API工厂的清洗验证.docx

1、API工厂的清洗验证 API工厂的清洗验证19999目录1. 前言2. 目的3. 适用范围4. 可能的残渣5. 现有的规章制度6. 清洗验证方针7. 清洗级别8. 清洗验证的理论基础8.1 验收标准的制定8.1.1 化学测定8.1.2 物理测定8.1.3 微生物测定 8.2 清洗程序8.3 取样8.4 分析方法8.5 验证方案8.6 验证报告9 最低限度要求10 变更的控制11 总结12 参考文献1. 前言本指南是由APIC工作组制定。不同的组织根据自己的公司，市场，对本项目所采用的方法，政策可以做相应的调整。值得注意的是，这是一个变化很快的领域，也许在2-5年前它是适用的，但是现在可能已经不

2、能满足需要了。因此，公司需要不断地根据最新的规定要求不断地更新.2 目的本文件的目的是规定一个关于API生产设备的清洗验证的综合方案。原料药生产的清洗验证可定义为：对一种的设备的清洗方法提供文件证明的一个过程，证明这种方法能够控制可能进入到下一步产品中的物质（包括中间体和杂质），清洗剂和外来物质在预定的水平下。必须进行验证清洁程序的原因：a. 是客户的要求保证产品的安全和纯度。b. 是API生产规定的要求。c. 是内部控制和工艺质量的一种保证。3. 适用范围本文件将提供：1) 定义了再API行业中基本概念和术语。2) 作为编制总体计划，方案和报告的指南。注意：有关清洁验证的总则和术语表在CEF

3、IC/EFPIA 中的“API生产商生产管理规范”里有详细的描述。 对于无菌的API仅仅适用于要求无菌的地方。4. 可能的残渣API 行业包括（一般来说）通过化学和物理的方法，经过多步工艺的API的生产。工厂或个别设备，包括辅助设备，可以用于多种产品的生产或专门用于某一个产品的生产。清洁不够的结果可能造成生产下一批次的设备上存在一定的污染物，比如:1) API的前体。2) API的副产物和产品的降解物。3) 上一次的产品。4) 在生产工艺中使用的溶剂和其他原料。5) 微生物。这是一个特例，微生物由于产品的影响而持续的生长。6) 清洁剂和润滑剂5. 现有的规章制度指的是本文件中对现有规章指导详细

4、介绍的参考章节。6. 清洗验证方针本文件的重点是对API生产工厂的设备和辅助设备/工艺清洗验证的描述。然而，它以一个简要的介绍开始告诉我们如何在工厂里运用清洗验证的概念。 对于API生产设备有一个官方的清洗验证方针是可取的。具体部门的职责应该被指出，同时它应该得到高级管理部门的批准。该方针应该能为公司的员工，监管部门和客户提供对于如何处理与清洗验证相关的事的总的指导方针和方向。该政策应该包括以下的几方面的内容： 验证过程中术语的定义，如润洗，冲洗和清洗。 具体说明什么样的政策是有关设备（包括辅助的）和工艺的清洗验证的。 在某种情况下对设备的专用的政策（在认为产品在多产品生产设备上生产很危险或者

5、高活性时。 分析验证方针。 应该有对通过这个方法确定验收标准的合理性的阐述。 验证方针7. 清洗级别对于API的生产工艺的清洗程度或等级和要求的验证。 设备的使用（即设备是否专用） 生产阶段（早期，中期和最后步骤） 潜在污染物的性质（毒性，溶解度等） 以上三点都必须在下一步产品的基础上进行评价，不仅仅是毒性等。这些说法的合理性在下面给出： 总的来说，最后的API的潜在污染越高对清洗方法的验证要求也越高，以保证产品的安全。 API生产商应该根据被清洗的工艺阶段和下一步将生产的产品，针对不同的设备清洗要求有不同清洗级别。在表1中，给出一个在不同的批次间如何决定清洗级别的例子。生产商有责任证明清洗级

6、别和进行的验证是基于不同的情况，并且是科学合理的。清洗应该在工艺结束就进行，并且让厂房保持在一个适宜的条件下直到下次使用前。表一：清洗级别需要的验证级别2即 在最后步骤中使用的 设备的产品转换 一个批次的中间体到另外一批的最后步骤必须验证级别1即 一个产品的中间体或最终步骤到另一产品的中间体 一个产品生产的早期到中间体根据工艺需要和科学合理的污染物性质确定是按0级还是2级要求清洗 级别0即不参与，批与批之间的转换没有验证要求注意：所有的评价都必须单独评价。8. 清洗验证的理论基础一个基本的清洗验证研究的各种理论基础的提纲（见11页图1）随后是对每个理论依据的详细看法。i. 验收标准的建立ii.

7、 清洗程序 设备的标识 产品的性质（早期的：活性/毒性，溶解性，随后：剂量，批量） 清洗剂的确定和表征iii. 分析方法和验证iv. 取样程序和必须的验证v. 验证方案vi. 验证报告图一 清洗验证过程对设备表面的评估和决定1. 在之最难清洗的地方进行取样（擦拭取样）2. 冲洗剂的量和类型（冲洗取样）3. 设备的表面（需要计算出进入到随后批次的转移物。第1阶段决定对设备最适当的清洗程序1. 制定污染物的验收标准数据2. 根据工艺，设备，清洗剂和清洗技术确定的清洗方法。3. 清洗程序的所有方面都应该在SOPs，无论是手册/CPI或者COP中都要清楚地定义开发和验证被清洗物的取样和所采用的分析方法

8、1. 擦拭2. 冲洗 （确定回收百分比，检测线，定量限，方法的准确性，再现性，随着时间推移的稳定性） 第2阶段 第3阶段 第4阶段制定一个详细阐述了设备和产品的可接受性和清洗验证程序的清洗验证报告 该报告应该给出对清洗验证研究的全面详细的背景介绍和说明，以及对采用的验收标准所产生的数据的评价。如果有再验证，报告中应该指出相关的要求（周期/变更控制等）。临时报告： 制定一个详细阐述了设备和产品的可接受性和清洗程序的临时清洗验证报告。 仅仅适用于在生产过程中需要很长的验证运行时间的（见报告要求的第4阶段）。开发一个产品和设备的清洗验证方案应该包括：1. 引言2. 范围3. 设备4. 清洗程序5.

9、取样程序6. 分析检测程序7. 验收/清洗限度8. 验证的验收标准验收标准的制8.1 验收标准的制定清洗验证应该能够证明该程序能够持续地清除先前生产产品留下的残渣，清洗程序自身对设备残留物的不可验收标准没有影响。设置的限度应该是实际可行的，合理的。在API生产过程中，可能存在不完全的反应和没有被识别的副产物。因此，重点关注副产物以及主要反应是很必要的。公司应该在科学合理的基础上确定定量哪种残留物。8.1.1 化学测定通常我们更应该关注残留的API和中间体而不是反应副产物和残留的杂质。当在决定验收标准的时候，有很多的选择。不管是毒性还是治疗的数据，如果可能，然后按照A 或B计算是可行的。如果数据

10、对这些计算都不适用，或者结果更加的严格，C的计算方法应该被使用。A、 根据毒性数据制定的限制级别。一个可接受的日摄取量（ADI）采用适当的安全因数进行计算，然后将其转换为允许携带API的最大量。B、 药理剂量方法：该方法是为了减少设备的每个部分残留产品水平，使得正常的治疗剂量不大于1/1000出现在下一个产品的每个典型的剂量中。验证方案应该包括将这方法运用到要测试的样品的验收标准的计算方法。C、 下面出现的产品的限制级别从10ppm到0.1%的限制（根据ICH关于杂质的文件，其中明确指出，含量达到0.1%的单个未知杂质或总含量0.5%未知杂质可能存在于被测试的产品中） 注意FDA中规定的杂质是

11、0.1%。FDA规定：P.Alcock, 在人体用药cGMP注释 中，P.Motise,98.6我们发现一些公司错误地把他们认可0.1%杂质识别阀值作为ICH杂质指导和U.S.P通告中的值。0.1%的杂质识别阀值是不适合的，因为限制是为了确定在相关化合物的生产工艺过程中造成的杂质能达到要求和没有因为交叉污染引进的外来杂质）可以根据工艺阶段决定是否可以采用。对清洗程序去除任何引进的清洗剂的能力的评估也是必须的。对于残留溶剂量的验收标准应该能反映出在检测范围内能完全清除该物质以及取样的方法。个别的公司必须对他们的特殊条件确定合理的验收标准。8.1.2 物理测定 在日常清洗中采用目测的方法,确定没有

12、肉眼可见的残留物.验证方案中应该包括作为验收标准的要求.在验证过程中,要特别注意难清洗的地方（比如搅拌器轴，热电偶，排放阀等）和在常规检查中很难确定的地方。 8.1.3 微生物测定 在有可能对下一步产品造成微生物污染或者存在影响产品质量的危险的地方都应该进行检测（如擦拭/冲洗取样）。82 清洗程序 必须有对设备和工艺1的书面清洗程序。在决定最佳的设备清洗程序的时候，把设备设计和产品残留物，清洗剂，清洗技术联合起来进行评估是很重要的。 清洗程序应该要足够的详细，以保证在清洗的过程中不会出现任何的不一致。A. 设备参数评估 清洗设备鉴定 难清洗的地方 原料的性质 易于拆卸 是否固定 等等B待洗残留

13、物 清洗限度 残留物溶解度 清洗的长度 等等C清洗剂参数评估 最好是在工艺中常用的原料 洗涤剂的用法（比如一个总的原则，尽量减少洗涤剂的用量除非绝对被要求的） 溶解度恶特性 环境方面的考虑 健康安全考虑 等等D清洗技术评估 人工清洗 CIP（内部清洗） COP（外部清洗） 半自动 全自动 时间因素 清洗循环数 等等E 其他设备 在验证研究过程中，对于程序的决定必须是独立于操作人员的，即要求该程序稳定，且重新性好。 清洗程序应该包括以下项目以保证它有重现性，在验证后能进行维护。 详细定义需要执行的清洗级别 详细的描述清洗方法 在进行下一批次的生产前对设备清洁状态的检查和确认应该在SOP中进行规定

14、，在批记录中进行记录。 SOP中应该详细地写明在哪里需要对周期参数（如自动的）和清单（对于复杂的人工程序）进行确认。 在生产之前，要对整个容器中容易造成微生物污染的地方进行考虑。书面程序也可以包括除了上面提到的以外的增设项目，包括：比如在清洗后需要防止设备被污染的步骤。8.3取样在开发验证研究的取样方案时，要科学的把对验收标准的理解和设备表面的取样方法的限制条件结合起来。比较常用的两种方法是擦拭和冲洗取样。（如果在一个特定的实例中，这些方法中没有能够表现出科学合理的，对下一个产品就应该考虑其他的测试方法）。 在这些方法中进行选择必须是科学合理的，必须能够满足我们研究的目的，证明设备中的残留物的

15、量已经达到验收标准的要求。下面是每种方法简要的介绍：1 擦拭 擦拭布不能覆盖整个设备的表面因此必须认真的考虑选择的取样点。很重要的是，作为最低限度，擦拭取样点必须能够代表设备最糟糕的地方，推算出的结果将代表整个接触面。这种计算方法可能使潜在进入到下一步产品的物质达到最坏的情况。 由于这种方法借助了物理和化学作用，就有必要对取样技术进行评估。 必须确定擦拭法的汲效率（回收百分数） 必须保证擦拭物不会对取样方法造成干扰 因为是物理行为，这种方法适合对不溶残留物进行取样2 冲洗 冲洗液将会在清洗结束后出现 这种方法不像擦拭法那样直接但是它可以覆盖整个清洗表面（以及一些不能被擦拭到的地方） 保证选择的

16、溶剂能够回收定量的残留物是很重要的 这个方法的取样相比擦拭法要容易很多 能按要求不减少样品得到一个携带量数据。（在验证过程中除了擦拭和冲洗还有其他的取样方法，比如：对照剂抽样，测试随后批次残留，用取样片，等等）8.4 分析方法为了使清洗验证样品的分析测试能够产生有意义的结果，使用的分析方法也要经过验证，而且应该有文件证明。基本的要求是： 能够按照验收标准要求检测出靶物 能够有选择性的检测出靶物公司可能需要考虑以下几点： 其中可能还有多种杂质（在API生产中式经常出现的），可以采用一种不用检测出每个杂质但是可以检测出总的杂质含量的方法。另外，还必须假设，用最坏的情况（比如最有活性的）代表整个残留

17、物。这是最安全的方法，并且是得到官方认可的。还有在这个行业中可行的方法，比如不易挥发杂质的炽灼残渣测定，或冲洗液的TOC测定，因为这些方法都很简单。 如果回收的数据在允许的范围外，分析方法就应该包括一个将检测到得残留含量转换成百分比的计算。 如果取样和测试的时间间隔潜在地影响了样品的完整性，就需要样品在一段时间内有稳定性。8.5 验证方案一个验证方案需要定义组成清洗验证研究的具体项目和活动。公司拟定一个主要的验证计划，说明全面清洗验证策略，无论是针对产品范围，还是设备类型或整个工厂，这种做法是可行的。方案在研究开始前必须准备好，而且还应该包括或者是引用提供以下信息的文件： 研究目的;什么样的清

18、洗过程是需要验证的（说明需要清除的产品和从哪个设备中清除）？如果研究是为了说明对一组产品的清洗程序的合理性，那么这种做法的合理性也要在这里进行详细的说明。需要验证的清洗程序应该被明确，即清洗剂，浸渍时间，设备参数，清洗循环次数等。 研究的范围公司必须对工艺进行评估并且科学合理的决定哪些残留物需要检测，而哪些不需要。 什么样的残留物需要测试（包括清洗剂），为什么需要测试（如果其中除了需要测试的残留物外还有其他残留物的存在，所有的残留物都应该受控，见注释8.4）。在一份报告被制定和采用之前，需要进行多少次的研究。 工艺参数清单确认 当运用半自动或全自动仪器进行清洗时才需要。 取样和检测程序 所用的

19、取样方法的类型，在哪里取样，取样量。任何的特殊要求即无菌取样/光敏感物质的取样，都应该被注明。 设备取样参照图。 研究过程中的人员职责 所用的测试方法：见 8.4 验收标准 物理标准:见8.1.2 化学标准：见8.1.1 （标准的合理性应该随着计算步骤给出） 变更控制：见10 研究前的方案批准8.6 验证报告需要有研究结果，结论和安全批准的验证报告。报告应该包含以下内容： 清洗，取样和测试程序的摘要或引用 物理和分析测试结果或相同的参考，以及任何有关的观察数据。 关于结果的可接受程度和验证程序状态的结论。 根据研究中所得的结果或相关的数据资料任何评论，包括再验证规范 获得批准的结论 审核对方案

20、发生的偏差 在产品的更多批次需要在一段时间后再生产的情况下，就应该考虑在一批一批的基础上建立临时报告直到清洗验证研究完成。（典型的，在API生产中，在清洗方法开发阶段进行确认是可行的。如果产品的生产不是经常性的，那么需要经过一段时间，直到收集完所有验证报告所需的测量数据的确认也是可行的。） 报告应该继验证后给出适当的确认标准。9 最低要求如果公司没有对所有产品设备清洗程序验证的方针，那么作为最低要求，验证方针应该包括具有代表性的清洗（最坏的情况）程序。 应该包括以下的内容，例如: 清除含有最有生物活性的产品 用最小的溶解度清除包含有产品/中间体/副产物的产品。这些代表了作为验证的一部分最低限度

21、要求的研究，从中得出的结论可以对程序中较小难度的清洗提供支撑。通常称其为产品组合。 清洗前的最长空闲时间。一个验证方案通常都要经过三次连续的重复实验，虽然每次都是对每一种情况分开评估，但是程序必须得要有可重现性。对相同的验证程序中，清洗的设备尺寸，设计和构造是相似的，不需要对每个单元进行研究，只需要在相似的设备部件（设备分组）上进行3次连续成功的重复试验就可以。同步验证在产品不是经常性生产的时候适用。10 变更控制在变更控制计划中应该包括验证的清洗程序。这将保证能够对任何需要的变更对程序的验证状态的影响进行全面地评估。如果需要，在执行之前，建议修改的程序需要进行验证。比较：CEFIC/EFPI

22、A中变更控制章节标题为“活性组分生产商的GMP” 。对一个程序无意的变更，假设是经过培训的操作员或合格的全自动系统引起的能够使整个程序具有重复性而且能够得到想要的结果-降低残留物水平达到验收要求，这种变更是合理的。也有可能存在特殊的情况，这种假设需要通过实验来证实。这个问题也可以通过周期性的审核或重新评估来解决。11 总结 工厂应该有书面的验证方针包括清洗验证。 一个清洗验证应该包括以下几个基本要求:1. 对设备和产品的评估（先前的，接下来的）2. 对这个过程对常规工艺的影响评估。如果在分类里已经包含，不需要进一步的验证。3. 确定恰当的清洗剂和清洗方法4. 确定恰当的残留物的验收标准(包括清

23、洗剂)5. 确定对验证程序的评估程度6. 根据溶解度，毒性等确定哪些残留物需要进行检测（包括清洗剂），并且证明其合理性7. 残留物回收和检测的取样和分析方法的开发（擦拭/冲洗，HPLC/炽灼残渣等）8. 验证的验收标准9. 编制和批准验证方案10. 按照方案执行验证研究11. 编制和批准记录有研究，结论和意见的验证报告12. 再验证方针12.参考文献ICH: ICH Good Manufacturing Practice Guideline for Active PharmaceuticalIngredients. (July 23 1999)PIC : Principles of Quali

24、fication and Validation in Pharmaceutical Manufacture -Recommendations on Cleaning Validation. (ref. Document PR 1/ 99 March1999)FDA: Guide to inspections of validation of cleaning processes (July 1993) Biotechnology inspection guide (1991) Foreign inspection guide (1992) Guide to inspection of bulk

25、 pharmaceutical chemicals Guide to inspections of topical drug products Manufacture, processing or holding of active pharmaceutical ingredients, draftdocument, FDA, March 1998.CEFIC / EFPIA: Good Manufacturing Practices for Active Ingredient Manufacturers - August1996.PHRMA : Draft PhRMA BPC Cleanin

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