含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则.docx

1、含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则分别为附件-2与3含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则和口服固体制剂处方变更后生物等效性试验指导原则第1章 序言第2章 专业用语第3章 制剂处方变更级别和所需验证试验1处方变更级别2. 所需验证试验第4章 溶出度试验第5章 溶出曲线相似性及同等性判定附录1f2因子计算公式与溶出度试验比较时间点的确定2当溶出有滞后现象时、采用延迟时间对溶出曲线予以校正的方法3制剂处方变更级别与所需验证试验第1章序言 含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则是关于与已批准的口服固体制剂有效成分、疗效、用法/用量及剂型均完全相同、仅主成分含量不同的

2、仿制制剂，在进行生物等效性试验（以下简称“BE试验”）时的相关规定。原则上应让受试者服用两者相同剂量、以保证BE试验的可比性。口服固体制剂处方变更后生物等效性试验指导原则是关于主成分无任何变化、仅是辅料的组成或配比有所更改（以下简称“处方变更”）后的制剂与更改前制剂的生物利用度是否有差异的相关规定。其主要目的是确保处方变更前后两者生物利用度的一致性。该制剂可以是：已通过临床试验验证其有效性与安全性的制剂、也可是采用人体试验验证了与原研制剂具有生物等效性的仿制制剂。原则中根据处方变更的程度、划分了各种级别，并规定采用不同试验予以针对性地验证。 第2章专业用语 基准处方已通过临床试验验证了其有效性

3、与安全性的制剂处方；或是已通过BE试验验证了与原研制剂生物等效的仿制制剂处方。 参比制剂 原则上取3批，在下列溶出介质或中进行试验，采用第4章项下的溶出度试验参数（仅做桨板法、50转，测定6个单位样品即可），选取溶出曲线中间那条的批号样品作为参比制剂样品（亦称“标准批号样品”）【注解】。但是，对于A级的处方变更，如果参比制剂的质量标准或试验方法中已拟定了溶出度试验，则采用该溶出度条件即可。 质量标准或试验方法中已拟订溶出度检验项目，则选取该溶出介质。在第4章项下的溶出度试验介质中，只要有1个批号样品平均溶出率达85以上，则选取溶出速率最慢的溶出介质；如对于任何1个批号样品，在所有溶出介质中平均

4、溶出率均未达85，则选取溶出速率最快的溶出介质。试验制剂是与参比制剂含量规格不同的制剂（或是处方变更后制剂），并应最好是今后工业化生产规模条件下生产出来的，但由于通常较难以实现，故采用不少于今后工业化最大生产规模的1/10亦可。同时，今后工业化生产的制剂工艺必须与用于体外溶出度试验同等性判定的样品生产工艺相一致，以保证两者具有相同的内在品质和生物利用度。对于缓控释制剂、应与参比制剂在大小、形状、密度、释放机理等特性上与原研制剂没有显著性差别，且必须与参比制剂的释放曲线相一致。关于溶出曲线相似性的判定，在1997年12月22日医药审发第487号文“仿制药生物等效性试验指导原则”以及2001年5月

5、31日医药审发第786号“仿制药生物等效性试验指导原则（增补版）”的第3章，B. . 4.中已有详细阐述和规定。难溶性药物制剂 遵循仿制药指导原则第3章，A. . 3. 3)项下规定。第3章制剂处方变更级别与所需验证试验1 制剂处方变更级别 制剂处方变更是涉及药品内在品质变更中影响因素最大的变更，故需予以充分论证【注解】。处方变更级别是以基准处方为基准计算出来的。当试验制剂与参比制剂处方的组成与配比均“相同【注】”时，则定义为“制剂处方A级变更”。当试验制剂与参比制剂处方组成与配比不一致时，请在下表1或表2“辅料添加作用与组分表”中检索出相应级别。B级以下的算作B级、大于B级小于C级的算作C级

6、、大于C级小于D级的算作D级、大于D级的算作E级。处方中微量成分的变化算作A级。但对于肠溶制剂，如是直径从不到4mm变更到4mm以上，或是从4mm以上变更到4mm以下，则不归属于表中的任何一个级别、一概定义为E级。【注】“相同”的含义为：对于非包衣制剂，处方的组成与配比均应相同。对于包衣制剂，素片的处方组成与配比均应相同，且包衣层（或糖衣层）的材料与组成比例也均应相同；同时，素片的单位表面积与包衣层的质量比（或与糖衣层的质量比）均应相同。表1 非包衣制剂处方变更级别规定变化率(%)辅料添加的作用与组分BCD崩解剂 淀粉 其他物质3.01.06.02.09.03.0粘合剂0.501.01.5润滑

7、剂抛光剂 硬脂酸盐 其他0.251.00.502.00.753.0助流剂 滑石粉 其他物质1.00.102.00.203.00.30赋形剂5.01015其他 （防腐剂、矫味剂、填充剂等）*1)1.02.03.0处方变更后组分变化率绝对值之和5.01015*1) 处方中微量组分除外表2 包衣制剂处方变更级别规定变化率(%)部分辅料添加的作用与组分BCD素片崩解剂 淀粉 其他物质3.01.06.02.09.03.0粘合剂0.501.01.5润滑剂抛光剂 硬脂酸盐 其他0.251.00.502.00.753.0助流剂 滑石粉 其他物质1.00.102.00.203.00.30赋形剂5.01015其他

8、 （防腐剂、矫味剂、填充剂等）*1)1.02.03.0素片处方变更后变化率绝对值之和5.01015包衣层*2)包衣层处方变更后组分变化率绝对值之和*1)5.01015素片单位表面积与包衣层质量比的变化率*3)102030糖衣层糖衣层处方变更后组分变化率绝对值之和*1)5.01015XX文库 - 让每个人平等地提升自我素片单位表面积与糖衣层质量比的变化率*3)102030*1) 处方中微量组分除外*2) 包括防水衣层、保护衣层、肠溶衣层、阻滞释放包衣层等，糖衣层以外的任何包衣层。*3) 素片的表面积根据形状来计算。当无法根据形状来计算时，在评价处方变更情况时，将素片看作球形、将其比重看作常数亦可

9、。2 所需验证试验【对于含量规格不同的口服固体制剂】在实施BE试验时、应尽可能地给予一致的剂量，并原则上不能超过用药上限。但当给药量实在无法一致时，将测得的药物动力学参数按照给药剂量予以相应地校正亦可。但前提是：给药量必须与药物动力学参数呈线性关系的制剂品种。 溶出度试验时，1个溶出杯中的投药量，原则上不能超过试验制剂与参比制剂中含量高的规格。A级【对于含量规格不同的口服固体制剂】当参比制剂质量标准或试验方法中拟定有溶出度检查的，选用该试验条件进行溶出度试验（至少测试12单位制剂）；当参比制剂质量标准或试验方法中没有拟定溶出度检查时，遵循第4章所述的原则进行溶出度试验，再根据第5章所列标准判定

10、溶出曲线为“同等”或“相似”的，则可将两者看作“生物等效”。 如溶出度试验结果显示为两者不等效，则需遵循仿制药生物等效性指导原则进行生物等效性试验研究。【对于处方变更后的口服固体制剂】勿需提交生物等效性试验相关资料，但需进行体外溶出曲线的比对研究。当质量标准或试验方法中拟定有溶出度检查时，选用该试验条件进行溶出度比对测定（至少测试12单位制剂）；当参比制剂质量标准或试验方法中未拟定溶出度检查时，则遵循第4章所述的原则进行溶出度试验，并应符合第5章所列标准。以上测定数据均应妥善保管，以备随时审查。B级 按照第4章所述的原则进行溶出度试验。根据第5章所列标准判定溶出曲线为“同等”或“相似”的，则可

11、将试验制剂与参比制剂看作生物等效。 如溶出度试验结果显示两者不等效，则需遵循仿制药生物等效性指导原则进行生物等效性试验研究。C级普通制剂与肠溶制剂 按照第4章所述的原则进行溶出度试验研究（不过难溶性药物除外）。根据第5章所列标准判定为“同等”或“相似”的，则可将两者看作生物等效。但对于下表3中所罗列的药物制剂（该表中为治疗窗狭窄药物），不仅要求在第4章中任何一个溶出度试验条件下、试验制剂与参比制剂均要在30分钟内平均溶出率达85%以上，且还要根据第5章中所列标准判定溶出曲线为“同等”或“相似”的，才能将两者看作生物等效。如溶出度试验结果显示两者不等效，则需遵循仿制药生物等效性指导原则进行生物等

12、效性试验研究。难溶性药物制剂 遵循仿制药生物等效性指导原则进行生物等效性试验研究。缓控释制剂 按照第4章所述的原则进行溶出度试验研究（不过治疗窗狭窄药物除外）。根据第5章所列标准判定溶出曲线为“同等”或“相似”的，则将两者看作生物等效。如溶出度试验结果显示两者不等效，则需遵循仿制药生物等效性指导原则进行生物等效性试验研究。治疗窗狭窄药物制剂 遵循仿制药生物等效性指导原则进行生物等效性试验后再予以评价。D级 普通制剂 按照第4章所述的原则进行溶出度试验（不过难溶性药物制剂和治疗窗狭窄药物制剂除外）。在第4章中任何一个溶出度试验条件下、试验制剂与参比制剂均能在30分钟内平均溶出率达85%以上，且根

13、据第5章中所列标准判定溶出曲线为“同等”或“相似”的，才能将两者看作生物等效。如溶出度试验结果显示两者不等效，则需遵循仿制药生物等效性指导原则进行生物等效性试验研究。 难溶性药物制剂和治疗窗狭窄药物制剂 遵循仿制药生物等效性指导原则进行生物等效性试验研究。 肠溶制剂和缓控释制剂 遵循仿制药生物等效性指导原则进行生物等效性试验研究。E级 遵循仿制药生物等效性指导原则进行生物等效性试验研究。表3 治疗窗狭窄药物*1)盐酸阿普林定炔雌醇卡马西平硫酸胍乙啶氯硝西泮洋地黄毒苷地高辛磺酰基脲类降血糖药物*2)他克莫司丙戊酸（钠）苯巴比妥扑米酮甲氨蝶呤华法林（钠）盐酸异丙肾上腺乙琥胺硫酸奎尼丁盐酸克林霉素盐

14、酸可乐定环孢素磷酸丙吡胺唑尼沙胺茶碱类药物*3)苯妥英盐酸哌唑嗪盐酸普鲁卡因胺碳酸锂磺丁噻二唑 *1) 此表中所罗列的药物为截止至1999年已批准的药物中遴选出来的。 *2) 格列本脲、甲苯磺丁脲、格列吡脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、格列齐特 *3) 茶碱、二羟丙茶碱、羟丙茶碱、氨茶碱、胆茶碱第4章溶出度试验 按照仿制药生物等效性试验指导原则中第3章A、以及第3章B. 项下进行试验。但对于需添加吐温-80的难溶性药物，其添加浓度应在0.1%以下。如为肠溶制剂，需追加以下溶出度试验。 试验：用0.01mol/L磷酸氢二钠溶液和0.005mol/L枸橼酸溶液调制成pH6.0的溶出介质、体积900ml、桨

15、板法、50转。第5章体外溶出行为同等性判定标准 对于各溶出度试验条件、当满足于下列(1)和(2)中所列标准时，即可判定两者溶出行为同等。但前提是：在规定时间内和至少一个试验条件下，对于普通制剂与肠溶制剂、参比制剂的平均溶出率应达到85%；对于缓控释制剂、参比制剂的平均溶出率应达到80%。且对于普通制剂与肠溶制剂，当溶出有滞后现象、具有延迟时间时，试验制剂与参比制剂的平均延迟时间差应在10分钟以内。 所谓“规定时间”、参照仿制药生物等效性试验指导原则中第3章A、. 2或第3章B. . 2项下。当采用f2因子评价时，其比较时间点的的确定参照附件-1(2)。对于普通制剂与肠溶制剂，当参比制剂的溶出有

16、滞后现象时，需用延迟时间对溶出曲线予以校正（详见附件-2）后，再进行延迟时间后溶出曲线的比较。（1）平均溶出率参比制剂在15分钟以内平均溶出率达85%以上时 试验制剂在15分钟以内平均溶出率也达85%以上；或是15分钟时，两者的平均溶出率差在10%以内。参比制剂在1530分钟平均溶出率达85%以上时 对应于参比制剂平均溶出率分别为60和85两个时间点，两者的平均溶出率差均在10%范围内；或是f2因子大于50。参比制剂在30分钟内平均溶出率达不到85%时 但只要满足下列任何一个条件，仍可被判定溶出曲线具有同等性。普通制剂与肠溶制剂a. 参比制剂的平均溶出率在规定时间内达85%以上时，对应于参比制

17、剂平均溶出率分别为40和85两个时间点，两者的平均溶出率差在10%以内；或f2因子大于50。b. 参比制剂平均溶出率在规定时间内达50%以上但未达85%时，对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点平均溶出率1/2所对应的时间点，两者平均溶出率的差均在8%以内；或f2因子大于55。c. 参比制剂平均溶出率在规定时间内达不到50%时，对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点平均溶出率1/2所对应的时间点，两者平均溶出率的差在6%以内；或f2因子大于61。缓控释制剂a. 参比制剂在规定时间内平均溶出率达80%以上时，对应于参比制剂平均溶出率分别为30、50和80三个时间点，两者平均溶出率的差均在10%以

18、内；或是f2因子大于50。b. 参比制剂平均溶出率在规定时间内达50%以上但未达到80%时，对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点平均溶出率1/2所对应的时间点，两者平均溶出率的差均在8%以内；或是f2因子大于55。c. 参比制剂平均溶出率在规定时间内达不到50%时，对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点平均溶出率1/2所对应的时间点，两者平均溶出率的差均在6%以内；或是f2因子大于61。（2）对于个体溶出行为的规定 在最终比较时间点，试验制剂的每一个体溶出率应满足以下任何一个标准。a. 参比制剂的平均溶出率达85%以上时，试验制剂的12单位个体中，超出平均溶出率15%范围的应不多于1个；且不

19、应有超出平均溶出率25%范围的。b. 参比制剂平均溶出率达50%以上但未达到85%时，试验制剂的12单位个体中，超出平均溶出率12%范围的应不多于1个；且不应有超出平均溶出率20%范围的。c. 参比制剂平均溶出率在规定时间内达不到50%时，试验制剂的12单位个体中，超出平均溶出率9%范围的应不多于1个；且不应有超出平均溶出率15%范围的。附件1 f2因子计算公式与溶出度试验取样时间点的选择【注解】(1)f2因子计算公式： 其中，Ti和Ri分别为各取样时间点仿制制剂与参比制剂的平均溶出率，n为取样时间点的个数。(2) 溶出度试验取样时间点的选择1参比制剂在1530分钟内平均溶出率达85%以上时比

20、较15、30和45分钟三个时间点。2参比制剂在30分钟后、但在规定的时间内平均溶出率达85%以上时（缓控释制剂80以上）以参比制剂平均溶出率达85%（缓控释制剂为80）的时间点为Ta，比较Ta/4、2Ta/4、3Ta/4和Ta四个时间点的两者平均溶出率。3参比制剂在规定时间内平均溶出率达不到85%时（缓控释制剂达不到80）以参比制剂在规定结束时间点平均溶出率的85%的时间点作为Ta，比较Ta/4、2Ta/4、3Ta/4和Ta四个时间点【注解】。附件2 当溶出有滞后现象时、应采用延迟时间对溶出曲线予以校正后再行比较【注解】 当药物溶出有滞后现象时，通常将溶出率达标示量的5%时所需的时间称为“延迟

21、时间”。延迟时间可根据各自的溶出数据、采用内差法求得。当参比制剂的溶出有滞后现象时，应分别对参比制剂与仿制制剂的每条溶出曲线，扣除延迟时间后求得各自的平均溶出曲线，再进行溶出曲线相似性的比较。附件3. 制剂处方变更级别与所需验证试验【注】 表中所注原则-2为含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则、原则-3为口服固体制剂处方变更后生物等效性试验指导原则。级别普通制剂/缓控释制剂治疗窗*1非难溶性制剂/ 难溶性制剂溶出速率生物等效性的判定A(原则-2)普通制剂宽非难溶性制剂/ 难溶性制剂质量标准中已拟定溶出度试验时：按照标准中的溶出度条件试验验证两者溶出行为具有同等性的，则视为生物等效。

22、质量标准中没有拟定溶出度试验时：按照第4章所列的原则进行溶出度试验、验证两者溶出行为具有同等性的，则视为生物等效。肠溶制剂*2窄非难溶性制剂/ 难溶性制剂缓控释制剂宽窄A(原则-3)勿需提交生物等效性试验相关资料。B普通制剂宽非难溶性制剂/ 难溶性制剂按照第4章所列原则进行溶出度试验、验证两者溶出行为具有同等性的，则视为生物等效。肠溶制剂*2窄非难溶性制剂/ 难溶性制剂缓控释制剂宽窄C普通制剂宽非难溶性制剂按照第4章所列原则进行溶出度试验、验证两者溶出行为具有同等性的，则视为生物等效。肠溶制剂*2难溶性制剂参照仿制药生物等效性试验指导原则窄非难溶性制剂85%/30min按照第4章所列原则进行溶

23、出度试验、验证两者溶出行为具有同等性的，则视为生物等效。85%/30min参照仿制药生物等效性试验指导原则难溶性制剂缓控释制剂宽按照第4章所列原则进行溶出度试验、验证两者溶出行为具有同等性的，则视为生物等效。窄参照仿制药生物等效性试验指导原则D普通制剂宽非难溶性制剂85%/30min按照第4章所列原则进行溶出度试验、验证两者溶出行为具有同等性的，则视为生物等效。85%/30min参照仿制药生物等效性试验指导原则难溶性制剂窄非难溶性制剂/ 难溶性制剂肠溶制剂*2宽非难溶性制剂/ 难溶性制剂窄非难溶性制剂/ 难溶性制剂缓控释制剂宽窄E普通制剂宽非难溶性制剂/ 难溶性制剂参照仿制药生物等效性试验指导原则肠溶制剂窄非难溶性制剂/ 难溶性制剂缓控释制剂宽窄*1 所谓“宽”：表3中没有罗列的药物。 所谓“窄”：表3中罗列的药物。*2 直径从不到4mm变更到4mm以上，或是从4mm以上变更到4mm以下时，定义为“E级”。【注解部分】