血液透析用制水设备注册技术审查指导原则修订版.docx

1、血液透析用制水设备注册技术审查指导原则修订版附件9血液透析用制水设备注册技术审查指导原则（2016年修订版）本指导原则旨在指导注册申请人对血液透析用制水设备注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。本指导原则是对血液透析用制水设备的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相

2、关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则适用于以市政饮用水为原水，以反渗透为主要原理的，供医疗机构制备多床血液透析和相关治疗用水的水处理设备或供医疗机构急诊单床血液透析所需的水处理设备，涉及的水包括：粉末制备浓缩液用水、透析液制备用水、透析器复用用水。根据原国家食品药品监督管理局关于纳米银妇用抗菌器等产品分类界定的通知（国食药监械200453号）规定，血液透析用制水设备为第二类体外循环及血液处理设备，管理类代号6845。二、技术审查要点（一）

3、产品名称要求血液透析用制水设备产品的命名应采用医疗器械分类目录或相关行业标准中的通用名称，或以产品结构和适用范围为依据命名。产品名称一般命名为“血液透析用制水设备”或“血液透析和相关治疗用水处理设备”。若为了区分多床设备和单床设备，也可以在产品名称前增加定语，如“多床血液透析用制水设备”、“单床血液透析用制水设备”。（二）产品的结构和组成无论是多床或单床血液透析用制水设备，其规定的设备范围是从市政饮用水源进入设备的连接点到设备处理水使用点之间的所有装置、管路及配件。不包括浓缩液供液系统、透析液再生系统、透析液浓缩物、血液透析滤过系统、血液滤过系统、透析器复用系统及腹膜透析系统等。整套设备由预处

4、理系统、反渗透系统、后处理系统（可选择）、消毒系统（可选择消毒方式，但至少应采用一种消毒方式）、控制系统、各配置部件间的连接管路以及管路组成。虚线框表示该部分可选择设置（单床设备不含该部分）。各部分组成结构分别为：预处理系统：整套设备的必配部分，根据原水水质情况确定。以市政（含自取）饮用水为原水（原水水质应符合生活饮用水卫生标准（GB 57492006）标准的要求）时，多床制水设备预处理系统包括多介质过滤器（罐式过滤器）、软水器、活性炭过滤器（炭吸附罐）、保安过滤器（滤芯式过滤器），当软水器和活性炭过滤器同时具备时，其相互位置可以调换。单床制水设备预处理系统包括颗粒过滤器、活性炭过滤器、软水器

5、，一般采用一次性滤芯式产品。我国现有水厂通常采用氯气杀菌并按国家标准要求管网末梢含有一定的余氯量，原水中还存在不定量的有机物，因此必须设置活性炭过滤器；对于直接以市政饮用水为原水的反渗透膜法制水设备，在RO膜进水端前必须设置保安过滤器；市政饮用水的浊度通常会受到水厂原水、市政管网改造或检修的影响，还应选用多介质过滤器；高硬度水原地区需选择软水器并设置树脂再生装置,对寒冷地区根据原水水温可选择设置加热装置和温控器。反渗透系统：制水设备的核心部分为反渗透/除盐装置。根据制水工艺需要，可在一级反渗透后选择增设二级反渗透装置,也可选择设置去离子装置；根据反渗透膜清洗消毒的需要，可以选择设置消毒液注入装

6、置。后处理系统：可根据供水工艺要求选择设置。由纯水箱、输送泵、紫外线杀菌装置和内毒素过滤器组成。消毒系统：可选择配置部分，可根据对设备的消毒工艺要求选择化学消毒、臭氧消毒方式，也可直接选择物理消毒方式（紫外线杀菌或热消毒），不同的消毒方式可以组合使用。直接供水模式至少包含化学消毒、热消毒、臭氧消毒中的一种消毒方式；间接供水模式应增加紫外线杀菌方式。运行控制系统：整套设备的必配部分。根据设备控制要求配置电子元器件。连接管路和输送管路：整套设备的必配部分。包括水管、管件和阀门。系统结构如图1所示。图1 设备组成结构及工作原理示意图（三）产品工作原理/作用机理以反渗透膜为基础，配备相应的动力源，在适

7、宜的反渗透压力下经多层次过滤、去除离子和细菌，使其产品水质达到血透用水的标准。具体如下：原水经适宜的预处理去除粗杂质、余氯和有机物、硬度，经反渗透系统去除溶解盐离子和低分子量有机物，生产出血液透析用水直接供使用；或在反渗透系统后选择设置后处理，通过物理或化学或物化法和内毒素过滤方式杀灭因纯水贮存可能产生的微生物和细菌内毒素，使终端水符合血液透析用水标准。通过定期清洗去除运行过程中产生的结垢和堵塞物；选择物理消毒、化学消毒、热消毒、臭氧消毒等一种或多种组合方式，去除设备运行中可能产生的微生物等。控制系统保障设备按设计要求运行。因该产品为非直接治疗类医疗器械，故本指导原则不包含产品作用机理的内容。

8、（四）注册单元划分的原则和实例如产品工作原理、基本结构、技术指标、预期用途符合以上描述的血液透析用制水设备产品，原则上可作为同一注册单元。一级、二级血液透析用制水设备，可作为同一注册单元。间接供水和直接供水只是供水的模式不同，设备的功能相同，可作为一个注册单元注册。由于多床水处理设备和单床水处理设备在产品结构上有较大差异，并且预期用途也不一致，因此多床水处理设备和单床水处理设备应作为两个注册单元注册。（五）产品适用的相关标准目前与血液透析用制水设备产品相关的常用标准如表1所示：表1 目前与血液透析用制水设备产品相关的常用标准国家标准标准名称GB/T 1912008包装储运图示标志GB 4793

9、.12007测量、控制和实验室用电气设备的安全要求第1部分：通用要求GB 57492006生活饮用水卫生标准GB/T 5750.22006生活饮用水标准检验方法 水样的采集与保存GB/T 5750.102006生活饮用水标准检验方法消毒副产品指标GB/T 5750.112006生活饮用水标准检验方法消毒剂指标GB 9706.12007医用电气设备第1部分：安全通用要求GB/T 99692008工业产品使用说明书总则GB/T 130742009血液净化术语GB/T 147102009医用电器环境要求及试验方法GB/T 172191998生活饮用水输配水设备及防护材料的安全性评价标准GB/T 18

10、268.12010测量、控制和实验室用的电设备电磁兼容性要求第1部分：通用要求GB/T 191042008过氧乙酸溶液GB/T 192492003反渗透水处理设备YY/T 03162008医疗器械风险管理对医疗器械的应用YY/T 0466.12009医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求YY 05052012医用电气设备第12部分：安全通用标准并列标准：电磁兼容要求和试验YY 05722015血液透析和相关治疗用水YY/T 07082009医用电气设备第14部分：安全通用要求并列标准：可编程医用电气系统YY/T 06642008医疗器械软件软件生存周期过程YY/T 0

11、7092009医用电气设备第18部分安全通用要求并列标准：通用要求医用电气设备和医用电气系统中报警系统的测试和指南YY 0793.12010血液透析和相关治疗用水处理设备技术要求第1部分：用于多床透析YY 0793.22011血液透析和相关治疗用水处理设备技术要求第2部分：用于单床透析YY/T 12692015血液透析和相关治疗用水处理设备常规控制要求注：正文中引用的上述标准以其标准号表述。上述标准包括了产品技术要求中主要涉及到的标准；不完全包括根据产品的特点所引用的一些行业外标准或其他标准。产品适用及引用标准的审查可以分两步来进行。首先对引用标准的齐全性和适宜性进行审查，也就是审查产品技术要

12、求中与产品相关的国家标准、行业标准是否进行了引用，以及引用是否准确。应注意引用标准的编号、名称是否完整规范，年代号是否有效。其次对引用标准的采纳情况进行审查。即所引用的标准中的条款要求，是否在产品技术要求中进行了实质性的条款引用。这种引用通常采用两种方式，文字表述繁多内容复杂的可以直接引用标准及条文号，比较简单的也可以直接引述具体要求。（六）产品的适用范围/预期用途、禁忌症产品的适用范围应与申报产品的性能、功能相符，并应与临床资料结论一致。根据YY 0793.12010中的定义，多床血液透析用制水设备产品的适用范围一般可限定为：设备适用于供医疗机构制备多床血液透析和相关治疗用水，涉及的水包括：

13、粉末制备浓缩液用水、透析液制备用水、透析器复用用水。根据YY 0793.22011中的定义，单床血液透析用制水设备产品的适用范围一般可限定为：设备适用于供医疗机构急诊或家庭中制备单床血液透析和相关治疗用水，涉及的水包括：制备透析浓缩液用水、透析液制备用水、透析器复用用水。血液透析用制水设备产品仅仅是用于临床辅助治疗的医疗器械产品，因此没有禁忌症的要求。（七）产品的主要风险 1.产品的主要风险分析及其评价：血液透析用制水设备产品的风险管理报告应符合YY/T 03162008的有关要求，判断与产品有关的危害，估计和评价相关风险，控制这些风险并监视控制的有效性。注册申请人应按照YY/T 031620

14、08附录C的34条提示对血液透析用制水设备产品的安全特征进行判定，并按照YY/T 03162008附录E的提示，通过对产品的危害、可预见事件序列和危害处境进行全面分析和评价，并有针对性地实施降低风险的技术和管理方面的措施。建议关注表2所列血液透析用制水设备产品的常见危害：表2 危害类型及形成因素危害类型形成因素能 量危 害电能可触及金属部分、外壳等与带电部分绝缘/隔离不够，电介质强度不够，或没有保护接地或保护接地失效，或绝缘介质年久老化导致绝缘性能下降，可能对操作者造成电击危害。产品外壳绝缘/隔离不够，可能引起过量漏电流伤害操作者。突发性的停电会导致设备停止工作而终止向使用点提供纯水，或不正常

15、的电源供给会使控制电路发生故障，最终导致用水点不能正常用水。机械能设备面、角、边粗糙，可对使用者或患者造成机械损伤。因设备老化，外接管阀和容器最薄弱处可能会渗漏而影响设备正常供应纯水，使血透不能正常进行。生物学危害产品生物不相容性与处理水接触的部件材料不符合要求而引起产品水质量下降，导致对血透患者的危害。错误使用与管路材质不兼容的消毒剂引发终端产品水质量下降，导致对血透患者的危害。突发性原水水质改变或设备故障引起实际产品水质下降，可能会导致临床患者出现头晕、恶心、发热等血透综合症，对患者造成危害。退化、降解RO膜、动力泵以及其他配件或耗材可能产生退化、降解，最终导致产品水的质量、数量均不能满足

16、临床要求，从而对患者造成危害。环境危害电磁干扰对环境的电磁干扰超标，干扰其他设备正常工作。抗电磁干扰能力差，特定环境工作不正常。不适当的能量供应供电电压不稳定，导致产品不能正常工作或损坏。供电电压相序不正确，导致产品不能正常工作或损坏。供水温度过低RO膜的处理水量与温度关系密切，即使最安全的设计，当原水温度低于5时，因RO膜的通性也会使处理水量严重不足，导致血透患者不能进行正常透析。供水温度过高当原水温度过高，会引起RO膜元件及相关塑料材料部件损坏，导致产品不能正常工作或损坏。气温过高设备长期在气温40以上的环境中工作，使电子元器件加速损坏，导致设备工作失常或停运。环境潮湿设备长期在相对湿度8

17、0%以上的环境中工作，使电子元器件因损坏而导致设备工作失常或停运。与医疗器械使用有关的危害不适当的操作说明未按说明书正确操作而使设备遭到损伤，导致设备不能正常提供透析用水。不按说明书的要求进行正确的日常使用、维护和更换耗材，导致设备偏离正常使用状态。未按规定条件使用设备，可能导致设备损坏或不能正常工作。由不熟练的/未经培训的人员使用由不熟练的/未经培训的人操作，造成设备运行错误，不能正常供应产品水质下降，最终使血透患者受到危害。信息危害不适当的标记设备外部和内部标记不全面、标记不正确或不能够清楚易认，以及标记不能够永久贴牢。不适当的操作说明对泵的启停和阀门的启闭操作规定不明晰易懂，导致错误操作

18、。设备使用环境条件规定不明确，或未按规定条件使用，导致设备损坏或不能正常工作。未明确应更换的耗材及更换周期和更换方法，导致不能正常更换耗材，使产品水质水量水压不符合临床要求。日常使用维护、校准规定不明确、不适当，导致设备偏离正常使用状态。不适当的使用前检查规范规定的使用前检查规范不适当，若在故障状态，设备接受错误指令时，很有可能会启动而损害设备的某些核心部件，最终导致不能生产合格的血透用水。不正确的测量不正确的测量会直接导致操作者对产品水质量的错判，最终输出不合格的产品水，使血透患者受到危害。人机工程复杂的控制系统设备提供的人、机交流的界面过于复杂，容易引起误操作而造成危害。操作点布置不符合人

19、体特征与常规习惯，容易导致使用者疲劳或误操作造成危害。功能失效老化缺乏适当的终止寿命的规定RO膜等易耗品需定期更换，对这些易耗品不作明确的使用寿命规定，使用者因缺少易耗品寿命终止的依据而导致不能及时更换易耗品，极易引起产品水质下降。不适当的维护设备必须有适当的维护，如果不作适当的维护，造成老化和功能失效，导致产品水质下降，设备的寿命也会降低。偏离校准设备日常维护方法、校准周期和校准方法规定不明确，导致产品偏离正常工作状态。储存不当储存环境条件规定不明确，或未按规定条件储存，可能导致设备损坏或不能正常工作。（八）产品技术要求应包含的主要技术指标血液透析用制水设备产品有直接对应的行业标准YY 07

20、93.12010、YY 0793.22011和YY 05722015，对设备本身和水质均明确了要求，不同企业的产品参数根据设计要求会有所区别，并可根据自身产品的技术特点制定性能指标要求。但不得低于相关强制性国家标准、行业标准的要求。如对行业标准中有部分条款不适用，企业应在标准编制说明中充分阐述不适用的原因，由技术审评人员结合产品实际综合评价。制水设备的主要技术指标可分为有效性技术指标和安全性技术指标。根据制水设备的主要功能和预期用途，产品的有效性技术指标应包括：处理水质要求、处理水量、回收率、脱盐率等。安全性技术指标一般包括电气安全性能、电磁兼容性。标准中规定的要求部分是否齐全，可以通过是否具

21、有以下主要内容来进行审评：1.处理水质的要求：（1）微生物指标水处理设备安装完成后，其处理水的菌落数和细菌内毒素应符合YY 05722015的要求。主循环回路内的取样点应设置在所有使用点之后，循环回路外的取样点（若有）可通过用水终端直接取样。（2）化学污染物指标：水处理设备安装完成后，其处理水的化学污染物指标应符合YY 05722015的要求。主循环回路内的取样点应设置在所有使用点之后，循环回路外的取样点（若有）可通过用水终端直接取样。2.水处理设备要求：（1）水处理设备总体：水处理设备各装置处于正常运行条件下，25时的终端实际处理水量不低于标称处理水量。注：水温不在25时，可测试实际水温及实

22、际处理水量，通过反渗透膜温度校正因子换算成25时的处理水量。水处理设备应具备声光报警功能，报警声信号在3m范围内的声压级不低于65dB（A计权）。水处理设备运行过程中管路及部件不得渗漏。在保证处理水水质的前提下，水处理设备允许使用旁路阀，以保证装置故障时能持续供水，旁路阀及其他重要装置应有明确标识。水处理设备应安装回流防护装置或采取措施防止对原水的污染（2）处理工艺要求：多床水处理设备按供水模式分为直接供水模式与间接供水模式。直接供水模式时，水处理设备处理工艺部分应至少包含多介质过滤器（罐式过滤器）、软化器、活性炭过滤器（炭吸附罐）、保安过滤器（滤芯式过滤器）、反渗透装置、输送管路，包含化学消

23、毒装置、热消毒装置、臭氧消毒装置中的至少一种。间接供水模式时，应在直供模式的基础上增加纯水箱、紫外线消毒装置、内毒素过滤器。单床水处理设备应采用直接供水模式，其处理工艺部分应包含颗粒过滤器、活性炭过滤器、软化器、反渗透装置、消毒装置等。其消毒装置应选用化学消毒装置，当制造商证明其制造的单床水处理设备能满足其他消毒方式时，技术审评人员应充分评价其证明资料。（3）净化系统净化系统主要包括罐式过滤器、滤芯式过滤器、软化器、炭吸附罐、温度调节装置（若有）、反渗透装置、去离子装置（若有）、有机物清除装置（若有）、化学注入装置（若有）等。多床水处理设备其要求应执行YY 0793.12010中5.3.4的规

24、定。但对于单床水处理设备应执行YY 0793.22011的规定（可参考YY 0793.12010中5.3.4的相关规定），对于单床的净化系统可分为预处理单元和除盐单元两大部分对水质和设备运行工况进行监测，不必按YY 0793.12010的规定进行每个组件监测。其中对于回收率的规定，可参考GB/T 19249中的规定：日处理水量100m3的小型设备，原水回收率应30%；日处理水量：1001000m3的中型设备，原水回收率应50%；日处理水量1000m3的大型设备，原水回收率应70%。（4）存储与输送系统（适用于多床水处理设备）存储与输送系统主要包括纯水箱（若有）、输送管路、紫外线消毒装置（若有）

25、、内毒素过滤器（若有）等，其要求可参考YY 0793.12010中5.3.5的规定。（5）消毒系统消毒系统主要包括化学消毒装置（若有）、臭氧消毒装置（若有）、热消毒装置（若有）等，其要求可参考YY 0793.12010中5.3.6以及YY 0793.22011中4.7的规定。其中，当用过氧乙酸（消毒液）作为消毒液时，测量其残留安全浓度的试验方法应参考GB/T 191042008中规定的方法进行。（6）报警系统（如适用）水处理设备如果有报警系统，则应符合YY 07092009的要求。3.材料要求（1）水处理设备中与处理水接触的部件材料应符合GB/T 17219的要求。（2）水处理设备中与处理水接

26、触的部件材料应与加入的化学物质（含消毒剂、清洗剂等）不得发生化学或者物理反应。4.安装要求（1）主机架安装牢固，总体布局合理，外观结构紧凑，各部件连接处光滑平整、严密。对于单床水处理设备应采用可靠的带刹车脚轮，防止设备意外移动。（2）电气线路应与水路分开布置，采取有效措施防止液体进入电气线路。（3）电器接插件应接触良好，操作盘、柜、机、泵等操作部件应有安全措施防止意外复位。（4）操作控制面板的安装应以便于操作及降低误操作率为原则，各监测仪表朝向应便于用户观察（5）水处理设备装卸反渗透膜的一侧，应留有足够的空间（不小于膜元件长度1.2倍距离），以满足换膜、检修的要求。（6）水处理设备应安装于室内

27、，避免阳光直射，不能安置在多尘、高温、振动的地方，环境温度低于4时，必须采取防冻措施。（7）确保具备足够的空间以方便水处理设备的操作、部件的检修及水质的取样。5.环境试验要求多床水处理设备应符合GB/T 147102009中的气候环境试验组、机械环境试验组的要求。（1）根据GB/T 147102009 中第7章7.3条规定，若整机试验不可行时，允许将设备分成几个部分进行试验，生产企业应规定对那些关键部件或部件进行试验。如可选择对控制柜进行贮存环境试验，若生产厂家认为有必要，也可增加水泵的贮存环境试验。（2）根据GB/T 147102009中第7章7.4条规定。单床水处理设备应符合GB/T 14

28、7102009中的规定要求：气候环境试验为I组、机械环境试验为组、电源适应力试验依照GB/T 147102009中第5章的规定。6.电气安全要求对于多床水处理设备的电气安全要求如下：当通向患者的持续流通的液体管路为导电材料且在电气系统与患者之间无隔离措施时（制水设备的处理水直接进入透析机），水处理设备应符合GB 9706.12007的要求。当通向患者的持续流通的液体管路为非导电材料或在电气系统与患者之间采取了隔离措施时（制水设备的处理水未直接进入透析机），水处理设备可符合GB 4793.12007的要求。对于单床水处理设备的电气安全应符合GB 9706.12007的要求。7.电磁兼容性应根据水

29、处理设备适用的电气安全标准区分对待。当水处理设备适用GB 9706.12007的标准要求，其应符合YY 05052012标准的规定。当水处理设备适用GB 4793.12007的标准要求，其应符合GB 18268.12012标准的规定。（九）同一注册单元内注册检验代表产品确定原则和实例同一注册单元内所检测的产品应当是能够代表本注册单元内其他产品安全性和有效性的典型产品。原则上对于同一注册单元内多床水处理设备，一级、二级血液透析用制水设备，应分别选取典型型号进行注册检验，不能互相覆盖。无论是一级还是二级的多床水处理设备，间接供水模式、结构组成、功能等差异较大的型号应分别进行注册检验。同一注册单元中

30、，若性能安全指标不能互相覆盖，则典型产品应为多个型号。（十）产品生产制造相关要求1.产品生产制造过程的工艺要求：血液透析用制水设备的产品组成不同，其生产工艺也不同。一般生产工艺流程如图2：图2 生产工艺流程图血液透析用制水设备生产流程中，关键工艺为管道清洗作业过程，管道连接作业时因剪切、存放等因素引起管道内壁产生油、尘、铁屑等污染物，导致产品的过滤元件的性能下降，甚至使用寿命缩短，影响处理水水质。特别是将不锈钢管道钝化作为清洗工序的一部分时，更应规定管道清洗的方法和清洗效果。当管道连接作业过程中，管道材料采用的是不锈钢材质时，不锈钢管道的焊接应为特殊工艺过程。对于特殊过程的确认应从人、机、料、

31、法、环等方面进行评价和确认，因人、机、料、法、环的不确定因素较多，审评时应关注特殊工艺过程的参数确认过程记录。2.产品生产制造过程的材料要求：血液透析用制水设备产品在生产时所使用的各个关键材料，必须与注册检验时报备的关键材料品牌与规格系列应保持一致。审评时应重点关注对水质有影响的涉水相关的材料以及影响电气安全的电气元器件。以下列举的材料仅为参考，审评时应根据申请者的实际产品组成进行评价：（1）所有与处理水接触的部件材料：应符合GB/T 17219的要求，且与加入的化学物质（消毒剂、清洗剂）不得发生化学或物理反应。（2）滤芯滤材类材料：应提供过滤精度、处理当量等完整性说明。（3）变压器类：应提供绝缘等级、产品参数的说明资料以及安全资料。（4）电气控制元件：应提供产品参数的说明资料以及安全资料。（十