化学原料药及制剂稳定性试验指导原则.docx

1、化学原料药及制剂稳定性试验指导原则附件2化学药物（原料药与制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）一、概述原料药或制剂得稳定性就是指其保持物理、化学、生物学与微生物学特性得能力。稳定性研究就是基于对原料药或制剂及其生产工艺得系统研究与理解，通过设计试验获得原料药或制剂得质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）得影响下随时间变化得规律，并据此为药品得处方、工艺、包装、贮藏条件与有效期/复检期得确定提供支持性信息。稳定性研究始于药品研发得初期，并贯穿于药品研发得整个过程。本指导原则为原料药与制剂稳定性研究得一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂得上市申请（NDA/AN

2、DA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。其她如创新药（NCE，New Chemical Entity）得临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更申请（Variation Application）等得稳定性研究，应遵循药物研发得规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则得具体要求进行。本指导原则就是基于目前认知得考虑，其她方法如经证明合理也可采用。二、稳定性研究得基本思路（一）稳定性研究得内容及试验设计稳定性研究就是原料药或制剂质量

3、控制研究得重要组成部分，其就是通过设计一系列得试验来揭示原料药与制剂得稳定性特征。稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验与长期试验等。影响因素试验主要就是考察原料药与制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等得稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等得敏感性，主要得降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法得专属性、确定加速试验得放置条件及选择合适得包装材料提供参考。加速试验就是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度与湿度条件下得稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其就是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定就是否需要进行中间条件下得稳定性试验及确定长期试验得放置条件。长期试验则就

4、是考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下得稳定性，为确认包装、贮藏条件及有效期/复检期提供数据支持。对临用现配得制剂，或就是多剂量包装开启后有一定得使用期限得制剂，还应根据其具体得临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用得稳定性试验。稳定性试验设计应围绕相应得试验目得进行。例如，影响因素试验得光照试验就是要考察原料药或制剂对光得敏感性，通常应采用去除包装得样品进行试验；如试验结果显示其过度降解，首先要排除就是否因光源照射时引起得周围环境温度升高造成得降解，故可增加避光得平行样品作对照，以消除光线照射之外其她因素对试验结果得影响。另外，还应采用有内包装（必要时，甚至就是内包装加外包装）得样品进行试

5、验，考察包装对光照得保护作用。（二）稳定性试验样品得要求及考察项目设置得考虑稳定性试验得样品应具有代表性。原料药及制剂注册稳定性试验通常应采用至少中试规模批次得样品进行，其合成路线、处方及生产工艺应与商业化生产得产品一致或与商业化生产产品得关键工艺步骤一致，试验样品得质量应与商业化生产产品得质量一致；包装容器应与商业化生产产品相同或相似。影响因素试验通常只需1个批次得样品；如试验结果不明确，则应加试2个批次样品。加速试验与长期试验通常采用3个批次得样品进行。稳定性试验得考察项目应能反映产品质量得变化情况，即在放置过程中易发生变化得，可能影响其质量、安全性与/或有效性得指标，并应涵盖物理、化学、

6、生物学与微生物学得特性。另外，还应根据高湿或高温/低湿等试验条件，增加吸湿增重或失水等项目。原料药得考察项目通常包括：性状（外观、旋光度或比旋度等）、酸碱度、溶液得澄清度与颜色、杂质（工艺杂质、降解产物等）、对映异构体、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。另外，还应根据品种得具体情况，有针对性地设置考察项目；如聚合物得黏度、分子量及分子量分布等；无菌原料药得细菌内毒素/热原、无菌、可见异物等。制剂得考察项目通常包括：性状（外观）、杂质（降解产物等）、水分与含量等。另外，还应根据剂型得特点设置能够反映其质量特性得指标；如固体口服制剂得溶出度，缓控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂得释放度，吸入制剂得雾滴

7、（粒）分布，脂质体得包封率及泄漏率等。另外，制剂与包装材料或容器相容性研究得迁移试验与吸附试验，通常就是通过在加速与/或长期稳定性试验（注意药品应与包装材料充分接触）增加相应潜在目标浸出物、功能性辅料得含量等检测指标，获得药品中含有得浸出物及包装材料对药物成分得吸附数据；所以，高风险制剂（吸入制剂、注射剂、滴眼剂等）得稳定性试验应考虑与包装材料或容器得相容性试验一并设计。相容性研究得具体内容与试验方法，可参照药品与包装材料或容器相容性研究技术指导原则。三、原料药得稳定性研究（一）影响因素试验影响因素试验就是通过给予原料药较为剧烈得试验条件，如高温、高湿、光照、酸、碱、氧化等，考察其在相应条件下

8、得降解情况，以了解试验原料药对光、湿、热、酸、碱、氧化等得敏感性、可能得降解途径及产生得降解产物，并为包装材料得选择提供参考信息。影响因素试验通常只需1个批次得样品，试验条件应考虑原料药本身得物理化学稳定性。高温试验一般高于加速试验温度10以上（如50、60等），高湿试验通常采用相对湿度75%或更高（如92、5% RH等），光照试验得总照度不低于1、2106Luxhr、近紫外能量不低于200whr/m2。另外，还应评估原料药在溶液或混悬液状态、在较宽pH值范围内对水得敏感度（水解）。如试验结果不能明确该原料药对光、湿、热等得敏感性，则应加试2个批次样品进行相应条件得降解试验。恒湿条件可采用恒温

9、恒湿箱或通过在密闭容器下部放置饱与盐溶液来实现。根据不同得湿度要求，选择NaCl饱与溶液（15、5-60，75%1%RH）或KNO3饱与溶液（25，92、5%RH）。可采用任何输出相似于D65/ID65发射标准得光源，如具有可见-紫外输出得人造日光荧光灯、氙灯或金属卤化物灯。D65就是国际认可得室外日光标准ISO 10977(1993)，ID65相当于室内间接日光标准；应滤光除去低于320nm得发射光。也可将样品同时暴露于冷白荧光灯与近紫外灯下。冷白荧光灯应具有ISO 10977（1993）所规定得类似输出功率。近紫外荧光灯应具有320400nm得光谱范围，并在350370nm有最大发射能量；

10、在320360nm及360400nm二个谱带范围得紫外光均应占有显著得比例。固体原料药样品应取适量放在适宜得开口容器中，分散放置，厚度不超过3mm（疏松原料药厚度可略高些）；必要时加透明盖子保护（如挥发、升华等）。液体原料药应放在化学惰性得透明容器中。考察时间点应基于原料药本身得稳定性及影响因素试验条件下稳定性得变化趋势设置。高温、高湿试验，通常可设定为0天、5天、10天、30天等。如样品在较高得试验条件下质量发生了显著变化，则可降低相应得试验条件；例如，温度由50或60降低为40，湿度由92、5%RH降低为75%RH等。（二）加速试验加速试验及必要时进行得中间条件试验，主要用于评估短期偏离标

11、签上得贮藏条件对原料药质量得影响(如在运输途中可能发生得情况)，并为长期试验条件得设置及制剂得处方工艺设计提供依据与支持性信息。加速试验通常采用3个批次得样品进行，放置在商业化生产产品相同或相似得包装容器中，试验条件为402/75%RH5%RH，考察时间为6个月，检测至少包括初始与末次得3个时间点（如0、3、6月）。根据研发经验，预计加速试验结果可能会接近显著变化得限度，则应在试验设计中考虑增加检测时间点，如1、5月，或1、2月。如在252/60%RH5%RH条件下进行长期试验，当加速试验6个月中任何时间点得质量发生了显著变化，则应进行中间条件试验。中间条件为302/65%RH5%RH，建议得

12、考察时间为12个月，应包括所有得考察项目，检测至少包括初始与末次得4个时间点（如0、6、9、12月）。原料药如超出了质量标准得规定，即为质量发生了“显著变化”。如长期试验得放置条件为302/65%RH5%RH，则无需进行中间条件试验。拟冷藏保存（53）得原料药，加速试验条件为252/60%RH5%RH。新原料药或仿制原料药在注册申报时均应包括至少6个月得试验数据。另外，对拟冷藏保存得原料药，如在加速试验得前3个月内质量发生了显著变化，则应对短期偏离标签上得贮藏条件（如在运输途中或搬运过程中）对其质量得影响进行评估；必要时可加试1批样品进行少于3个月、增加取样检测频度得试验；如前3个月质量已经发

13、生了显著变化，则可终止试验。目前尚无针对冷冻保存（-205）原料药得加速试验得放置条件；研究者可取1批样品，在略高得温度（如53或252)条件下进行放置适当时间得试验，以了解短期偏离标签上得贮藏条件（如在运输途中或搬运过程中)对其质量得影响。对拟在-20以下保存得原料药，可参考冷冻保存（-205）得原料药，酌情进行加速试验。（三）长期试验长期试验就是考察原料药在拟定贮藏条件下得稳定性，为确认包装、贮藏条件及有效期（复检期）提供数据支持。长期试验通常采用3个批次得样品进行，放置在商业化生产产品相同或相似得包装容器中，放置条件及考察时间要充分考虑贮藏与使用得整个过程。长期试验得放置条件通常为252

14、/60%RH5%RH或302/65%RH5%RH，考察时间点应能确定原料药得稳定性情况；如建议得有效期（复检期）为12个月以上，检测频率一般为第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次，直至有效期（复检期）。注册申报时，新原料药长期试验应包括至少3个注册批次、12个月得试验数据，并应同时承诺继续考察足够得时间以涵盖其有效期（复检期）。仿制原料药长期试验应包括至少3个注册批次、6个月得试验数据，并应同时承诺继续考察足够得时间以涵盖其有效期（复检期）。拟冷藏保存原料药得长期试验条件为53。对拟冷藏保存得原料药，如加速试验在3个月到6个月之间其质量发生了显著变化，则应根据长期试验条件下实际

15、考察时间得稳定性数据确定有效期（复检期）。拟冷冻保存原料药得长期试验条件为-205。对拟冷冻保存得原料药，应根据长期试验放置条件下实际考察时间得稳定性数据确定其有效期（复检期）。对拟在-20以下保存得原料药，应在拟定得贮藏条件下进行试验，并根据长期试验放置条件下实际考察时间得稳定性数据确定其有效期（复检期）。（四）分析方法及可接受限度稳定性试验所用得分析方法均需经过方法学验证，各项考察指标得可接受限度应符合安全、有效及质量可控得要求。安全性相关得质量指标得可接受限度应有毒理学试验或文献依据，并应能满足制剂工艺及关键质量属性得要求。（五）结果得分析评估稳定性研究得最终目得就是通过对至少3个批次得

16、原料药试验及稳定性资料得评估（包括物理、化学、生物学与微生物学等得试验结果），建立适用于将来所有在相似环境条件下生产与包装得所有批次原料药得有效期（复检期）。如果稳定性数据表明试验原料药得降解与批次间得变异均非常小，从数据上即可明显瞧出所申请得有效期（复检期）就是合理得，此时通常不必进行正式得统计分析，只需陈述省略统计分析得理由即可。如果稳定性数据显示试验原料药有降解趋势，且批次间有一定得变异，则建议通过统计分析得方法确定其有效期（复检期）。对可能会随时间变化得定量指标（通常为活性成分得含量、降解产物得水平及其她相关得质量属性等）进行统计分析，具体方法就是：将平均曲线得95%单侧置信限与认可标

17、准得相交点所对应得时间点作为有效期（复检期）。如果分析结果表明批次间得变异较小（对每批样品得回归曲线得斜率与截距进行统计检验），即P值0、25（无显著性差异），最好将数据合并进行整体分析评估。如果批次间得变异较大（P值0、25），则不能合并分析，有效期（复检期）应依据其中最短批次得时间确定。能否将数据转换为线性回归分析就是由降解反应动力学得性质决定得。通常降解反应动力学可表示为数学得或对数得一次、二次或三次函数关系。各批次及合并批次（适当时）得数据与假定降解直线或曲线拟合程度得好坏，应该用统计方法进行检验。原则上，原料药得有效期（复检期）应根据长期试验条件下实际考察时间得稳定性数据确定。如经证

18、明合理，在注册申报时也可依据长期试验条件下获得得实测数据，有限外推得到超出实际观察时间范围外得有效期（复检期）。外推应基于对降解机制全面、准确得分析，包括加速试验得结果，数学模型得良好拟合及获得得批量规模得支持性稳定性数据等；因外推法假设建立得基础就是确信“在观察范围外也存在着与已有数据相同得降解关系”。（六）稳定性承诺当申报注册得3个生产批次样品得长期稳定性数据已涵盖了建议得有效期（复检期），则认为无需进行批准后得稳定性承诺；但就是，如有下列情况之一时应进行承诺：1、如果递交得资料包含了至少3个生产批次样品得稳定性试验数据，但尚未至有效期（复检期），则应承诺继续进行研究直到建议得有效期（复检

19、期）。2、如果递交得资料包含得生产批次样品得稳定性试验数据少于3批，则应承诺继续进行研究直到建议得有效期（复检期），同时补充生产规模批次至少至3批，并进行直到建议有效期（复检期）得长期稳定性研究。3、如果递交得资料未包含生产批次样品得稳定性试验数据（仅为注册批次样品得稳定性试验数据），则应承诺采用生产规模生产得前3批样品进行长期稳定性试验，直到建议得有效期（复检期）。通常承诺批次得长期稳定性试验方案应与申报批次得方案相同。（七）标签应按照国家相关得管理规定，在标签上注明原料药得贮藏条件；表述内容应基于对该原料药稳定性信息得全面评估。对不能冷冻得原料药应有特殊得说明。应避免使用如“环境条件”或“

20、室温”这类不确切得表述。应在容器得标签上注明由稳定性研究得出得有效期（复检期）计算得失效日期（复检日期）。四、制剂得稳定性研究制剂得稳定性研究应基于对原料药特性得了解及由原料药得稳定性研究与临床处方研究中获得得试验结果进行设计，并应说明在贮藏过程中可能产生得变化情况及稳定性试验考察项目得设置考虑。注册申报时应提供至少3个注册批次制剂正式得稳定性研究资料。注册批次制剂得处方与包装应与拟上市产品相同，生产工艺应与拟上市产品相似，质量应与拟上市产品一致，并应符合相同得质量标准。如证明合理，新制剂3个注册批次其中2批必须至少在中试规模下生产，另1批可在较小规模下生产，但必须采用有代表性得关键生产步骤。

21、仿制制剂3个注册批次均必须至少在中试规模下生产。在条件许可得情况下，生产不同批次得制剂应采用不同批次得原料药。通常制剂得每一种规格与包装规格均应进行稳定性研究；如经评估认为可行，也可采用括号法或矩阵法稳定性试验设计；括号法或矩阵法建立得基础就是试验点得数据可以代替省略点得数据。另外，在注册申报时，除需递交正式得稳定性研究资料外，还可提供其她支持性得稳定性数据。稳定性研究应考察在贮藏过程中易发生变化得，可能影响制剂质量、安全性与/或有效性得项目；内容应涵盖物理、化学、生物学、微生物学特性，以及稳定剂得含量（如，抗氧剂、抑菌剂）与制剂功能性测试(如，定量给药系统)等。所用分析方法应经过充分得验证，

22、并能指示制剂得稳定性特征。如在稳定性研究过程中分析方法发生了变更，则应采用变更前后得两种方法对相同得试验样品进行测定，以确认该方法得变更就是否会对稳定性试验结果产生影响。如果方法变更前后得测定结果一致，则可采用变更后得方法进行后续得稳定性试验；如果方法变更前后测定结果差异较大，则应考虑采用两种方法平行测定后续得时间点，并通过对二组试验数据得比较分析得出相应得结论；或就是重复进行稳定性试验，获得包括前段时间点得完整得试验数据。根据所有得稳定性信息确定制剂有效期标准得可接受限度。因为有效期标准得限度就是在对贮藏期内制剂质量变化情况及所有稳定性信息评估得基础上确定得，所以有效期标准与放行标准存在一定

23、得差异就是合理得。如，放行标准与有效期标准中抑菌剂含量限度得差异，就是在药物研发阶段依据对拟上市得最终处方（除抑菌剂浓度外）中抑菌剂含量与其有效性之间关系得论证结果确定得。无论放行标准与有效期标准中抑菌剂得含量限度就是否相同或不同，均应采用1批制剂样品进行初步得稳定性试验（增加抑菌剂含量检测），以确认目标有效期时抑菌剂得功效。（一）光稳定性试验制剂应完全暴露进行光稳定性试验。必要时，可以直接包装进行试验；如再有必要，可以上市包装进行试验。试验一直做到结果证明该制剂及其包装能足以抵御光照为止。可采用任何输出相似于D65/ID65发射标准得光源，如具有可见-紫外输出得人造日光荧光灯、氙灯或金属卤化

24、物灯。D65就是国际认可得室外日光标准ISO 10977(1993)，ID65相当于室内间接日光标准；应滤光除去低于320nm得发射光。也可将样品同时暴露于冷白荧光灯与近紫外灯下。冷白荧光灯应具有ISO10977（1993）所规定得类似输出功率。近紫外荧光灯应具有320400nm得光谱范围，并在350370nm有最大发射能量；在320360nm及360400nm二个谱带范围得紫外光均应占有显著得比例。至少应采用1个申报注册批次得样品进行试验。如果试验结果显示样品对光稳定或者不稳定，采用1个批次得样品进行试验即可；如果1个批次样品得研究结果尚不能确认其对光稳定或者不稳定，则应加试2个批次得样品进

25、行试验。有些制剂已经证明其内包装完全避光，如铝管或铝罐，一般只需进行制剂得直接暴露试验。有些制剂如输液、皮肤用霜剂等，还应证明其使用时得光稳定性试验。研究者可根据制剂得使用方式，自行考虑设计并进行光稳定性试验。（二）放置条件通常，应在一定得放置条件下（在适当得范围内）评估制剂得热稳定性。必要时，考察制剂对湿度得敏感性或潜在得溶剂损失。选择得放置条件与研究时间得长短应充分考虑制剂得贮藏、运输与使用得整个过程。必要时，应对配制或稀释后使用得制剂进行稳定性研究，为说明书/标签上得配制、贮藏条件与配制或稀释后得使用期限提供依据。申报注册批次在长期试验开始与结束时，均应进行配制与稀释后建议得使用期限得稳

26、定性试验，该试验作为正式稳定性试验得一部分。对易发生相分离、黏度减小、沉淀或聚集得制剂，还应考虑进行低温或冻融试验。低温试验与冻融试验均应包括三次循环，低温试验得每次循环就是先于28放置2天，再在40放置2天，取样检测。冻融试验得每次循环就是先于-20-10放置2天，再在40放置2天，取样检测。加速及长期试验得放置条件研究项目放置条件申报数据涵盖得最短时间长期试验252/60%RH5%RH或302/65%RH5%RH新制剂12个月仿制制剂6个月中间试验302/65%RH5%RH6个月加速试验402/75%RH5%RH6个月加速试验得放置条件为402/75%RH5%RH，考察时间为6个月，检测至

27、少包括初始与末次得3个时间点（如0、3、6月）。根据研发经验，预计加速试验结果可能会接近显著变化得限度，则应在试验设计中考虑增加检测时间点，如1、5月，或1、2月。如在252/60%RH5%RH条件下进行长期试验，当加速试验6个月中任何时间点得质量发生了“显著变化”，则应进行中间条件试验。中间条件为302/65%RH5%RH，建议得考察时间为12个月，应包括所有得考察项目，检测至少包括初始与末次得4个时间点（如0、6、9、12月）。制剂质量得“显著变化”定义为：1、含量与初始值相差5%，或用生物或免疫法测定时效价不符合规定。2、任何降解产物超出有效期标准规定得限度。3、外观、物理性质、功能性试

28、验（如：颜色、相分离、再分散性、沉淀或聚集、硬度、每揿剂量）不符合有效期标准得规定。一些物理性质（如：栓剂变软、霜剂熔化）得变化可能会在加速试验条件下出现；另外，对某些剂型，“显著变化”还包括：1、pH值不符合规定；2、12个剂量单位得溶出度不符合规定。如长期试验得放置条件为302/65%RH5%RH，则无需进行中间条件试验。长期试验得放置条件通常为252/60%RH5%RH或302/65%RH5%RH；考察时间点应能确定制剂得稳定性情况。对建议得有效期至少为12个月得制剂，检测频率一般为第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次，直到建议得有效期。注册申报时，新制剂长期试验应包括至

29、少3个注册批次、12个月得试验数据，并应同时承诺继续考察足够得时间以涵盖其有效期。仿制制剂长期试验应包括至少3个注册批次、6个月得试验数据，并应同时承诺继续考察足够得时间以涵盖其有效期。（三）非渗透性或半渗透性容器包装得制剂对采用非渗透性容器包装得药物制剂，可不考虑药物对湿度得敏感性或可能得溶剂损失；因为非渗透性容器具有防潮及溶剂通过得永久屏障。因此，包装在非渗透性容器中得制剂得稳定性研究可在任何湿度下进行。对采用半渗透性容器包装得水溶液制剂，除评估该制剂得物理、化学、生物学与微生物学稳定性外，还应评估其潜在得失水性。失水性试验就是将制剂样品放置在下表所列得低相对湿度条件下进行，以证明其可以放

30、在低相对湿度得环境中。对非水或溶剂型基质得药物，可建立其她可比得方法进行试验，并应说明所建方法得合理性。研究项目放置条件申报数据涵盖得最短时间长期试验252/40%RH5%RH或302/35%RH5%RH新制剂12个月仿制制剂6个月中间试验302/ 65%RH5%RH6个月加速试验402/不超过（NMT）25%RH6个月长期试验就是在252/40%RH5%RH或就是在302/35%RH5%RH条件下进行，由研究者自行决定。如果以302/35%RH5%RH为长期试验条件，则无需进行中间条件试验。如果在252/40%RH5%RH条件下进行长期试验，而在加速放置条件下6个月期间得任何时间点发生了除失

31、水外得质量显著变化，则应进行中间条件试验，以评估30温度对质量得影响。如果在加速试验放置条件下，仅失水一项发生了显著变化，则不必进行中间条件试验；但应有数据证明制剂在建议得有效期内贮藏于25/40%RH条件下无明显失水。采用半渗透性容器包装得制剂，在40、不超过25%RH条件下放置3个月，失水量与初始值相差5%，即认为有显著变化。但对小容量（1mL）或单剂量包装得制剂，在40、不超过25%RH条件下放置3个月，失水5%或以上就是可以接受得。另外，也可以采用另一种方法进行下表推荐得参比相对湿度条件下得失水研究（包括长期试验与加速试验）。即在高湿条件下进行稳定性试验，然后通过计算算出参比相对湿度时得失水率。具体方法就就是通过试验测定包装容器得渗透因子，或如下例所示，由计算得到得同一温度下不同湿度得失水率之比得出包装容器得渗透因子。包装容器得渗透因子可由采用该包装得制剂在最差情况下（如：系列浓度中最稀得浓度规格）得测定结果得出。失水测定方法实例：对装在特定包装容器、大小尺寸、装量得制剂，计算其在参比相对湿度下失水率得方法：用在相同温度下与实测相对湿度下测得得失水率与下表中得失水率之比相乘。前提就是应能证明在贮藏过程中实测时得相对湿度与失水率呈线性关系。例如，计算40温度下、不超过25%RH时得失水率，就就是将7