氟哌啶醇注射剂说明书修订要求.docx

1、氟哌啶醇注射剂说明书修订要求附件2氟哌啶醇注射剂说明书修订要求一、增加警示语，应包括以下内容：使用抗精神病药治疗患有痴呆相关精神病性障碍的老年患者，会增加死亡的风险。对在服用非典型抗精神病药物治疗患有痴呆相关精神病性障碍的患者中进行的17项安慰剂对照临床试验（平均治疗时间10周）的分析发现，药物治疗组患者死亡的风险为安慰剂对照组的1.6-1.7倍。在一项典型的10周对照临床试验中，药物治疗组的死亡率约为4.5%，安慰剂对照组约为2.6%。虽然死亡原因各异，但是大多数死于心血管病（如心衰、猝死）或感染（如肺炎）。观察性研究表明，与非典型抗精神病药物类似，使用典型抗精神病药物也会增加死亡率。在观察

2、性研究中死亡率增加的结果可能是使用抗精神病药物的某些患者的特征还不明确。氟哌啶醇注射剂未被批准用于治疗痴呆相关精神病性障碍。二、【不良反应】项应包括：（一）临床试验经验284例患者参加了氟哌啶醇（口服制剂，220 mg/日）的3项双盲、安慰剂对照临床试验；2项试验治疗精神分裂症，1项治疗双相情感障碍。1295例患者参加了16项氟哌啶醇（注射剂或口服制剂，145mg/日）治疗精神分裂症的双盲、活性药物对照临床试验。基于汇总的安全性数据，这些双盲安慰剂对照临床试验中氟哌啶醇治疗患者最常见的不良反应（5%）为：锥体外系疾病、运动机能亢进、震颤、张力亢进、肌张力障碍和嗜睡。口服氟哌啶醇的双盲安慰剂对照

3、临床试验中报告的发生率1%的不良反应在3项口服制剂的双盲、平行、安慰剂对照临床试验中，氟哌啶醇治疗患者中发生率1% 且高于安慰剂的不良反应见下表1。表1 双盲、平行安慰剂对照临床试验中1%治疗患者发生的不良反应系统/器官分类 不良反应氟哌啶醇（n=284）%安慰剂（n=282）%胃肠系统反应便秘4.21.8口干1.80.4唾液分泌过多1.20.7神经系统疾病锥体外系疾病*50.716.0运动机能亢进10.22.5震颤8.13.6张力亢进7.40.7肌张力障碍6.70.4运动迟缓4.20.4嗜睡5.31.1*代表锥体外系疾病（报告术语）和锥体外系疾病个体症状的总报告率，包括不符合1% 阈值的事件

4、纳入本表。注射或口服氟哌啶醇的双盲、安慰剂或活性药物对照临床试验中报告的其他不良反应：氟哌啶醇治疗患者报告的下列其他不良反应见注射或口服制剂的双盲、活性药物对照临床试验，或在口服制剂的双盲、平行、安慰剂对照临床试验中，发生率 1%。心脏疾病：心动过速。内分泌疾病：高泌乳素血症。眼部疾病：视力模糊。检查：体重增加。肌肉骨骼和结缔组织疾病：斜颈、牙关紧闭、肌肉僵硬、肌肉抽搐。神经系统疾病：静坐不能、头晕、运动障碍、运动功能减退、NMS、眼球震颤、动眼危象、帕金森综合征、镇静、迟发性运动障碍。精神疾病：性欲丧失，坐立不安。生殖系统和乳腺疾病：闭经、溢乳、痛经、勃起功能障碍、月经过多、乳房不适。皮肤和

5、皮下组织疾病：痤疮样皮肤反应。血管疾病：低血压、体位性低血压。（二）上市后经验1.心血管类反应已有服用氟哌啶醇导致心动过速、高血压，偶有心动过缓、低血压的报道。除了导致多形态的尖端扭转型室性心动过速的心电图改变外，还出现了QT延长和/或室性心律失常，这些症状在高剂量和易感患者中更易发生。氟哌啶醇治疗中，报道过猝死和意外死亡的病例，尚无法确定氟哌啶醇在所报告病例结果中所起的作用，但也不能排除氟哌啶醇引起死亡的可能性。此外，精神病患者在未接受氟哌啶醇治疗或接受其他抗精神病药物治疗时，也可能会发生猝死和意外死亡。2.神经精神系统反应锥体外系症状（EPS）氟哌啶醇给药期间的锥体外系反应常有报道，通常发

6、生在治疗的最初几天。可以表现为有帕金森综合征样症状、静坐不能或急性肌张力障碍（包括角弓反张和动眼神经危象）。一旦在服用低剂量时发生这些症状，那么在高剂量下更易发生上述症状及症状更严重的可能性更大。这些症状可以通过减少剂量或给予抗帕金森药物，如甲磺酸苯扎托品或盐酸苯海索来控制。值得注意的是，已报道过持续性锥体外系反应，在这种情况下需停药。肌张力障碍类作用：在治疗的最初几天，易感的患者可能会出现症状性肌张力障碍，肌肉群长时间异常收缩。肌张力障碍的症状包括：颈部肌肉的痉挛，有时发展为喉部肌肉紧缩，吞咽困难，胸闷，呼吸困难，和/或伸舌。虽然低剂量治疗时也可能出现这些症状，但高效价的药物治疗的患者和第一

7、代抗精神病药物高剂量治疗的患者中，肌张力障碍的发生率更高也更严重。男性和年轻患者出现急性肌张力障碍的风险更高。撤药性急性运动障碍一般来说，抗精神病药短期治疗的患者突然停药没有问题。然而，一些长期维持治疗的患者突然停药后会出现短暂性运动障碍。在某些情况下，除了时间长短不同以外，很难将这些运动障碍与下面将要介绍的“迟发性运动障碍”区分开。虽然氟哌啶醇注射液的长效性能为逐渐停药做了充分准备，但是逐渐停用抗精神病药物是否能减少撤药性急性运动障碍的发生率尚不可知。迟发性运动障碍与所有的抗精神病药物一样，氟哌啶醇也与持续性运动障碍有关。迟发性运动障碍是一种由潜在的不可逆的，不自主的运动障碍组成的综合征。氟

8、哌啶醇注射液长期治疗的患者或者已经停药的患者都可能会出现迟发性运动障碍。该综合征更多见于高剂量治疗的老年患者，尤其是老年女性患者。对于一些患者，这种症状可能持续性存在，是不可逆的。该综合征的特征是舌，脸，嘴或下巴有节律的不自主运动（例如伸舌，鼓腮，咂舌，咀嚼运动）。有时可伴有四肢和躯干的不自主运动。迟发性运动障碍的治疗尚无特效药；抗帕金森药通常不能缓解该综合征的症状。一旦出现迟发性运动障碍，建议立即停用抗精神病药。应当明确的是恢复原来的治疗，或者增加药物治疗剂量，或者换用其他不同的抗精神病药，都可能会掩盖这种综合征。据报道，舌的细小颤动可能是迟发性运动障碍的早期征兆，此时如果及时停药，该综合征

9、可能不会发展完全。迟发性肌张力障碍据报道，迟发性肌张力障碍与上述综合征并不相关。迟发性肌张力障碍的特点是延迟性舞蹈病或肌张力障碍，往往是持续性的，并有可能成为不可逆的。其他神经精神反应：失眠、烦躁、焦虑、兴奋、激越、坐立不安、吞咽困难、食欲不振、镇静、困倦、抑郁、嗜睡、头痛、神志不清、谵妄、眩晕、震颤、惊厥、癫痫大发作、NMS、精神病症状恶化，包括幻觉和紧张性行为状态（这些状态可能与抗胆碱药物的戒断和/或治疗有关）。3免疫系统反应过敏反应、过敏样反应、过敏性休克。4血液和淋巴系统反应白细胞减少、白细胞增多、红细胞计数降低、贫血、淋巴单核细胞增多、中性粒细胞减少、粒细胞缺乏症、血小板减少、粒细胞

10、减少、全血细胞减少症。5肝胆系统反应黄疸、肝功能检查异常、肝炎、胆汁淤积、急性肝衰竭。6皮肤及皮下组织反应皮疹、瘙痒、出汗、光敏反应、脱发、血管性水肿、剥脱性皮炎、超敏反应性血管炎。7内分泌系统反应高催乳素血症、抗利尿激素分泌异常。8代谢及营养障碍类反应血糖异常、低钠血症、体重增加、体重减轻。9胃肠系统反应呕吐、恶心、腹泻、消化不良、便秘、口干、厌食、多涎。10肾脏和泌尿系统反应尿潴留。11呼吸、胸廓和纵膈反应胸闷、喉水肿、支气管痉挛、喉痉挛、呼吸困难。12眼器官反应视物模糊、视力障碍、白内障。13妊娠期、产褥期和围产期状况新生儿戒断综合征。14全身性反应乏力、水肿、发热、热休克。15生殖系统

11、和乳腺反应溢乳、闭经、男子女性化乳房、月经失调、闭经、乳房不适、勃起功能障碍。16一般疾病和给药部位情况可引起注射局部红肿、疼痛、硬结、面部水肿、体温过高、体温过低、步态障碍、猝死。三、【禁忌】项应包括： 基底神经节病变、帕金森病、帕金森综合征、严重中枢神经抑制状态者、骨髓抑制、青光眼、重症肌无力、路易体痴呆者、进行性核上性麻痹、已知QT间期延长或先天性长QT综合征、近期发生过急性心肌梗死、失代偿性心力衰竭、有室性心律失常或尖端扭转性室性心动过速病史、未校正的低钾血症及对本品及所含成分过敏者。四、【注意事项】项应包括：1.增加患有痴呆相关精神病的老年患者的死亡率使用抗精神病药治疗患有痴呆相关精

12、神病性障碍的老年患者，会增加死亡的风险。对在服用非典型抗精神病药物治疗患有痴呆相关精神病性障碍的患者中进行的17项安慰剂对照临床试验（平均治疗时间10周）的分析发现，药物治疗组患者死亡的风险为安慰剂对照组的1.61.7倍。在一项典型的10周对照临床试验中，药物治疗组的死亡率约为4.5%，安慰剂对照组约为2.6%。虽然死亡原因各异，但是大多数死于心血管病（如心衰、猝死）或感染（如肺炎）。观察性研究表明，与非典型抗精神病药物类似，使用典型抗精神病药物也会增加死亡率。在观察性研究中死亡率增加的结果可能是使用抗精神病药物的某些患者的特征还不明确。氟哌啶醇未被批准用于治疗痴呆相关精神病性障碍。2.心血管

13、类反应氟哌啶醇治疗的患者中，已发生猝死、QT延长和尖端扭转型室性心动过速的病例报告。服用高于推荐剂量的氟哌啶醇，会使QT延长和尖端扭转型室性心动过速的风险增加。即使在没有诱发因素的情况下亦有病例报告，建议在治疗其他QT延长病症（包括电解质紊乱特别是低钾血症和低镁血症、已知可延长QT间期的药物、潜在的心率异常、甲状腺功能减退和家族性长QT综合征）时，应特别谨慎。与其他精神安定药一样，氟哌啶醇有可能引起罕见的QT间期延长。因此，氟哌啶醇禁用于临床显著心脏疾病患者，如近期发生的急性心肌梗死、失代偿性心力衰竭、使用IA类和III类抗心律失常药物治疗的心律失常、QTc间期延长、室性心律失常或尖端扭转型室

14、性心动过速病史、临床显著心动过缓、二度或三度心脏传导阻滞和未校正的低钾血症。氟哌啶醇不应与其他延长QT间期的药物合并使用。在一些非典型抗精神病药物治疗痴呆人群的随机安慰剂对照临床试验中，观察到脑血管不良事件的风险增加约3倍。这种风险增加的机制尚不清楚。对于其他抗精神病药物或其他患者人群，不能排除风险增加。有卒中危险因素的患者应慎用氟哌啶醇。建议在肌内给药前进行基线ECG检查。治疗期间，必须评估所有患者是否需要对QT间期延长和室性心律失常进行ECG监测。治疗期间，如果QT间期延长，建议减量，但如果QT间期超过500ms，则必须停用氟哌啶醇。如果静脉给药，必须对QT间期延长和室性心律失常进行连续E

15、CG监测。3.迟发性运动障碍在抗精神病药物治疗的患者中，可能出现迟发性运动障碍综合征。虽然该综合征似乎在老年人中患病率最高（尤其是老年妇女），但在抗精神病药物治疗初期时，难以依靠患病率估算来预测哪些患者可能患上该综合征。抗精神病药物在引起迟发性运动障碍的可能性方面是否存在差异，目前尚不清楚。迟发性运动障碍综合征的危险性和发生率随疗程和累积剂量的增加而增加，并且是不可逆的。但少数病例在使用小剂量、短疗程治疗时，也可发生迟发性运动障碍综合征。目前，尚无确切的方法来治疗迟发性运动障碍综合征，但停药后，该综合征可部分或全部得到缓解。抗精神病药物治疗本身可以抑制（或部分抑制）迟发性运动障碍综合征的体征和

16、症状，从而掩盖了其病程。对迟发性运动障碍综合征的长期病程症状抑制的作用机制尚不明确。鉴于这些考虑，处方抗精神病药物时应尽可能减少迟发性运动障碍综合征的发生。一般只对以下患有慢性疾病的患者给予慢性抗精神病药物治疗，1）已知对抗精神病药有反应，2）无其他同样有效、但潜在危害更小的治疗方法。对于需要长期治疗的患者，要尽可能使用最低的剂量和最短的疗程来获得满意的临床疗效。如需继续治疗则应定期评估。服用抗精神病药物的患者，如出现迟发性运动障碍的症状和体征，可考虑中断治疗。但是有些患者可能仍需继续抗精神病药治疗。4.神经阻滞剂恶性综合征（NMS）NMS是一种潜在的、可致生命危险的疾病，可由抗精神病药物所致

17、。临床表现为高热、肌肉强直、精神状态改变（包括紧张性精神症状）和自主神经失调（脉率不齐或血压不稳、心动过速、发汗和心律失常）。其他体征可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿（横纹肌溶解症）和急性肾功能衰竭。NMS的诊断评估较复杂。在给出诊断时，要与严重的内科疾病（如肺炎、系统性感染等）和未治疗或未经充分治疗的锥体外系反应（EPS）的症状和体征区分开来。另外，也要与中枢抗副交感神经作用的毒性反应、热休克、药物热和原发性中枢神经系统疾病区分开来。NMS的处理包括：1）立即停用抗精神病药物和其他对同期治疗不必要的药物，2）加强对症治疗和临床监测，3）对其他严重并发症进行特殊处理。对不严重的NMS是否要

18、进行特殊处理，目前尚未达成共识。如果患者在NMS康复后仍需要抗精神病药物治疗，应慎重考虑，并应严密监测，以防复发。据报道，应用氟哌啶醇时，出现与上述综合征无关的高烧和热休克。5.跌倒氟哌啶醇可引起嗜睡、体位性低血压、运动和感觉不稳定，这可能导致跌倒，从而导致骨折或其他损伤。对于自身疾病、症状或用药可能加剧上述影响的患者，在开始抗精神病药物治疗时应进行风险评估，并在患者长期使用抗精神病治疗中反复进行评估。6.其他锥体外系症状。不建议将抗胆碱能型的抗帕金森病药物作为管理锥体外系症状的常规处方预防措施。在使用包括氟哌啶醇在内的抗精神病药物之后出现了很多支气管肺炎病例，其中一些是致命性的。据推测，由于

19、中枢抑制引起的嗜睡和渴觉降低可能导致脱水，血液浓缩和肺通气减少。一旦发现有上述症状和体征，尤其是老年人，应及时就医治疗。由于氟哌啶醇经肝脏代谢，建议在肝损害患者中使用初始计量的一半并谨慎监测。应定期检查肝功能。氟哌啶醇可能损害特殊作业（例如操作机器或驾驶机动车辆）所需的心理和/或身体能力。需对病人给予相应警告。由于可能的叠加效应和低血压，应避免氟哌啶醇与酒精同时使用。注射液颜色变深或沉淀时禁止使用。7.白细胞减少、中性粒细胞减少和粒细胞缺乏在抗精神病药物（包括氟哌啶醇）的临床试验和上市后研究中，报道了白细胞减少/中性粒细胞减少的病例，也有粒细胞缺乏症（包括致命病例）的报道。引起白细胞减少/中性

20、粒细胞减少的风险性因素包括：已有的低白细胞计数（WBC）和诱导白细胞减少/中性粒细胞减少的药物史。患有低白细胞计数（WBC）或服用诱导白细胞减少/中性粒细胞减少药物的患者，在用药后的前几个月应经常监测其全血细胞计数（CBC），在没有其他致病因素时，一旦出现白细胞计数（WBC）下降，应立即停用氟哌啶醇。对中性粒细胞减少的患者，应密切监测其发烧或其他感染迹象，并及时救治。严重中性粒细胞减少（绝对中性粒细胞计数1000 / mm3）患者应停用氟哌啶醇，直至白细胞计数（WBC）恢复正常。8.撤药后出现的运动障碍一般而言，接受短期治疗的患者突然停用抗精神病药物未出现问题。然而，一些接受维持治疗的患者突然

21、停药后出现一过性运动障碍的体征。氟哌啶醇应谨慎用于以下患者：严重的心血管疾病，可能出现短暂的低血压和/或心绞痛加重。发生低血压时应使用血管加压素，避免使用肾上腺素，因氟哌啶醇可能有逆转肾上腺素能的作用，并进一步降压。相反，应使用间羟胺、去氧肾上腺素或去甲肾上腺素。接受抗惊厥药物治疗，有癫痫发作史或EEG异常。因为本品可能降低惊厥阈值。如有指征，应同时维持充分的抗惊厥治疗。已知为细胞色素P450（CYP）2D6弱代谢者和同时接受CYP3A4抑制剂的患者。药物引起的急性中枢抑制、癫痫患者。肝功能损害、肺功能不全、肾功能不全、尿潴留患者。青光眼患者。如需同时服用抗帕金森药物，由于排泄率的差异，停用氟

22、哌啶醇后，还需要继续服用抗帕金森药物，如两者同时停用，可能会出现锥体外系反应。切记，当抗胆碱能药物（包括抗帕金森药物）与氟哌啶醇同时给药时，可能使眼压增高。与其他抗精神病药类似，氟哌啶醇可增强中枢神经系统（CNS）抑制剂的作用，如麻醉剂、阿片类药物和酒精。一项对12名精神分裂症患者同时给予氟哌啶醇和利福平的研究中，血浆中氟哌啶醇水平平均下降70%，简明精神病评定量表的平均得分较基线有所提高。另外5名给予氟哌啶醇和利福平治疗的精神分裂症患者中，停用利福平使氟哌啶醇浓度平均增加3.3倍。因此，接受氟哌啶醇治疗的患者若给予或停用利福平时，需仔细监测临床状态。氟哌啶醇用于治疗周期性紊乱躁狂症时，情绪可

23、能会迅速转为抑郁。当用于控制周期性障碍中的躁狂时，可能存在快速的情绪波动至抑郁。同时接受抗精神病药物治疗的甲状腺毒症患者可能发生重度神经毒性（僵直、无法行走或说话）。抗精神病药物会提高催乳素水平，长期服用导致催乳素水平持续升高。组织培养实验表明，约三分之一的人乳腺癌是催乳素依赖型的，开具处方时需考虑病人之前是否患有乳腺癌。虽然已有诸如溢乳，闭经，男性乳房女性化和阳痿等病例的报告，但对大多数患者来说，尚不清楚血清催乳素水平升高的临床意义。啮齿动物研究中发现，长期服用抗精神病药物后乳腺肿瘤增多。迄今为止，无论是临床研究还是流行病学研究，均未发现长期服用抗精神病药物与乳腺肿瘤发生有关；现有证据有限，

24、目前尚无定论。五、【药物相互作用】项应包括：1.已知为CYP2D6慢代谢者的患者以及使用细胞色素P450抑制剂期间应慎用氟哌啶醇。2.本品与阿普唑仑、氟伏沙明、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮，泊沙康唑、沙奎那韦、维拉帕米、伏立康唑、安非他酮、氯丙嗪、度洛西汀、帕罗西汀、异丙嗪、奎尼丁、舍曲林、文拉法辛、氟西汀、利托那韦、丁螺环酮合用，可使氟哌啶醇的血药浓度增加。3.本品与卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福平、圣约翰草（贯叶连翘）合用，可使本品的血药浓度降低，效应减弱。4.本品与巴比妥或其它抗惊厥药合用时：可改变癫痫的发作形式；不能使抗惊厥药增效。5.本品与锂盐合用时，需注意观察神经毒性与脑

25、损伤。在少数接受锂和氟哌啶醇联合治疗的患者中，发生了脑病综合征（特征为虚弱、嗜睡、发热、颤抖和神志不清、锥体外系症状、白细胞增多、血清酶升高、BUN和FBS），继之发生不可逆的脑损伤。这些事件与锂和氟哌啶醇联合用药之间的因果关系尚不明确。但是，应密切监测接受联合用药患者的神经毒性的早期症状，如果出现这种症状，应立即停止治疗。6.本品与三环类抗抑郁药（如丙咪嗪、地昔帕明）合用，会增加后者的血药浓度。7.本品与苯丙胺、左旋多巴和其他多巴胺受体激动剂合用，可降低后者的作用。8.本品与抗高血压药物合用时，可产生严重低血压。9.本品与肾上腺素能类药物合用，由于阻断了受体，使受体的活动占优势，可导致血压下

26、降。本品可拮抗拟交感神经药物（如安非他明等兴奋剂）的作用，并逆转阻断肾上腺素的药物（如胍乙啶）的降血压作用。10.本品与抗胆碱药物合用时，有可能使眼压增高。11.本品与甲基多巴合用，可产生意识障碍、思维迟缓、定向障碍。12.本品与可引起电解质失衡的药物可能会增加室性心律失常的风险，应避免使用利尿剂，特别是引起低钾血症的利尿剂，但必要时首选保钾利尿剂。13.本品与乙醇或其他中枢神经抑制药（包括催眠药、镇静剂或强效镇痛药）合用，中枢抑制作用增强。14.饮茶或咖啡可减低本品的吸收，降低疗效。六、【药物过量】项应包括：1.临床表现通常，过量使用的症状是已知的药理作用和不良反应的放大，其中最突出的是：1

27、）严重的锥体外系反应，2）低血压，3）镇静。患者会出现昏迷伴随呼吸抑制和低血压，严重至足以产生休克样状态。锥体外系反应表现为肌肉无力或僵硬，以及全身性或局部震颤，分别表现为无动静型或震颤型。由于意外过量，2岁儿童发生高血压而不是低血压。应考虑与尖端扭转型室性心动过速相关的心电图变化的风险。2.治疗应立即进行胃灌洗或催吐，然后给予活性炭。由于没有特效的拮抗剂，主要采用支持疗法。必须通过使用口咽气道或气管插管建立通畅气道，长时间昏迷情况下，通过气管造口术建立通畅气道。呼吸抑制可通过人工呼吸和机械呼吸器来缓解。低血压和循环衰竭可通过静脉注射体液、血浆或浓缩白蛋白以及血管加压剂（如间羟胺、去氧肾上腺素和去甲肾上腺素）来缓解，应避免使用肾上腺素。若发现严重的锥体外系反应，应给予抗帕金森药物治疗。监测心电图和生命体征，特别是QT延长或心律失常的体征，应持续监测直至心电图正常。严重心律失常应采取适当的抗心律失常措施。