儿童急性白血病诊疗常规.docx

1、儿童急性白血病诊疗常规 急性白血病诊疗常规急性白血病是造血系统的恶性疾病，是小儿恶性肿瘤中发病率首位，亦是儿童时期的主要死亡原因之一。小儿白血病90以上为急性白血病，其中急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）约占2/3；急性髓性细胞白血病（AML）占1/3。近20年来，小儿白血病的疗效有了很大进步，目前国内外先进治疗组用化疗方法已使ALL的5年无病生存率达7080。AML化疗及造血干细胞移植的效果可达4050。【病因和发病机制】病因尚未明确，目前认为与以下因素有关。1.化学因素：长期接触苯及其衍生物人群白血病发病率高于一般人群，发病潜伏期可长达1

2、030年。接触杀虫剂等化学物质也可诱发白血病的发生。随着工业发展和污染的加剧，白血病在发展中国家的发病率也有所上升。2.环境因素：染发剂、吸烟、非离子辐射等也可增加白血病的易感性。3.化/放疗因素：一些抗肿瘤的细胞毒药物如氮芥、美法仑、环磷酰胺及拓扑异构酶抑制剂如鬼臼乙叉苷、替尼泊甙、阿霉素、米托蒽醌等都有致白血病作用。另外各种电离辐射也可诱发白血病，白血病的发生取决于人体吸收辐射的剂量。4.遗传因素：有染色体畸变的人群白血病的发病率高于正常人。如Down综合征、Bloom综合征、Fanconi综合征、共济失调毛细血管扩张综合征、Wiskott-Aldrich综合征等患者的白血病发病率较高。1

3、0岁以下的同卵双生儿如果有一个患急性白血病（通常是ALL），则另一个一年内发生率为2025。如果家庭中有一个成员发生白血病时，近亲发病率比一般人高3至5倍。￥【诊断】（一）症状1起病多较急，发热常为首见症状，热型不定。2贫血为进行性加重，常见乏力、苍白、气促等。3出血为常见的早期症状，皮肤出血点或淤斑、口腔黏膜出血及鼻出血，也可有消化道出血及尿血，严重者可有颅内出血。4血病细胞浸润表现：（1）70%-80%的病人有不同程度的肝脾、淋巴结的肿大。（2）当白血病细胞浸润皮肤可有结节、肿块及斑丘疹等。（3）骨髓及关节浸润关节痛、胸骨压痛，|（4）中枢神经系统白血病：早期通常仅在脑脊液检查中发现白血病

4、细胞，晚期可见颅神经麻痹、偏瘫、脑炎、脑膜炎、脊髓炎或末梢神经炎等症状。（5）睾丸肿大可单侧或双侧，局部肿硬，多见于急性淋巴细胞白血病缓解期。还可有腮腺肿大，视网膜出血，眼底水肿等白血病浸润症状。(二)体征1.贫血貌：面色、甲床、眼睑结膜苍白2.皮肤、粘膜出血点3.常见肝、脾、淋巴结不同程度肿大4.可见胸骨、长骨的压痛5.发热（三）实验室检查1.血常规检查：外周血白细胞计数多增高，但可正常或减低，通常涂片可见原始及幼稚细胞，血红蛋白及红细胞下降，血小板呈现不同程度降低。;2.骨髓象：多见骨髓增生活跃至极度活跃，也可见骨髓增生减低，骨髓中某一系的白血病细胞恶性增生，原始及幼稚细胞30%，高者达9

5、0以上。其它系明显减少或缺如。3.细胞组织化学染色可帮助鉴别细胞类型，一般常做过氧化酶、糖原染色、氟化钠抑制等。4.免疫分型：急性淋巴细胞白血病可分B细胞系和T细胞系两大类。前者为HLA-DR+、CD19+、CD10+、CD20+;后者为CD7+、CD5+、CD2+、CD3+、CD4+、CD8+、CD1a+。儿童以B系为主占80%，B系又分4个亚型：早前B型、普通型、前B型、B细胞型。其中普通型约占70%，T细胞约占15%。5.细胞遗传学及融合基因检查（1）数量异常 ：超二倍体，约占ALL的1/4，以前B-ALL多见。虽然二倍体可累及任何一条染色体，但以4、6、10、14、17、18、20、2

6、1及X染色体最常见。假二倍体，即伴有结构异常的46条染色体，常表现为染色体易位。以L2型多见。亚二倍体，较少见，约占3%8%，以45条者居多，一般为20号染色体缺失。 许多研究表明超二倍体（染色体50条或DI）的急淋白血病预后好。（2）结构异常及相应融合基因： 儿童ALL中，已发现近40种非随机的染色体结构异常，其中约50%为染色体易位，多数已明确其基因定位。对于儿童白血病而言，比较重要和常见的有： ALL中最常见t(12;21)(p13;q22) 产生TEL/AML融合基多预后好；t(1;19)(q23;p13) 产生E2A /PBX1融合基因多见于儿童pre-B ALL。t(9;22)（q

7、34;q11）见于95%的CML和3%5%的儿童ALL预后差；涉及MLL基因的染色体畸变包括t(1;11)、t(4;11)、t(6;11)、t(9;11)、t(10;11)、t(11;17)、t(x;11)等，多见于婴儿白血病（包括ALL、AML）。 ? AML中预后好的融合基因有t(8;21)(q22;q22)产生AMLex5/ETO融合基因，主要见于AML-M2；t(15;17)(q24;q21)形成PML/RAR融合基因，见于AML-M3，并已証明有这种易位的对全反式维甲酸治疗较敏感；inv（16）(p13;q22) 产生了CBF/MYH11融合基因见于AML-M4Eo。（四）鉴别诊断1

8、类白血病反应：可有肝脾大，血小板减少，末梢血像中偶见中晚幼粒及有核红细胞，但本病往往存在慢性感染灶。2传染性单核细胞增多症：为EB病毒感染所致，可有肝脾、淋巴结肿大，发热，血清嗜异凝集反应阳性，EBV阳性，白细胞增高并出现异型淋巴细胞但血红蛋白及血小板计数可为正常，骨髓检查无白血病改变。3再生障碍性贫血：出血、贫血、发热和全血细胞减少与白血病低增生表现有相似点，但本病不伴有肝脾、淋巴结肿大，骨髓中无幼稚细胞增多。4风湿与类风湿关节炎：风湿与类风湿关节炎常见发热、关节痛为游走性及多发性，轻者仅有关节痛而无局部关节红肿、热、痛这与首发症状为关节痛而无明显血液学改变的急性淋巴细胞白血病易混淆，遇不典

9、型病例应争取尽早骨髓检查。【治疗】确诊ALL后，要进行临床分型，以判断预后及按型用药。一.临床分型定义1.标危（SR） . 第8天（经过1周强的松预治疗后）外周血白血病细胞1000/l（即强的松反应良好）； WBC20,000/l同时年龄1岁且6岁； 治疗第33天骨髓象完全缓解（CR）； 细胞遗传学上无t（9；22）或BCR/ABL融合基因； 无t（4；11）或MLL/AF4融合基因； 非T-ALL。必须符合以上全部6条2.中危（MR） 第8天（经过1周强的松预治疗后）外周血白血病细胞1000/l； 治疗第33天骨髓象完全缓解； ; 无t（9；22）或BCR/ABL融合基因；以上3条必须完全符

10、合同时至少符合以下其中之一： 白细胞20,000/l； 年龄1岁； 年龄6岁； T-ALL。 t（4；11）或MLL/AF4融合基因。3高危（HR） 第8天（经过1周强的松预治疗后）外周血白血病细胞1000/l（强的松反应不良）； 治疗33天骨髓象未缓解； t（9；22）或BCR/ABL融合基因；不论年龄和白细胞数，只要符合以上条件之一即可诊断为HR（二）化疗原则：按型选方案，采用强烈化疗方案：联合、足量、间歇。程序：前期化疗包括诱导缓解，巩固治疗、早期强化（再诱导治疗），其方案特点为多药联合、大剂量的联合治疗，历时810月。后期维持治疗方案特点为化疗强度较弱，仅用6-MPMTX。治疗总疗程2

11、年半3年1.诱导缓解治疗早期治疗反应对判断预后意义重大。目前一般在诱导缓解治疗前采用强的松口服7天及第1天单剂甲氨蝶呤鞘注观察第8天末梢血幼稚细胞数1000为预后好。诱导缓解治疗的目的是清除99%以上的初始白血病细胞负荷并且恢复正常的造血功能和行为状态。通常应用方案VDLP（长春新碱、柔红霉素、左旋门冬酰胺酶、强的松）使得儿童ALL的完全缓解率分别达到约98%。在诱导缓解后体内残留白血病细胞还很高，需继续强化治疗常用CAT(环磷酰胺、阿糖胞苷、6巯基嘌呤)2.巩固治疗ALL常用的治疗方案包括有：采用大剂量的甲氨蝶呤和6-巯基嘌呤，甲氨蝶呤采用25g/次，连用4次。3.再诱导治疗 ：在缓解的最初

12、几个月中重复初始的诱导缓解治疗方案 ）4.维持治疗ALL患者通常需要持久的维持治疗，经典方案为甲氨蝶呤每周给药一次及6-mp每日睡前给药一次是大多数维持治疗方案的基础。5.针对中枢神经系统的治疗由于头颅放疗能引起许多急性或晚期的并发症，如继发第二肿瘤、晚期神经认知障碍和内分泌疾病等，目前它已逐步被鞘内注射和全身化疗所替代。因此仅对中枢神经系统脑膜白血病发生的高危患儿仍然推荐使用放射治疗，其高危因素有：高危遗传学特征、T细胞免疫表型、高白血病细胞负荷和脑脊液中存在白血病细胞。ALL化疗方案附北京儿童医院2003ALL（BCH-03）方案（三）ALL造血干细胞移植 由于儿童ALL的化疗疗效可达70

13、80%，ALL造血干细胞移植适应证很严。即使一些停药复发ALL继续化疗仍有不少可获长期生存。因此只有难治、早期复发、费城染色体阳性伴高白细胞的ALL患需要HIA配型相合的异基因造血干细胞移植。移植的生存率约为50%。【并发症及处理】)（一）预防及治疗感染：由于长期应用化疗，特别在诱导缓解治疗中应用大剂量多药联合强化疗造成机体免疫功能低下。粒细胞缺乏，白细胞吞噬功能缺陷。白血病患儿极易合并感染。一旦感染，容易迅速扩散，往往轻微的感染恶化为败血症。如在中性粒细胞缺乏时，皮肤感染可表现为无脓性坏死；肺炎很少有脓痰。因此，一旦出现感染征象，应根据近来病房中常见流行细菌及时采取经验用药。在应用抗菌素同时

14、，尽可作病原学检查。霉菌感染：局部如口腔、肠道、皮肤可外用制霉菌素、克霉唑等。全身感染常用大蒜注射液、二性霉素B、酮康唑、伊曲康唑。病毒感染：长期应用化疗药物患儿是水痘病毒感染的高危人群，可用更昔洛韦治疗。原虫感染：可见卡氏肺囊虫肺炎，长期化疗病人应用复方新诺明预防治疗。白血病患儿一旦发生严重感染很难控制，因此在化疗期间预防感染十分重要，一方面要增强患儿的抵抗力，加强营养，适当锻炼。另一方防止交叉感染，建立严格的消毒管理制度，工作人员要勤于洗手，每日对患儿口腔、鼻腔、皮肤、会阴部进行护理，定时对室内空气消毒，必要时可将患儿置于层流床或层流间。（二）促进造血功能恢复：原则上尽可能使血红蛋白在80

15、g/L以上，输压积红细胞是必要的。当血小板在20109/L以下特别是有明显出血时可输注血小板。中性粒细胞缺乏应用GMCSF、rh-GCSF。对于免疫功能低下合并严重感染的患儿还可应用高效丙种球蛋白治疗。（三）肿瘤溶解综合征的治疗：在诊断ALL时，外周血白细胞计数明显增高大于100109/L伴有髓外白血病细胞广泛浸润的患儿在化疗时，大量白血病细胞在短期内大量破坏，防止高尿酸血症，导致急性肾功能不全。可在化疗前，先用一种或两种化疗药减少细胞破坏程度，如强的松可由全量的1/4、1/2、3/4逐渐加量直至联合应用用其它化疗药。与此同时服用别嘌呤醇200300mg/m2/d连服47天，并充分水化及碱化尿

16、液。必要时用血细胞分离机去除过多的白细胞（大量为白血病细胞）后，再进行化疗。参考依据￥1胡亚美 江载芳主编 实用儿科学第七版2. 张之南主编 血液病诊断及疗效标准附件：ALL化疗方案诱导缓解方案：1标危ALL（除成熟B细胞ALL以外的B系ALL）诱导方案Pred 60mg/, po tid, d17敏感试验, d8-28 足量, d29开始减量，9天减完。VCR mg/m2.次, 静推, D8、15、22、29（共4次）DNR 30mg/, 静点1小时, D8、15（共2次）L-Asp 5000u/, 静点1h, D12、15、18、21、24、27、30、33（共8次）CTX 1000mg/

17、 ,静点1小时, (Mesna 400mg/m2静点，0、4、8小时), D36、646-mp 60 mg/, PO, QN, D 3663（共4周）Ara-C 75mg/, 静点, D38D41、D45D48、D52D55、D59D62IT D1、12、33、45、59(若CNSL则增加D18、27)2标危（T系ALL）/中危/高危 ALL诱导方案Pred 60mg/, po tid, d17敏感试验, d828 足量, d29开始减量，9天减完。VCR mg/m2.次, 静推, D8、15、22、29（共4次）DNR 30mg/, 静点1小时, D8、15、22、29（共4次）L-Asp

18、5000u/, 静点1h, D12、15、18、21、24、27、30、33（共8次）、CTX 1000mg/, 静点1小时, (Mesna 400mg/m2静点，0、4、8小时), D36、646-mp 60 mg/, PO, QN, D 3663（共4周）Ara-C 75mg/, 静点, D38D41、D45D48、D52D55、D59D62IT D1、12、33、45、59(若CNSL则增加D18、27)巩固方案1标危/中危ALL（除成熟B细胞ALL以外的B系ALL）巩固方案6-mp 25mg/，PO QN, D 156（共8周）HD-MTX 2 g/m2.次, 静点24h (FH4-C

19、a 15mg/ m2.次于MTX后解救), DIT D2标危/中危ALL（T系ALL） 6-mp 25mg/，PO QN, D 156（共8周）HD-MTX 5 g/m2.次, 静点24h (FH4-Ca 15mg/ m2.次于MTX后解救), DIT D再诱导方案1标危-1/中危-1/高危-2A/高危-2B ALL再诱导方案Dex,10mg/,po/iv, po tid, D121足量, D22开始减量, 9天减完.VCR mg/m2.次, 静推, D8、15、22、29（共4次）阿霉素30mg/, 静点1小时, D8、15、22、29（共4次）L-Asp 10000u/, 静点1小时, D

20、8、11、15、18（共4次）CTX 1000mg/, 静点1小时, (Mesna 400mg/m2静点，0、4、8小时) D 366-TG 60 mg/, PO QN, D 3649（共2周）Ara-C 75mg/, 静点, D3841、D4548IT D38、45(若CNSL则增加D1、D18)2标危-2/中危-2/高危-1 ALL再诱导方案Dex,10mg/,po/iv, po tid, D114足量, D15开始减量, 9天减完.VCR mg/m2.次, 静推, D1、8（共2次）阿霉素30mg/, 静点1小时, D1、8（共2次）L-Asp 10000u/, 静点1小时, D1、4、

21、8、11（共4次）CTX 500mg/, 静点1小时, (Mesna 200mg/m2静点，0、4、8小时), D156-TG 60 mg/, PO QN, D1528（共2周）Ara-C 75mg/, 静点, D1720、D2427IT D17、24(若CNSL则增加D1)高危ALL方案（诱导缓解后用）【HR-1】Dex 20mg/, PO/iv, tid, D15VCR mg/m2.次, 静推, D1、6:HD-Ara-C 2000mg/m2.次, 静点3h,Q12h,D5（共2次）HD-MTX 5 g/m2.次, 静点24h, (FH4-Ca 15mg/m2.次于MTX后解救),D1CT

22、X 200mg/m2.次, 静点1h,Q12h (Mesna70mg/m2, D24(共5次)L-ASP 25000u/, 静点2h, D6、11IT(三联)D1【HR-2】Dex 20mg/, PO/IV, tid, D15VDS 3 mg/m2.次, 静推 D1、6DNR 30mg/, 静点24h, D5，HD-MTX 5 g/m2.次, 静点24h, (FH4-Ca 15mg/m2.次于MTX后解救), D1IFO 800mg/m2.次, 静点1h, Q12h (Mesna300mg/m2, D24(共5次)L-ASP 25000u/, 静点2h, IT(三联) D1（CNSL加D5）【

23、HR-3】Dex 20mg/, PO/IV, tid, D15HD-Ara-C 2g/m2.次, 静点3h, Q12h, D12（共4次）VP16 100mg/m2.次, 静点1h, Q12h, D35（共5次）L-ASP 25000u/, 静点2h, )IT(三联) D5HR-1、 HR-2后又骨髓配型相合者可进行造血干细胞移植；否则继续化疗。前后共完成二疗程的HR-1、 HR-2、HR-3。颅脑放疗高危组预防CNSL需放疗，时间安排在方案II之后。年龄1岁不放疗，12岁者12Gy，2岁18Gy。若初期即有CNSL者亦应放疗，剂量相同。如果有血缘相关的HLA相合的供者做HSCT。维持治疗1 6-MP 50mg/m2/day PO 空腹，睡前一次服, 持续服用。2 MTX：20mg/m2 PO或IM QW3 VCR： mg/m2 IV (最大单剂量为每10周的d1d7。4 DXM：6mg/m2 PO 每10周的 d17。