1、中国晚期原发性肺癌诊治专家共识要点中国晚期原发性肺癌诊治专家共识要点 一、概述 原发性肺癌(以下简称肺癌)是我国最常见的恶性肿瘤之一。国家癌症中心2015年发布的数据显示,2006年2011年我国肺癌5年患病率是130.2(1/10万)。其中男性84.6(1/10万),居恶性肿瘤第2位。女性45.6(1/10万),居恶性肿瘤第4位。 国际肺癌研究协会(IASLC)2015年制定了第八版肺癌肿瘤-淋巴结-转移(TNM)分期。美国医疗保险监督、流行病学和最终结果(SEER)数据库显示,在初诊时57%的肺癌患者已经发生了远处转移,所以晚期患者的治疗是肺癌治疗体系的重要组成部分,也是近年来进展最多的部
2、分。病理诊断是肺癌诊断的金标准,与此同时,近年来肺癌的分子遗传学研究取得了显著进展,基于遗传特征的分子分型使晚期肺癌的治疗步入了个体化分子靶向治疗时代。正是在这样的背景下,2015年世界卫生组织(WHO)发表了肺肿瘤组织学的新分类。与2004年分类相比,其中一项最主要的变化就是在晚期肺癌患者的个体化治疗策略中强调了分子遗传学的作用。 近些年晚期肺癌的治疗进展迅速,治疗选择显著增多,为进一步提高我国晚期肺癌的诊疗水平,改善晚期肺癌患者的预后,中国医师协会肿瘤医师分会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会组织全国专家,结合近年来肺癌病理、分子遗传学及诊断和治疗的最新研究成果,制定了中国晚期原发性肺癌
3、诊疗专家共识(2016年版)。二、临床表现 晚期肺癌患者可出现刺激性干咳、咯血、胸痛、发热、气促等症状。当肿瘤在胸内蔓延侵及周围组织时,可导致声音嘶哑、上腔静脉阻塞综合征、霍纳氏综合征、胸腔积液及心包积液等。远处转移至脑、骨、肝、肾上腺及其他器官时,可引起相应器官转移的临床表现。另外,部分患者可出现副肿瘤综合征,包括库欣综合征、抗利尿激素分泌异常综合征、高钙血症、类癌综合征及继发增殖性骨关节病等。三、体格检查 部分晚期肺癌患者可出现杵状指(趾)、男性乳腺增生、皮肤黝黑或皮肌炎和共济失调等征象。体检发现声带麻痹、上腔静脉阻塞综合征、霍纳氏综合征等表现时,需警惕肺癌局部侵犯及转移。出现皮下结节、锁
4、骨上淋巴结肿大等需除外远处转移。 四、辅助检查 (一)实验室检查 1. 一般检查 2. 肿瘤标志物(TMs) 肺癌相关的血清肿瘤标志物包括癌胚抗原(CEA)、糖类抗原125(CA125)、糖类抗原153(CA153)、细胞角蛋白片段19(CYFRA21-1)、鳞状上皮细胞癌抗原(SCCA)等,小细胞肺癌(SCLC)具有神经内分泌特点,与促胃泌素释放肽前体(ProGRP)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、肌酸激酶BB(CK-BB)以及嗜铬蛋白A(CgA)等相关,可作为监测治疗反应和早期复发的辅助指标,联合使用可提高其在临床应用中的敏感度和特异度。 3. 血清表皮生长因子受体(EGFR)基因突变检
5、测 (二)影像学检查 肺癌的影像检查方法主要包括:X线胸片、计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)、超声、核素显像、正电子发射计算机断层扫描(PET)-CT等。主要用于晚期肺癌诊断、分期、再分期、疗效监测及预后评估等。 1. 胸部X线检查:晚期肺癌治疗前后基本的影像学检查方法。 2. 胸部CT检查:建议用螺旋CT以10 mm的层厚扫描,无禁忌症的患者一般应予静脉对比增强。如用于疗效评估,原则上要求最小病灶不应小于2倍层厚扫描;且每次必须在相同的窗位测量病灶。3. MRI检查:MRI特别适用于判定脑、脊髓有无转移。对于禁忌注射碘造影剂的患者,MRI是观察纵隔、肺门大血管受侵情况及淋巴结肿大
6、的首选检查方法。扫描要求与CT检查相同。4. 超声检查:主要用于发现腹部实性重要器官以及腹腔、腹膜后淋巴结有无转移,也用于双侧锁骨上淋巴结的检查;超声还常用于胸腔积液及心包积液抽取时的定位。 5. 放射性核素骨扫描检查:是用于判断肺癌骨转移的常规检查。 6. PET-CT检查:是肺癌诊断、分期与再分期、疗效评价和预后评估的最佳方法。 (三)内窥镜检查 内窥镜检查可获取细胞学和组织学诊断,主要包括支气管镜检查、经支气管针吸活检术(TBNA)、超声支气管镜引导的TBNA(EBUS-TBNA)、经支气管肺活检术(TBLB)、纵隔镜检查及胸腔镜检查。 (四)其他检查技术 痰细胞学检查、经胸壁肺内肿物穿
7、刺针吸活检术(TTNA)、胸腔穿刺术、胸膜活检术、浅表淋巴结及皮下转移结节活检术都是晚期肺癌诊断的重要方法。 五、病理诊断 (一)标本固定标准 (二) 标本大体描述及取材要求 (三)取材后标本处理原则和保留时限 (四)组织病理诊断 (五)病理报告内容 (六)免疫组化(IHC)和特殊染色 (七)分子病理检测 1. EGFR基因突变检测 2. ALK融合基因检测 3. EGFR-TKI耐药后的分子病理检测 六、分期 (一)非小细胞肺癌(NSCLC) (二)小细胞肺癌(SCLC) 七、治疗(一)治疗原则晚期肺癌应采用以全身治疗为主的综合治疗,根据患者的病理类型、分子遗传学特征以及患者的机体状态制定个
8、体化的治疗策略,以期最大程度地延长患者生存时间、控制疾病进展程度、提高生活质量。 1. 晚期NSCLC的治疗 晚期NSCLC的治疗原则是以全身治疗为主的综合治疗。在一线治疗前应首先获取肿瘤组织,明确病理分型和分子遗传学特征,根据检测结果决定治疗方案。晚期NSCLC患者的全身治疗: (1)EGFR基因敏感突变并且不存在耐药基因的晚期NSCLC患者推荐EGFR-TKIs一线治疗,ALK融合基因阳性患者推荐克唑替尼一线治疗。 (2)EGFR基因敏感突变和ALK融合基因阴性或突变状况未知的晚期NSCLC患者,如果美国东部肿瘤协作组(EOCG)体力状况(PS)评分为0分1分,应当尽早开始含铂两药方案的全
9、身化疗(推荐化疗方案见表1)。对不适合铂类药物治疗的患者,可考虑非铂类两药联合方案化疗。对于合适的患者,可以考虑联合血管生成抑制剂治疗。 (3)ECOG PS评分为2分的晚期NSCLC患者应给予单药化疗,ECOG PS评分分的患者不建议使用细胞毒类药物化疗,建议采用最佳支持治疗。 (4)二线治疗可选择的药物包括多西紫杉醇、培美曲塞和EGFR-TKIs。EGFR基因敏感突变且不合并耐药突变的患者,如果一线和维持治疗时没有应用EGFR-TKIs,二线治疗时应优先应用EGFR-TKIs;对于EGFR基因敏感突变阴性的患者,应优先考虑化疗。 2. 广泛期SCLC的治疗 广泛期SCLC应采用化疗为主的综
10、合治疗。一线治疗推荐EP方案(依托泊苷联合顺铂)、EC方案(依托泊苷联合卡铂)、IP方案(伊立替康联合顺铂)、IC方案(伊立替康联合卡铂)。化疗有效患者可考虑行预防性全脑照射(PCI)治疗。如果化疗有效者,且远处转移病灶控制,一般情况尚好者可行胸部病变放疗。 (二)内科治疗 1. 晚期NSCLC的化疗 (1)一线化疗 对于非鳞癌NSCLC,培美曲塞联合顺铂方案疗效明显优于吉西他滨联合顺铂方案,并且耐受性更好。 (2)维持治疗 对一线化疗达到疾病控制完全缓解(CR)+部分缓解(PR)+稳定(SD)的晚期NSCLC患者,可选择维持治疗。按照是否沿用一线化疗方案中的药物,将维持治疗分为同药维持治疗和
11、换药维持治疗两种方式。培美曲塞可以用于非鳞癌NSCLC的同药维持治疗,另外,吉西他滨也可以用于NSCLC的同药维持治疗,换药维持治疗的药物有多西他赛和用于非鳞癌NSCLC的培美曲塞。 (3)二线/三线化疗 二线化疗可选择的化疗药物包括多西他赛和用于非鳞癌NSCLC的培美曲塞。三线治疗可参加临床试验或给予最佳支持治疗。 2. 广泛期SCLC的化疗 化疗是广泛期SCLC最主要的治疗手段,是广泛期SCLC患者的一线标准治疗。对于ECOG PS评分0分2分者,推荐的一线化疗方案有EP方案、EC方案、IP方案或IC方案。广泛期SCLC、ECOG PS评分3分4分者,可在最佳支持治疗的基础上,根据患者的肿
12、瘤情况、机体状况、患者及家属的意愿等进行综合分析,权衡利弊,谨慎地选择治疗方案,可能的选择包括单药化疗、减少剂量的联合化疗、必要时联合局部放疗等。 3 抗血管生成药物治疗 (1)重组人血管内皮抑制素(恩度)(2)贝伐珠单抗: 4. EGFR-TKIs(血清表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂) (1)一线治疗 EGFR-TKIs(吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼)是EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者一线治疗的标准选择。 (2)维持治疗 对于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者,如果一线化疗后病情没有进展,即疗效评价为CR+PR+SD者,可以选择EGFR-TKIs进行维持治疗。 (3)二线/三
13、线治疗 此EGFR基因敏感突变的患者,如果一线和维持治疗时没有应用EGFRTKIs,二线治疗时应优先应用EGFR-TKIs。对于EGFR基因敏感突变阴性的患者,则应优先考虑化疗。三线药物治疗可选择EGFR-TKIs或参加临床试验。 (4)耐药后治疗 有条件的患者在疾病进展时应再次进行肿瘤组织活检,并进行病理和相关的基因检测以明确耐药的性质。第三代EGFR-TKI Osimertinib(AZD9291)是一种强效口服不可逆的EGFR-TKI,可抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变。 5. ALK-TKIs(间变性淋巴瘤激酶-酪氨酸激酶抑制剂) ALK融合基因是肺癌领域发现的另一个重要的治疗
14、靶点。克唑替尼是一种口服的ALK-TKIs。克唑替尼耐药后的治疗:对于克唑替尼治疗后进展的患者,可选择的新型ALK-TKIs包括色瑞替尼(Ceritinib, LDK378)和Alecensa(Alectinib)。6. 针对其他靶点的治疗7. 免疫治疗(三)、外科治疗 晚期NSCLC化疗或靶向治疗效果好的患者,残存病灶可考虑手术切除。对于孤立性转移的晚期NSCLC患者,应采取适当的有针对性的治疗措施。部分有单发对侧肺转移、单发脑或肾上腺转移的晚期NSCLC患者也可行手术治疗。单发性脑转移患者可能会从手术治疗中获益,术后可行全脑放疗(WBRT)或立体定向放射外科(SRS)治疗。对于有孤立性肾上
15、腺转移而肺部病变又可切除的NSCLC患者,肾上腺病变也可以考虑切除。(四)放射治疗 晚期肺癌放射治疗主要包括姑息放疗和预防性放疗等。姑息性放疗适用于对晚期肺癌原发灶和转移灶的减症治疗,以减轻局部压迫症状、骨转移导致的疼痛以及脑转移导致的神经症状等。PCI适用于全身治疗有效的SCLC患者行PCI可降低广泛期SCLC脑转移发生的风险。 (五)支持和姑息治疗 支持和姑息治疗目的在于缓解症状、减轻痛苦、改善生活质量、提高抗肿瘤治疗的依从性。疼痛和呼吸困难是影响晚期肺癌患者生活质量的最常见症状。 1. 疼痛 (1)评估 (2)治疗 疼痛治疗的目标是使疼痛强度降至轻度以下,甚至无痛,同时要尽可能实现镇痛效
16、果和副作用间的最佳平衡。(3)患者及其亲属的宣教2. 呼吸困难 应充分认识到晚期肺癌患者呼吸困难的复杂性,尽可能祛除可逆病因。 阿片类药物是治疗癌症患者呼吸困难的最常用药物。 (六)主要特殊转移部位的治疗 1. 脑转移的治疗 目前的治疗方式主要有手术、WBRT、立体定向放射外科(SRS)、化疗以及分子靶向治疗。 (1)手术治疗 (2)放射治疗 (3)化疗 (4)分子靶向治疗 2. 骨转移的治疗 肺癌骨转移应采用以全身治疗为主的综合治疗,包括化疗、分子靶向治疗、手术、放疗和双膦酸盐治疗。 (1)放射治疗(2)外科治疗(3)双膦酸盐治疗八、晚期肺癌患者的随访 新发晚期肺癌患者诊治后应定期随访并进行相应的检查。检查方法包括病史、体检、血液肿瘤标志物检查、影像学检查和内镜检查等,随访频率为治疗后每3个月随访1次,根据病情变化采取相应的治疗措施。
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