原料药检查指南.docx

1、原料药检查指南原料药检查指南检查人员参考及培训材料一九九一年九月修订美国卫生及人类服务部公共卫生署食品和药品管理局原料药检查指南一九九一年九月修订现场调查部地区检查办公室法规事务办公室及生产和产品质量部投诉办公室药物评定及研究中心检查人员参考及培训材料美国卫生及人类服务部公共卫生署食品和药品管理局致谢本文件的原始文件于一九八四年四月出版，并于一九八七年二月进行修订，该次修订中包含了由制药商协会(PMA)提出的更正。现行的这个文件收集了包括药物现场委员会，常规事务办公室(ORA)国家专家部，现场检查人员，药品评定及研究中心(CDER)人员及制药协会等许多部门的修订，也包含了一九九一年三月起草的中

2、大西洋指南中相同题目的适当材料。本次修订最重要部分是：在第一部分中，增加入了两个新章节“检查方法”和“相关剂型及剂型的批准”。在第二部分的1)“厂房和设施”一节中增加了“无菌灭菌过程”；2)“设备”一节中增加了“产品接触表面的清洁”；及3)“生产和工艺控制”一节中增加“制造工艺验证”。另外，在增加的附录中有参考文献以及对杂质的讨论。同时，贯穿文件的大多数其它修订是对一些已经存在的章节中的文字增加了强调或精简。我们希望表达我们对在本修订中贡献出时间的人们的感谢。我们特别感谢Jeann Hutchinson (HFD-323)女士熟练的誊写帮助。第一部分总导论序言本文的目的在于帮助从业人员判断是否

3、在原料药(BPCs)生产制造过程中所使用的方法、用于生产的设备及生产控制能确保所声称的该药所具有的质量和纯度。原料药与制剂药品在所采用的生产工艺上有着根本的不同。原料药通常是经过化学合成、DNA重组技术、发酵、酶反应、从天然物质中提取或综合这些工艺制得，而制剂药品通常是由那些质量可以根据固定的规格标准进行测定的原料配制而成。几乎在所有原料药的生产中，起始原料或起始原料的衍生物要经过一些显著的化学变化。原料中可能存在的杂质、污染物、载体、赋型剂、惰性物质、稀释物，及或不需要的结晶或分子状物质，在生产工艺中通过各样的处理而大量地被除去。通过各种化学的、物理的，及或生物的工艺步骤来精制是最客观而有效

4、的，这些步骤的有效性可以用各种化学的、生物的及物理的方法对原料药进行测试而得到证实。相反，在制剂药生产中，如能小心地处理它们，药物成分（组分）的质量就在一定程度上预先决定了制剂药的纯度。制剂药生产通常不涉及精制步骤。原料药生产厂较制剂生产厂更多地使用精密自动的、机械的或电子控制和记录设备及自动处理设备。如对这些设备进行充分的检查、校验和维护的话，使用这些设备是令人满意的。生产设备和操作很大程度上取决于所生产原料药的类型、生产规模及操作方式（批式或连续式）。通常，化学工业与环境条件、设备及使用的操作技术联系比制剂药生产工业更为密切。为了对防止污染，即使反应釜不在封闭的室内，化学工艺往往在封闭的系

5、统中进行。然而，即使这样也还不能避免由设备、设备保护材料、腐蚀、清洁度及人员所带来的污染。借助于系统类型（开放式或封闭式）、物料状态（干料或湿料）、作业阶段、所使用设备及或使用区域的情况（专用或多功能使用）可以适当的评估避免污染。在化工厂中，“封闭”系统在投料及或产物出料时经常不是封闭的。同样，不同的反应物经常使用同一个反应罐。在对一个原料药厂进行评估时，检查员还应考虑其它的因素：(a)物料暴露于有害环境条件的程度；(b)由任何来源导致的潜在交叉污染；(c)清洁工作相对容易和彻底；(d)无菌与非无菌的操作。在原料药生产中，由于质量上、经济上、环境上的原因，经常需要循环使用反应母液和从废汽、废液

6、中回收并经过检测后达到适当标准的液体。此外，一些化学原料药生产所涉及的工艺，在化学和生物学方面机理尚未完全清楚和被科学记载，因此对重要的方法和过程应需说明，这是与制剂药品生产的不同之处。原料药的制造者必需认识到这一点，在原料进入工艺前需要运用适当的标准及或测试方法对原料进行评估。此外，随着化学工艺的进行，应该形成一个文件链，该文件链最少要包括书面的生产工艺、适当的生产记录、原料使用记录、原始的和后续的批号、以及完成的关键步骤记录、以及采用可靠标准对中间体测试的结果。应认识到并不是所有中间体都需要测试，然而，一个工厂应该能分辨出在工艺中重点或关键点，在这些点上，为了对工艺参数进行监控，有必要进行

7、取样、并对所选择中间体进行测定。随着工艺接近终点，记录的完整性也随之增加，并且最后的结束工序要详细记录成文，且要在某种适合的条件下避免污染和混淆。原料药的状态原料药是药品的成份。无论原料药生产者是否需要按21CFR207登记注册，都必需符合GMP的概念，始终按本指南进行。非活性成份的制造商可不需向FDA注册，但必须遵守GMP概念，并接收检查。是否对这类工厂进行监督检查，可审慎决定，但应经常进行“有目的性”的检查。一种化工产品何时变成原料药，这一问题比较复杂，没有一个令人满意的答案。然而，可按下列标准来鉴别一种化工产品是一种原料药：(a)当该化学产品没有其它商业性的非药的用途。(b)当化学物质达

8、到分离和精制点，在这点该物质将被用于药品。(c)制造商向制药厂销售该产品用于药品。许多最终构成原料药分子的单质或简单化合物，它们来自于植物、矿物、油井产物、及海水等。如要将GMP的概念运用到这些物质上去，显然是不符合实际。然而，正如通常的法则，在一种起始原料进入生物或化学合成或一系列工艺步骤，已经知道最终产品将成为原料药这一点，在这一点开始运用GMP概念才是合理的。范围本指南适用于所有在美国生产的原料药，也适用于在国外生产而目的在于输入美国或美国的海外基地生产的原料药。本指南适用于：a)人用药；b)兽用药；c)生物制品。当原料药是：a)动物药、植物药、合成药物或生物药，包括用rDNA技术生产的

9、药物；b)非活性成分（检查中心指定或因某种原因进行检查）；c)在制剂药品中没有出现的一各组份；及d)将大量作为安慰剂使用的物质。气雾剂药物及大包装药物产品（最后剂型）不属于此范围，它们属于其它要求并符合现行GMP(cGMP)的要求。原料药GMP总指南虽然在21CFR第210及211部分项下的GMP规定仅仅适用于最终的制剂药，但联邦食品、药物及化装品法的第501(a)(2)(B)节要求所有被制造、加工、包装及贮存的药物都必需符cGMP规定，原料药与制剂药品在cGMP及联邦食品、药物及化装品法上没有区别，如不符合cGMP也就不符合联邦食品、药物及化装品法。在许多情况下，原料药与制剂药的GMP规定是

10、平行的。由于这个原因，第211部分项下的要求将作为对原料药制造商检查指南及对本文件的解释。本文件并不想取代GMP有关规定，而是为检查人员提供一个总的指南，作为第210及211部分关于原料药生产一些概念的扩展和引用点。虽然制剂药的生产应严格遵守、达到或等于GMP的期望，但也可以应用于某些种类的化学原料药，在大多数的其它情况下，在生产的早期工艺中显然是不可行的和不需要的。然而，这种类型的生产工艺需要越来越密切地按造某些合理的基本原理进约束。在一些局部的工艺步骤中，在最后完成操作之前，应当强制执行GMP，并贯穿于剩下的所有工艺。欲求对应当强制执行GMP的工艺有正确的评价，则必需对生产工艺有精通的知识

11、和良好的判断力，需要有详细的生产工艺流程图。该流程图应该标明单元操作、所用的设备、各种物料的加入顺序、生产中的关键步骤、重要的参数（时间、压力、等）及监测点。正如在序言中简短介绍的那样，工艺步骤早期阶段需要有一个文件系统。该系统必需提供一个文件链，但其并不需要象工艺后期包括的那样广。完整文件应该，至少应当从这里开始：(a)在那些工艺中（如发酵、合成或DNA重组技术）已经产生分子，这样的原料药可以定性和定量。在这方面，应当用一个适当限度建立一个理论收率，如果实际收率落到该限度之外的话，就应当进行调查。(b)污染物、杂质或其它对纯度、效价或分子形态有有害影响的物质均首先鉴定出来，然后设法除去（如结

12、晶吸收等方法除去）。(c)因为药学或其它的原因，试图开始分离一个具有相同分子的不同构形的混合物，并分离出一个所需的分子构形（如外消旋混合物的分离）。在剩余工序中，包括那些适用全部GMP概念的步骤，所有重要的工艺步骤，直至化学原料药被包装于散装的容器，或不用容器运至当地后续制药厂进入制剂产品，应当一直保持文件的完整。重要的工艺步骤可能涉及许多单元操作或单元反应。单元操作包括那些在此对物料进行物理意义的处理及或传送和能量变化步骤，但没有分子化学变化发生。单元反应包括那些分子经历化学变化的步骤。重要的工艺步骤可能包括：a)涉及到所需分子或溶剂、惰性载体或赋形剂的相变化，即溶解、结晶、蒸发、生华、蒸馏

13、或吸附；b)如过滤或离心分离的相分离；c)涉及到所需分子任何化学变化，即水和作用的去水和加水，酸化作用，成盐作用；d)对溶液中所含的分子的调节，如调节pH或pO2；e)对所含物或加入原料药、反应溶液、循环使用物质的精密计量，即重量的称量、体积的计量、旋光度；分光光度测定等；及f)表面积的变化、颗粒尺寸、或一批的均匀度。即，磨粉、凝聚、混合。为了促使在GMP下对原料药检查的一致性，至少应该应用下列标准：对即将出厂的原料药进行分批及或出证是非常必要的，指派一个唯一批号给该数量的原料药，生产厂将准备证明该批：(a)按前面所阐述的那样，从生产工艺点开始，原料药在GMP条件下制备。(b)有批记录（本文件

14、后面将阐述）。(c)是均匀的。(d)在全部工艺到包装中没有混入其它批号的物质来进行掩盖或稀释参杂的物质。(e)按已经制定可以保证样品能真实地代表该批取样计划进行取样。(f)对该产品已经用科学完善的和能保证产品在质量上、同一性上、和纯度上达到已经建立的标准及规格的方法进行过分析。(g)有使用周期的稳定性数据。检查方法无论原料药是否作为活性成分来申请，对原料药全面检查的方法应该是一致。检测的项目应该是工厂生产目的、操作限度、生产工艺中的重要步骤验证，上述项目的检测可以判断出工厂对上述的准确控制，这样才能保证生产的连贯性。此之前，必需对原料药制造商产品的交货能力进行检验，这些产品包括能满足制剂厂商在

15、申请中提出的原料药规格的物质及或用于研究用的产品。原料药制造厂经常生产实验室规模或“小规模”批号，放大到商业化（日常）规模生产可能涉及到几个阶段，并且数据必需重新审查来证明放大工艺是适当的，如此放大到商业规模生产可能在这些批的连贯性上产生重大问题。小规模批号是建立中间体和最终产品纯度和规格的基础。典型的情况是制造商作出一个发展和制造工艺限制的报告，对这些报告的综合情况应重新审定来判断工厂是否具有生产该原料的能力。这些文件将作为制造过程和工艺控制验证及工艺连贯性文件的基础文件。药品管理档案(DMF)是一个关于工艺和原料药控制的详细资料的重要来源。虽然药品管理档案不是强制性的，但多数的工厂，特别是

16、国外的制造商已经把它们提交给FDA。浏览工艺流程图对于了解各工艺阶段是有帮助的。然后，与工艺记录相结合，应该鉴别出重要的阶段。在典型的重要阶段对中间体要取样控制。除了从中间体的测试得到信息以外，应该与如果这些中间体超出规格的限度工厂所采用的行动来一到判断。例如：一个中间体的化验结果可能显示有一些未反应物存在，该结果可能标明工艺时间应当延长。检查原料药的良好开端可以从审查一个批号没有达到标准、被客户退货、或产品的回收此类产品缺陷的证据开始。生产商应当对缺陷的原因进行判断，准备一个调查报告，随后开始改正行为并且形成文件。应当对这些记录和文件进行审查来保证这些产品的缺陷不是由的工艺开发的简陋或工艺连

17、续履行的结果。申诉文件也应当审查，因为客户可能报告一些关于产品不完全适合他们使用纠纷的见解，这可能由于杂质或原料药制造工艺不合理而造成的。同样，在仓库的储藏区也可能存有不合格的产品。另外，审查的控制变化目录、原料审查委员会文件及主要的配方和批生产记录出现频繁更新，可以揭示在原料药生产工艺中的问题。在分析实验室，应该对未反应中间体的存在规格标准及在最终原料药中的残留溶媒进行审查。它们的范围应该接近不能再减少的水平。如果条件允许的话，检查小组应该包括检查员、工程师、实验室分析人员或计算机专家。注册国内原料药制造商如果符合21CFR207.3(a)(4)项下“原料药物质”定义，即，一种物质以药物出现

18、并在使用时变成这些药物的活性成分或最终剂型，需要根据条例第510节注册（并列出其产品）注册。中间体(21CFR207.3(a)(4)及作为赋形剂和色素等惰性成分(21CFR207.10(e)生产商不需注册。国外生产产品对于国外原料药制造商的检查结果直接影响这些产品进入本国的地位。如果对国外制造商检查揭示了该工厂不符合GMP的要求，对其的原料药可进行抽样、扣留、并或拒绝进入美国。如果证明产品确实参杂或贴假标记的话，同样不许进口。虽然外国的工厂不需要按条例的第510节注册，但必须列出他们所有的产品(21CFR207.40(a)。没有列明的产品将被扣留并或拒绝进入。相关的剂型及剂型的批准制剂药物的制

19、造商很大程度上取决于原料药制造商给他们提供化学和物理性质均一的原料。在临床生产或生物批号和商业批号之间作出生物等效性比较，这对产品的批准有十分重要的关系，为了对产品性能提供足够的保证，原料药商业批号必须与这些检查的批号之间没有明显的差异，如果有明显差异，就可能需要制剂生产商作另外的试验来建立最终产品的等价性。这对于商业批号的后期批准，确保上市产品整个期间没有坏的影响是同样重要的。生产商所持有原料药(21CFR314.420)全部生产过程的药品管理档案如果有任何变化时必需修订其药品管理档案。药品管理档案持有者也必需将该药品管理档案的任何变化通知相关的制剂生产厂商。通常，购买的原料药并没有进行进一

20、步的精制，原料药中的杂质往往出现于最后的制剂产品中。尽管制剂生产商可以对原料药质量进行有限的控制（得到分析证明和测试代表性样品），原料药生产商对原料药的物理性质、质量、及痕迹量的杂质有着绝对地控制。许多原料药被用于包括口服、表皮及非肠道不同剂形产品，在此物理性状、特别是颗粒大小可能是十分重要的。虽然鉴别出所需的特别的物理性状是制剂生产商的责任，但在对生产工艺适当的控制以不断提供满足符合物理规格的原料药却是原料药生产商的责任。在对原料药生产商检查时，应该对原料药的最终用途进行鉴别并牢记。是否将原料药用于制备无菌的剂形，或制备无热源剂形，将是一个很重要的区别。如果原料药制造商在规格、标签、或应用及

21、药品管理档案中声明其原料药是无热源的，那么，原料药制造商就有责任来保证这一点。此外，任何原料药的灭菌操作都必需是一个验证过了的灭菌过程。这一点对那些不再进行灭菌而直接包装进入最后的容器的原料药（即散装抗菌素粉）是十分重要的。在某些情况下，美国药典的专论可能规定不符合非肠道标准的原料药应标明不适合用于配制注射产品。第二部分原料药操作的专用解释总则下面章节将讨论cGMP具体问题，在这些具体问题上，原料药操作与制剂药操作相对比有明显的区别。在此没有分别讨论的问题，可以认为作为指南的制剂生产GMP规定也适用于原料药生产操作。厂房与设施(a)污染交叉污染任何情况下都不允许交叉污染。然而，除了少数例外情况

22、，原料药车间的事实是，或可能是，甚至在同一时间，用来生产多种原料药。按照cGMP规定对制剂产品的要求，青霉素的生产必须有隔离设施和完全分离的空气处理系统，某些甾体、生物碱、头孢类、某些有害的或有毒的药品、杀虫剂、化学物质、及或起始原料的生产也同样必须有隔离设施和完全分离的空气处理系统。注：通过封闭系统来抑制污染可认为是一个隔离的设施，其目的是将青霉素生产操作与非青霉素生产操作分离。在一个设施、厂房或工厂的隔离可由有效的分离或密闭两种类型的操作来实现，设施的隔离并不意味着通过地理距离或在隔离厂房中放置这些操作，有效意味着可以在很大程度上在一个单独的厂房内避免交叉污染的问题。发酵罐可将此标准用到青

23、霉素干态或液态生产上。虽然青霉素生产可以同非青霉素生产一样在同一个厂房内进行，但是，空气处理系统必须任何时侯都完全分开，这也包括发酵过程。这意味着通过的完全分开空气设施是可防止交叉污染的唯一方法。最初刚刚得到原料药产品的这一点（通常是由离心或过滤得到的湿饼）应该在清洁的环境中，不要暴露在可被来至其它药品灰尘或化工品污染空气中。典型的是将此湿的产品装到清洁、有盖的容器中，并转移到干燥或其它操作区。后续操作应该在隔离区内进行，因为一旦干燥，原料药同样可以污染该处的环境，这将可能给在同一区域生产的其它产品造成污染。首先应该考虑到厂房及设施应不至对原料药有实际的或潜在的污染。原料药生产车间的空气处理系

24、统的设计应能防止交叉污染。由于经济的原因，通常是将部分排气循环到同一区域，这对同一原料药产品的专用区是没有异议的。此类系统适用于多功能操作区，特别是在几个产品同时生产时，应仔细分析。当几个产品在完全封闭的密闭容器内或管路系统中的多功能区，所提供空气的过滤量（混合补足新鲜空气和循环空气组成）并不是一个问题（虽然其它的规范或公司的条例可能加以限制），除了封闭系统必须打开（加料）外。在原料药处于潮湿的状态（如滤饼或离心滤饼）及可能暴露在室内空气环境中的区域，供气系统的过滤效率若能达85%已经是足够的了。在一种或多种产品处于干燥的状态加工，即使供应空气的气流全部由HEPA过滤器所有的过滤能力，或许也还

25、是不够的。在任何情况下，工厂应当能够用数据证明其空气处理系统的能力是合适的，并且（有怀疑时）检查人员应考虑收集产品的样品进行交叉污染的分析。工艺废物及无用的残渣应该除去，所使用的方法在保证不影响后续的工艺步骤为前提，或对废料有价值部分的提取。制造原料药用的区域及建筑物令人满意的卫生条件需要多加考虑。许多起始原料，特别是植物原料，可能有一些不可避免有啮齿类或其它动物污秽或被昆虫侵扰而带来的污染。在这种情况下，对起始原料储存仓库及生产车间进行初步反应的有限场地进行高标准的要求是不现实的。首要的是工厂采取用来控制此类污染的扩大或对储存区的侵扰，或其同车间其它区域隔离的方法。(b)水系统水质量原料药生

26、产用水有好多例子（如抗菌素发酵）可能来源于井或其它地表水的饮用水。如果该水的质量标准是建立在概要或其它饮用水的条例上是可以接受的。虽然并不要求对水资源进行日常检验，然而从定期测试得到足够的数据可以证明其在化学和微生物，包括不含至病微生物观点上都符合标准。从市政供水当局就可得到适当数据，并不需要制造商做。纯水在原料药生产中有着广泛的应用。因为在用去离子及超过滤(UF)或反渗透(RO)系统来生产纯水已经被广泛地认为有潜在的微生物生长，故对这些系统必须验证和控制。适当的控制方法包括建立水的质量规格及相应的操作水平，当微生物水平超过时的补救行为，适当的维护程序，如更新及清洁灭菌。应该建立关于化学及微生

27、物的恰当规格并定期进行检验。该规格的是用范围随着工艺及使用该水点的工艺而有所不同。例如，该水在较后的工艺步骤中使用，如用来最后洗涤滤饼，或原料药从一个水系统中结晶的话，该水的质量标准将要高于常用的纯水规格。这一点对于将用于作为母剂型的原料药是特别重要的。对纯水的微生物和化学检验频率有较大的差别，这取决于包括检验结果和在工艺中该水使用点（即在离心过滤中的最后洗涤）等各种因素。美国药典(USP)在通则的制药用水一章中有关于饮用水源及纯水微生物建议行为指南，并在专论中有具体各种水标准（即美国药典中的纯水一节）。在申请中，如果一个工厂对水规做了一个概括的标准，那么，水就应当符合已经给出的概括性的标准。

28、上述这些对纯水讨论的原理，同样也适用于在无菌原料药和无热源工艺生产对注射用水(WFI)的要求。必须监视注射用水系统的微生物，验证数据及监测报告必须再检查以满足最终剂形生产的需要。多数的净化及注射用水的水系统，包括超过滤及反渗透系统，都有潜在的内毒素括散危险。如果最后的原料药是无热源或无菌，或将制成非肠道产品，对水处理的内毒素的日常检测（最好用鲎试剂方法(LAL)）将作为指标。然而，在仅终点测定是不够的，为了控制内毒素的括展，应该实施对系统的验证。(c)无菌灭菌工艺无菌原料药生产是许多困难工艺中的一个。灭菌结晶及后续工艺（干燥，磨粉，以及混料）承现着独特的各种挑战。因为在一个灭菌的操作中，操作者

29、是污染的主要来源，工艺被设计成排除与操作者直接接触。然而，一些灭菌的原料仍然使用大量的操作者，这需要适当的控制。主要潜在问题范围包括原料药灭菌后从离心机的移出，手动将其转移到干燥盘及磨粉设备中，及没有灭菌能力的干燥器中。不幸的是，并不是现在所用的设备都可以灭菌。原料药的生产商必须将重要工艺设备，如离心机及干燥设备的灭菌数据以文件的形式记录下来。在一些情况下可以用环氧乙烷对粉沫进行灭菌，在这种操作中，粉沫铺开了薄薄的一层并暴露在空气中。然而，典型的环氧乙烷以它的粉沫状确不能穿透原料药。制造商应验证环氧乙烷的暴露能力，来生产一个无菌产品。“无菌药品工艺检查准则”(The Sterile Drug

30、Process Inspections Compliance Program, CP7356.002A)提供了整个无菌原料药生产检查指南的细节。同样，“灭菌工艺指南”(Aseptic Processing Guidelines虽然倾向于制剂生产，其原理同样适用于无菌原料药的灭菌工艺。任何对无菌原料药的检查都应该同时浏览这两个文件。设备(a)多用途设备在厂房方面，许多原料药是用多用途设备生产的。发酵罐；反应器；离心机；及其它的设备是可以随时地使用或者适用于不同的产品。除少数之外，如果设备是可清洗的并且实际的清洗是按已经成文的清洗过程进行，此类多用设备可以令人满意。应该对清洗程序进行考虑，根据不同

31、的生产产品或中间体必须要有不同的清洗过程。装有不易清除的柏油状或胶状残渣的设备则应限于在一个合成中的某一步使用。在温度控制是非常重要的地方，应当使用温度记录设备，温度记录图表作为批记录的一部分予以保留。例如，反应罐可能需要一个窄的温度变化范围，用来进行连续操作。当没有记录设备时生产者应当设立。(b)设备的清洗及使用记录在使用多用途设备处，作为帮助调查此设备的交叉污染或其可能性，判断该设备先前的使用情况是重要的。当可以描述的甚至是更好的方法时，设备的清洗与使用记录不是判断先前使用情况的唯一方法。一般地来说，明确鉴别先前一批以及显示该设备实际上被清洗过的任何文件系统都是可以接受的。(c)位于室外的

32、设备一些发酵罐；反应罐，及其它设备不适于安置在厂房内，因此相当大数量的工艺在室外进行。这些工艺无可非议地在一个封闭系统中进行。(d)受保护的环境中间体或产品的分离可能需要一个受保护环境，用来避免微生物的污染或者由于暴露在空气中或光照下造成降解，需要保护的程度很大程度上取决于工艺步骤。设备应设计成在该操作者使用时能最大程度地减小污染的可能性。通常，拆卸滤包；输送软管（特别是用于输送粉沫用的软管）；干燥设备及泵都涉及到直接接触。同样，类似泵类的固定输送设备也需要评估。这些带有活动零件的设备应当对所涉及的封料与其它包装材料的完整性进行评价来避免产品的污染。为了保证产品的质量，工艺需要特殊环境（惰性气氛，避光等等），应该小心检查在特殊环境下的任何失误。如果发现在生产工艺中诸如此类的任何失误，则必需有充分的证据和恰当的理由来说明此类失误没有影响原料药的质量，这种环境的影响在原料药被精制以后变得更为重要。在原料药可能暴露