Farxigadapagliflozin达格列净片说明书.docx

1、Farxigadapagliflozin达格列净片说明书Farxiga(dapagliflozin，达格列净片)简介：首个SGLT-2 抑制剂的新药Farxiga(dapagliflozin)口服片剂于2014年1月8日获美国FDA批准上市批准日期： 2014年1月 8日；公司：Bristol-Myers Squibb和AstraZeneca公司FDA药物评价和研究中心药物评价I .关键字：dapagliflozin商品名Farxiga达格列净片SGLT-2抑制剂2型糖尿病首个SGLT-2 抑制剂的新药Farxiga(dapagliflozin)口服片剂于2014年1月8日获美国FDA批准上市

2、批准日期： 2014年1月 8日；公司：Bristol-Myers Squibb和AstraZeneca公司FDA药物评价和研究中心药物评价II室主任Curtis Rosebraugh，M.D.，M.P.H. 说：“在糖尿病总体治疗和护理中控制血糖水平很重要，而Farxiga为美国数以百万2型糖尿病患者提供一种另外选择。“适应证和用途FARXIGA是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂适用在有2型糖尿病成人中作为辅助饮食和运动改善血糖控制。(1)使用限制：不为1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒治疗。.(1.1)剂量和给药方法（1）推荐起始剂量是5mg每天1次，早晨服用，有或无食物。(2.

3、1)（2）在耐受FARXIGA需要附加血糖控制患者中剂量可增加至10 mg每天1次。(2.1)（3）开始FARXIGA前评估肾功能。如eGFR低于60 mL/min/1.73 m2不要开始FARXIGA。 (2.2)（4）终止FARXIGA如eGFR下降持续低于60 mL/min/1.73 m2。(2.2)剂型和规格片：5mg和10mg。 (3)禁忌证（1）对FARXIGA严重超敏反应史。 (4)（2）严重肾受损，肾病终末期，或透析。 (4)警告和注意事项（1）低血压：开始FARXIGA前，评估血容量状态和在老年人，在有肾受损或低收缩压患者，和用利尿药患者中纠正低血容量。治疗期间监视体征和症状

4、。(5.1，6.1)（2）肾功能受损：治疗期间监视肾功能。 (5.2)（3）低血糖：在用FARXIGA服用胰岛素或一种胰岛素促分泌素患者，考虑较低剂量胰岛素或胰岛素促分泌素以减低低血糖风险。(5.3)（4）生殖器真菌感染：如适用监视和治疗。 (5.4)（5）LDL-C增高：每标准医护监视和治疗。(5.5)（6）膀胱癌：在临床试验中观察到膀胱癌不平衡。有活动性膀胱癌患者中不应使用FARXIGA和有膀胱癌既往史患者中应谨慎使用。(5.6)（7）大血管病变结局：没有临床研究确定用FARXIGA或任何其他抗糖尿病药物减低大血管风险结论性证据。(5.7)不良反应伴随FARXIGA最常见不良反应(5%或更

5、高发生率)是女性生殖器真菌感染，鼻咽炎，和泌尿道感染。(6.1)报告怀疑不良反应，联系Bristol-Myers Squibb电话1-800-721-5072或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。在特殊人群中使用（1）妊娠：在妊娠妇女中没有适当和对照良好研究。妊娠期间只有潜在获益胜过对胎儿潜在风险才使用。(8.1)（2）哺乳母亲：终止FARXIGA或终止哺乳. (8.3)（3）老年人：与减低血管内容量相关不良反应发生率较高。(5.1，8.5)（4）肾受损：与减低血管内容量和肾功能相关不良反应发生率较高。(5.2，6.1，8.6)完整处方资料1 适应

6、证和用途FARXIGA(dapagliflozin)适用作为辅助在成人中对饮食和运动改善血糖控制有2型糖尿病见临床研究(14)。1.1 使用限制建议FARXIGA不为1型糖尿病患者或为糖尿病酮症酸中毒治疗。2 剂量和给药方法2.1 推荐给药FARXIGA的推荐起始剂量是5 mg每天1次，早晨服用，有或无食物。在耐受FARXIGA 5 mg每天1次患者需要另外血糖控制时，剂量可增加至10 mg每天1次。在有血容量不足患者中，建议在开始FARXIGA前纠正这种情况见警告和注意事项(5.1)，在特殊人群中使用(8.5，8.6)，和患者咨询资料(17)。2.2 有肾受损患者建议开始FARXIGA治疗前

7、和其后定期地评估肾功能。在eGFR低于60 mL/min/1.73 m2患者中不应开始FARXIGA。在有轻度肾受损患者(eGFR为60 mL/min/1.73 m2或更高)无需剂量调整。当eGFR持续地低于60 mL/min/1.73 m2时应终止FARXIGA见警告和注意事项(5.2)和在特殊人群中使用(8.6)。3 剂型和规格 FARXIGA 5 mg片是黄色，双凸，圆，薄膜包衣片在一侧刻有“5”和另一侧“1427”。 FARXIGA 10 mg片是黄色，双凸，菱形，薄膜包衣片一侧刻有“10“和另一侧“1428”。4 禁忌证 对FARXIGA严重超敏反应史见不良反应(6.1)。 严重肾受

8、损，肾病终末期(ESRD)，或用透析患者见在特殊人群中使用(8.6)。5 警告和注意事项5.1 低血压FARXIGA致血管内容积收缩。开始FARXIGA后可能发生症状性低血压见不良反应(6.1)特别是在有肾功能受损患者中(eGFR低于60 mL/min/1.73 m2)，老年患者，或用袢利尿剂的患者。在有一种或更多这些特征患者开始FARXIGA前，应评估和纠正容积状态。开始治疗后监视低血压的体征和症状。5.2 肾功能受损FARXIGA增加血清肌酐和减低eGFR。老年患者和有受损肾功能患者可能对这些变化更敏感。开始FARXIGA后可能发生与肾功能相关不良反应见不良反应(6.1)。开始FARXIG

9、A前和其后定期应评价肾功能。5.3 与胰岛素和胰岛素促分泌素同时使用低血糖已知胰岛素和胰岛素促分泌素致低血糖。FARXIGA当与胰岛素或一种胰岛素促分泌素联用时可能增加低血糖风险见不良反应s (6.1)。因此，当这些药物与FARXIGA联用时可能需要一个较低剂量的胰岛素或胰岛素促分泌素以减小低血糖风险。5.4 生殖器真菌感染FARXIGA增加生殖器真菌感染的风险。有生殖器霉菌性感染史的患者和可能发生生殖器真菌感染见不良反应s (6.1)。适当地监视和治疗。5.5 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)增高用FARXIGA发生LDL-C增高见不良反应(6.1)。每当开始FARXIGA标准治疗监视LDL

10、-C和治疗。5.6 膀胱癌跨越22项临床研究，报道新诊断膀胱癌病例10/6045(0.17%)用FARXIGA治疗患者和1/3512 (0.03%)用安慰剂/对比药治疗患者。排除膀胱癌诊断时患者暴露至研究药物低于一年后，用FARXIGA有4例而用安慰剂/对比药无病例。膀胱癌风险因子和血尿(预先存在肿瘤的潜在指示指标)在基线时治疗臂间平衡。病例数太少还不能确定这些事件的出现是否与FARXIGA相关。为确定FARXIGA是否对预先存在膀胱肿瘤的影响数据不充分。所以，在有活动性膀胱癌患者中不应使用FARXIGA。在膀胱癌既往史患者中，应考虑用FARXIGA对癌症复发血糖控制的获益相比未知风险。5.7

11、 大血管病变结局没有临床研究确定用FARXIGA或任何其他抗糖尿病药物减低大血管风险的结论性证据。6 不良反应在说明书的以下和另处描述以下重要不良反应： 低血压见警告和注意事项(5.1) 肾功能受损见警告和注意事项(5.2) 与胰岛素和胰岛素促分泌素同时使用低血糖见警告和注意事项(5.3) 生殖器真菌感染见警告和注意事项(5.4) 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)增高见警告和注意事项(5.5) 膀胱癌见警告和注意事项(5.6)6.1 临床试验经验因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。对FARXIGA

12、 5和10 mg12项安慰剂对照研究的合并表1中数据来自12项安慰剂对照研究范围从12至24周。在4项研究中FARXIGA被用作单药治疗，而在8项研究中FARXIGA被用作添加至背景抗糖尿病治疗或作为与二甲双胍metformin联合治疗见临床研究(14)。这些数据反映2338例患者对FARXIGA的暴露有均数暴露时间21周。患者接受安慰剂 (N=1393)，FARXIGA 5 mg (N=1145)，或FARXIGA 10 mg (N=1193)每天1次。人群均数年龄为55岁和2%大于75岁。人群的50%为男性；81%为白种人，14%为亚裔，和3%为黑种人或非洲美国人。在基线时，人群有糖尿病平

13、均共6年，有均数血红蛋白A1c(HbA1c)为8.3%，和21% 已确定糖尿病并发症。因为92%患者中肾功能是正常或轻度受损和8%患者中度受损(均数eGFR 86 mL/min/1.73 m2)。表1显示伴随使用FARXIGA常见不良反应。在基线时不存在这些不良反应，用FARXIGA发生较用安慰剂更常见，和发生在至少2%用或FARXIGA 5 mg或FARXIGA 10 mg治疗患者。13项安慰剂对照研究用FARXIGA 10 mg的合并在较大型安慰剂-对照研究合并中还评价FARXIGA 10 mg的安全性和耐受性。这个合并联合13项安慰剂最终研究，包括3项单药治疗研究，9项添加至背景抗糖尿病

14、治疗研究，和一项与二甲双胍初始联合研究。跨越这些13项研究，2360例患者每天1次用FARXIGA 10 mg治疗平均暴露时间共22周。人群均数年龄为59岁和4%为大于75岁。人群的58%是男性；84%为白种人，9%为亚裔，和3% 为黑种人或非洲美国人。在基线时，人群有糖尿病平均已9年，有均数HbA1c 为8.2%，和30%有确定的大血管疾病。88%患者基线肾功能为正常或轻度受损和中度受损为 11 %患者(均数eGFR 82 mL/min/1.73 m2)。血容量不足FARXIGA致一种渗透性利尿，可能导致血管内容积减低。表2中显示对12-项研究和13-项研究，短期，安慰剂-对照合并与血容量不

15、足相关不良反应(包括脱水，低血容量, 体位性低血压，或低血压的报道)见警告和注意事项(5.1)。肾功能受损FARXIGA的使用伴随血清肌酐增加和eGFR的减低(见表3)。在在基线时肾功能正常或轻度受损患者，在24周时血清肌酐和eGFR返回至基线值。肾-相关不良反应，包括肾衰和血液肌酐增高，在用FARXIGA治疗患者更频(见表4)。老年患者和有肾功能受损患者对这些不良反应较敏感(见表4)。在有中度肾受损(eGFR 30 to低于60 mL/min/1.73 m2)患者中见到eGFR的持续减低。在一项有中度肾受损患者的研究(eGFR 30至低于60 mL/min/1.73 m2)评价FARXIGA

16、的安全性见临床研究(14)。在这项研究中13例患者经受骨折对治疗时间至104周。在安慰剂组未发生骨折，在FARXIGA 5 mg组发生5例，而FARXIGA 10 mg组发生8例。这些8/13例骨折是患者有基线eGFR 30至45 mL/min/1.73 m2。11/ 13例骨折被报道在头52周内。关于骨折的解剖不为没有明显的模式。低血糖表5中按研究显示低血糖的频数见临床研究(14)。当FARXIGA被添加至磺酰脲类或胰岛素时低血糖较频见警告和注意事项(5.3)。生殖器真菌感染用FARXIGA治疗生殖器真菌感染较频。在12-项研究安慰剂-对照合并用安慰剂0.9 %患者报道生殖器霉菌性感染，用F

17、ARXIGA 5 mg为5.7%，而用FARXIGA 10 mg为4.8%。安慰剂-治疗患者由于发生生殖器感染终止研究发生为0%和用FARXIGA治疗10 mg为0.2 %患者。女性比男性报道感染更频(见表1)。报道最频的生殖器真菌感染为女性外阴阴道真菌感染和男性中龟头炎。有生殖器真菌感染史患者比无既往史患者研究期间更容易有生殖器霉菌性感染(用安慰剂，FARXIGA 5 mg，和FARXIGA 10 mg患者分别为10.0%，23.1%，和25.0%相比0.8%，5.9%，和5.0%)。超敏反应用FARXIGA治疗报道超敏反应(如，血管水肿，荨麻疹，超敏性)。跨越临床程序，对比药-治疗患者报道

18、严重过敏反应和严重皮肤不良反应和血管水肿为0.2%和FARXIGA-治疗患者为0.3%。如发生超敏反应，终止使用FARXIGA；治疗每个标准治疗和监视直至体征和症状解决。实验室检验血细胞比容增加在13项安慰剂最终研究的合并中，在FARXIGA-治疗患者开始在第1周观察到均数血细胞比容值从基线增加和继续直至第16周，当观察到与基线最大均数差别。在24周时，安慰剂组中血细胞比容从基线均数变化为?0.33%和FARXIGA 10 mg组为2.30%。至第24周，0.4%的安慰剂-治疗患者报道血细胞比容值55%和FARXIGA 10 mg治疗患者为1.3%。血清有机磷增加在13项安慰剂最终研究的合并中

19、，在24周时FARXIGA-治疗患者与安慰剂-治疗患者比较报道均数血清磷水平从基线增加(均数增加分别0.13相比?0.04 mg/dL)。在24周时用FARXIGA报道较高比例患者有明显高磷血症实验室异常(对年龄17-65岁5.6 mg/dL或5.1 mg/dL对年龄66岁) (对安慰剂和FARXIGA 10 mg分别0.9%相比1.7%)。低密度脂蛋白胆固醇增加在13项安慰剂最终研究的合并中，报道FARXIGA-治疗患者与安慰剂-治疗患者比较均数脂质从基线的变化。在24周时安慰剂和FARXIGA 10 mg组从基线均数变化对总胆固醇分别为0.0%相比2.5%和对LDL胆固醇?1.0%相比2.

20、9%。8 在特殊人群中使用8.1 妊娠妊娠类别C在妊娠妇女中没有FARXIGA的适当和对照良好研究。根据在动物中生殖和发育毒性研究，dapagliflozin可能影响肾发育和成熟。在幼年大鼠研究中，在最低测试剂量，来自10 mg剂量临床暴露约15倍明显增加发生率和/或肾盂和小管扩展的严重程度。这些结局发生与动物发育期间与人类妊娠后第二个和第三个三个月时药物暴露相关。During 妊娠期间考虑另外适当治疗，尤其是第二个和第三个三个月。妊娠期间只有潜在获益胜过对胎儿潜在风险时才应使用FARXIGA。在一项幼年毒性研究中，当dapagliflozin被直接给予幼大鼠从出生后(PND)第21天直至PN

21、D 90 在剂量1，15，或75 mg/kg/day，报道在所有水平增加肾盂重量和肾小管扩展。根据AUC最低测试剂量暴露是最大临床剂量暴露15倍。在幼年动物中观察到肾盂和小管扩展在约1个月恢复期内没有完全逆转。在一项围产期发育研究中，母大鼠给药从妊娠第6天至哺乳第21天，剂量1，15，或75 mg/kg/day，而幼畜在子宫内间接暴露和哺乳始终。在75 mg/kg/day处理母大鼠的成年子代观察到肾盂和小管扩展发生率或严重程度增高(母体和幼畜dapagliflozin暴露分别为人类临床剂量时数值的1415倍和137 倍)。在剂量1 mg/kg/day (约临床剂量19倍)观察到幼畜体重剂量小管

22、减轻。在1 mg/kg/day，或约临床剂量19倍，注意到发育终点无不良效应。在大鼠和兔胚胎胎儿发育研究中，dapagliflozin被给予间期与人类妊娠头三个月器官形成期符合。在兔中任何测试剂量均未观察到发育毒性。在大鼠中，dapagliflozin剂量直至75 mg/kg/day或最大临床剂量10 mg的1441倍不是胚胎致死也不是致即畸胎性。大鼠在较高剂量在150 mg/kg或10 mg临床剂量2344倍时观察到胎儿血管，肋骨，脊椎，胸骨柄畸形和骨骼变异。8.3 哺乳母亲不知道FARXIGA是否排泄在人乳汁。Dapagliflozin被排泄在大鼠乳汁达到母体血浆发现水平的0.49倍。幼大

23、鼠直接暴露于dapagliflozin的数据显示成熟期间对发育中肾的风险(肾盂和小管扩展)。因为人类肾成熟发生在子宫内和生命头2年当哺乳暴露可能发生，对发育中人肾可能有风险。因为许多药物排泄在人类乳汁和因为哺乳婴儿来自FARXIGA潜在严重不良反应，应作出决策是否终止哺乳或终止FARXIGA，考虑药物对母亲的重要性。8.4 儿童使用尚未确定FARXIGA在18岁以下儿童患者的安全性和疗效。8.5 老年人使用建议对年龄无FARXIGA剂量变化。总共1424/5936(24%) FARXIGA-治疗患者是65岁和以上和207例(3.5%)患者是75岁和以上在一项21项FARXIGA的双盲，对照，临

24、床安全性和疗效研究的合并。在控制肾功能(eGFR)水平后，年龄65岁以下和65岁和以上患者疗效相似。在65岁患者，用FARXIGA治疗患者与用安慰剂治疗患者比较与血容量不足相关和肾受损或衰竭不良反应比例较高见警告和注意事项(5.1)和不良反应(6.1)。8.6 肾受损在一项研究包括有中度肾受损患者(eGFR 30至低于60 mL/min/1.73 m2)评价FARXIGA的安全性和疗效。与安慰剂治疗患者比较，患者有中度肾受损用FARXIGA治疗血糖控制没有改善见临床研究(14.7)和有更多肾-相关不良反应和更多骨折见剂量和给药方法(2.2)，警告和注意事项(5.2)，和不良反应(6.1)；因此

25、，在这个人群中不应开始FARXIGA。根据其作用机制，FARXIGA预期在有严重肾受损患者(eGFR低于30 mL/min/1.73 m2)或肾病终末期ESRD无效见禁忌证(4)。8.7 肝受损建议对有轻度，中度，或严重肝受损患者无剂量调整。但是，在有严重肝受损患者中应个体地评估dapagliflozin使用的获益-风险，因为在这个人群中尚未专门研究dapagliflozin的安全性和疗效见临床药理学(12.3)。10 药物过量对FARXIGA临床发展计划期间没有过量报告。.在过量事件中，联系美国中毒控制中心。应用支持性措施也是合理的，如由患者的临床状态决定。未曾研究通过血液透析去除。11 一

26、般描述Dapagliflozin化学上被描述为D-glucitol，1,5-anhydro-1-C-4-chloro-3-(4-ethoxyphenyl)methylphenyl-，(1S)-，compounded with (2S)-1,2-propanediol，hydrate (1:1:1)。经验式为C21H25ClO6?C3H8O2?H2O和分子量502.98。结构式为：FARXIGA可得到为口服给药的薄膜包衣片含当量5 mg dapagliflozin为dapagliflozin 丙二醇或当量10 mg dapagliflozin为dapagliflozin丙二醇，和以下无活性成分：

27、微晶纤维素，无水乳糖，交联聚乙烯吡咯烷酮，二氧化硅，和硬脂酸镁。此外，包膜含下列无活性成分：聚乙烯醇，二氧化钛，聚乙二醇，滑石，和黄氧化铁。12 临床药理学12.1 作用机制近端肾小管中表达钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)，负责人类肾小管腔内被过滤葡萄糖再吸收的大部分。Dapagliflozin是SGLT2的一种抑制剂。通过抑制SGLT2，dapagliflozin减低已过滤葡萄糖的再吸收和减低肾葡萄糖阈值，和因此增加尿葡萄糖排泄。12.2 药效动力学一般在健康受试者和在2型糖尿病患者中给予dapagliflozin后观察到尿中葡萄糖排泄量的增加(见图1)。在2型糖尿病患者中Dapagl

28、iflozin剂量10 mg每天共12周导致在12周时每天尿中葡萄糖排泄约70克。在每天dapagliflozin剂量20 mg观察到接近最大葡萄糖排泄。这个随dapagliflozin尿葡萄糖排泄也导致尿量增加见不良反应(6.1)。图1：在健康受试者和2型糖尿病受试者(T2DM)中在24-小时尿葡萄糖量从基线变化相比Dapagliflozin剂量的散点图和拟合曲线(半-Log图)心脏电生理在健康受试者的一项研究每天剂量至Dapagliflozin 150 mg(推荐最大剂量15倍)不伴随临床上有意义的QTc间期延长。此外，在健康受试者中单剂量dapagliflozin至500 mg(推荐最大

29、剂量50 倍)未观察到对QTc间期临床上有意义影响。12.3 药代动力学吸收口服给予dapagliflozin后，在空腹状态下通常在2小时得到最大血浆浓度(Cmax)。在治疗剂量范围内Cmax和AUC值随剂量正比例地增加。10 mg剂量给药后dapagliflozin的绝对口服生物利用度为78%。Dapagliflozin与高脂肪餐给药减低其Cmax至50%而延长Tmax约1小时，但与空腹状态比较不改变AUC。这些变化不认为有临床上意义和dapagliflozin可有或无食物给药。分布Dapagliflozin是约91%蛋白结合。有肾或肝受损患者中蛋白结合无改变。代谢Dapagliflozin

30、的代谢主要地通过UGT1A9介导；在人类中CYP-介导代谢是次要的清除途径。Dapagliflozin被广泛地代谢，主要地产生dapagliflozin 3-O-葡萄糖醛酸，是一种无活性代谢物。Dapagliflozin 3-葡萄糖醛酸占50 mg14C-dapagliflozin剂量61%和是人类血浆中占优势的药物相关成分。消除Dapagliflozin和相关代谢物是主要地通过肾途径消除。单次50 mg剂量的14C-dapagliflozin后，在尿和粪中分别排泄总放射性的75%和21%。在尿中，母体药物的排泄小于2%剂量。在粪中，约15%剂量以母体药物排泄。单次口服剂量FARXIGA 10

31、 mg后对dapagliflozin平均血浆末端半衰期(t?)约12.9小时。特殊人群肾受损在稳态时(20 mg每天1次dapagliflozin共7天)，有2型糖尿病患者有轻，中度，或严重肾受损(当通过eGFR测量)当与正常肾功能2型糖尿病患者比较时有几何均数dapagliflozin全身暴露分别为较高45%，2.04-倍，和3.03-倍。在肾受损2型糖尿病患者中较高的dapagliflozin全身暴露不导致相应地较高的24-小时尿葡萄糖排泄。稳态24-小时尿葡萄糖排泄在2型糖尿病患者和轻度，中度，和严重肾受损与有正常肾功能2型糖尿病患者比较分别为较低42%，80%，和90%。不清楚血液透析对dapagliflozin暴露的影响。见剂量和给药方法(2.2)，警告和注意事项(5.2)，在特殊人群中使用(8.6)，和临床研究(14.7).。肝受损在有轻度和中度肝受损受试者(Child-Pugh类型A和B)当与健康匹配对照受试者比较，单剂量给予10 mg dapagliflozin后dapagliflozin的均数Cmax和AUC分别至较高至12%和36%。这些差别不认为有临床上意义。在有严重肝受损患者中(Child-Pugh类别C)当与健康匹配对照比较时，dapagliflozin的均数Cmax和AUC分别较高至40%和67%见在特殊人群中使用(