion of mono(2-ethylhexyl)phthalate (MEHP) a contamin