动力学拆分进展.docx

1、动力学拆分进展不对称合成化学期末试卷(2016至2017学年度第一学期)题 目 不对称合成化学 学 号 201621575 姓 名 张鑫园 专 业 物理化学 入学年月 016年9月 简短评语成绩:授课教师签字:动力学拆分进展1引言化学动力学拆分是将外消旋体中的两个对映异构体分离得到光学活性产物的一种方法。其动力学原理是1: 一对对映体和手性试剂作用生成非对映异构体,由于反应的活化能不同,反应速度就不同,当外消旋体与不足量的手性试剂作用,反应速度快的对映体优先完成反应,而剩下反应速度慢的对映体在未反应底物中占优势,分离纯化便可得到具有光学活性的化合物( 如图) 。图1动力学拆分原理早在184 年

2、Pateu 就进行了手性化合物的拆分实验,在显微镜下分离了酒石酸钾铵盐晶体的两个对映异构体,使人们认识到化合物手性和拆分方法,被认为是化学史上第一个动力学拆分的例子、1874年,Lae 第一次提出了利用对映异构体反应速度的不同进行动力学拆分的设想3。到189 年,rckward 和Mckenzie首次报道了用纯化学手段对扁桃酸进行动力学拆分。直到181 年,Sharles 等人5报道了不对称环在氧化反应的条件下,对外消旋的烯丙基仲醇进行动力学拆分,回收未反应底物的光学纯度达到90 以上,使得动力学拆分在有机合成中具有了实际意义。由于动力学拆分方法显示出的经济省时的优势,在现代工业生产上得到了广

3、泛的应用,同时也得到了广大学者的深入研究、本文对目前众多的动力学拆分方法进行了分类,并综述了动力学拆分在有机合成中的应用,展望了解其发展的趋势,旨在为动力学拆分技术的进一步开发利用和工业化生产提供依据。2 动力学拆分的分类2。1 依照拆分方法分类动力学拆分依照拆分方法的不同,可分为经典动力学拆分、动态动力学拆分和平行动力学拆分、2。1、1 经典动力学拆分经典动力学拆分基于两个对映异构体关于某一反应的动力学差异、在不对称反应环境中,当反应进行到一定程度时,可得到由快反应底物转化而来的产物P或P,同时可回收慢反应底物S或R 、随着反应的进行,反应底物的对映体过量(以下均用e。 表示) 会达到一个最

4、大值,然后又会趋于零( 如图2)、因此,在动力学拆分中,反应时间特别关键,即选择一个合适的转化率,将会以较高的、e、回收底物。理想情况下,kel趋向于无穷大,转化率会达到50%,回收底物的e、e、 会达到100%。一般认为kel大于5时,会得到较好的拆分结果7。图2 对映异构体不同反应速率示意图2。、2动态动力学拆分通过经典动力学拆分得到的光学纯产物的最高产量只有50,纯化得到的产物和回收的底物的光学纯度还要受反应转化程度的影响8。为了克服以上缺点,人们开始尝试采纳动态动力学拆分方法,即在拆分过程中伴随着底物的现场消旋化,从而使消旋的起始原料更多地转化为单一对映体9(如图) 。此拆分方法要求消

5、旋化过程的速率( kinv) 至少与快反应对映体过程的速率( kR)相等或更快,否则动态动力学拆分过程最终会转化为经典动力学拆分、因此,一个成功高效的动态动力学拆分需要拆分过程中反应慢的底物不断进行消旋化。图3 外消旋化合物的动态动力学拆分原理、。3平行动力学拆分平行动力学拆分是Vedejs 和hen在197 年发展的一种拆分方法0。此方法使用两个具有互补立体选择性的手性试剂( 催化剂) Z和Z,对两个消旋底物R和SS具有相似的反应活性,而立体选择性恰好相反,从1可得到对映体产物P(R) 和P1(S) ,从2可得到另一对对映体产物P(R) 和P(S)( 如图4) 、在理想的情况下,1和Z2使底

6、物的两个异构体在竞争反应中保持最合适的比例( 11),从而得到最大e、e、值和转化率的两个对映体产物。图4 外消旋化合物的平行动力学拆分、2 依照拆分催化剂分类依照反应中所使用的手性试剂或催化剂的不同,可将动力学拆分反应分为化学催化拆分( 化学动力学拆分法)和生物催化拆分( 生物动力学拆分法) 。2。2。 化学动力学拆分法化学动力学拆分法是在拆分的过程中使用化学手性试剂或化学手性助剂,使得反应中生成的过渡态( 非对映体) 不同而导致对映异构体反应速率不同,如此就能够通过选择手性试剂和控制反应进程使其中一个对映体转化成产物,而另一个对映异构体则不发生反应,从而达到分离的目的11。2。、2 生物动

7、力学拆分法生物动力学拆分法是在拆分的过程中使用酶催化反应,某些酶能选择性地作用于对映异构体中的某一构型而对另一构型不起作用,从而起到拆分的效果,酶促动力学拆分反应通常采纳水相酯水解和有机相醇酯化两个策略(如图5) 、由于酶无毒、环境污染小,且催化的副反应少、产率高,因此酶催化拆格外消旋体成为人们理想的选择12。3 动力学拆分在有机合成中的应用在有机合成中,光学纯化合物的制备一直是人们研究的重点。目前,获得的手性化合物大部分依然来自外消旋体的动力学拆分、使用少量的手性试剂催化反应,就能得到理想的拆分结果,不管在理论上,依然在实际应用中都特别有意义、在动力学拆分中,用到的手性试剂包括金属配合物催化

8、剂、有机小分子催化剂和生物酶催化剂。下面将分别列举一些实例加以叙述。图5 酶促动力学拆分反应3、1 金属配合物催化的动力学拆分反应3。1。1 钛配合物催化的动力学拆分反应198 年Sharpless等人1报道了利用环氧化动力学拆分的方法制备手性烯丙醇类化合物,利用此方法得到e、大于96 的单一异构体,此报道成为非酶催化拆分的标志。此后,Shrless不对称环氧化反应就成为拆格外消旋烯丙醇类化合物并合成手性烯丙醇和相应的环氧化合物的重要方法( 如图6)。其中,经拆分得到的(-)( = H) 可作为合成阿片拮抗剂Y55582 的光活性原料14。图6钛配合物催化环氧化动力学拆格外消旋烯丙醇3、1、2

9、 钌配合物催化的动力学拆分反应Masague14报道了手性二胺-RuII8 可有效地催化6、7 位上含不同取代基的3羟甲基四氢萘醇的氧化拆分( 如图7) ,其中对9 和10的拆分,得到的氧化产物和回收未反应的醇的e。 e、值均达到99、9%、3、 铑配合物催化的动力学拆分反应手性BINAPR( CD)C12络合物可催化分子内环异构化反应对烯炔进行动力学拆分1( 如图8) 、图 钌配合物催化氧化动力学拆分四氢萘醇图8 手性BINAP Rh( CO) C2络合物催化动力学拆分烯炔3。4 其他金属配合物催化剂其他金属配合物催化剂,如钒、铁络合物催化剂,PII络合物催化剂,SlMnI 络合物催化剂,S

10、aenY 络合物催化剂,ace开发的Sal-CoII、aenrIII络合物催化剂,手性钼催化剂,手性锆催化剂,手性铝试剂,手性镁试剂,手性锂试剂等,在动力学拆分反应中的应用都有报道1618、典型的如中山大学的汪军( J、 Wang) 老师1报道了通过手性铁催化剂催化不对称氮烯转移外消旋亚砜的反应,高选择性地获得高光学活性的亚砜和亚磺酰亚胺、3、2 酶催化的动力学拆分反应酶是一种天然的手性催化剂,不仅能够催化生物体内的化学反应,而且能够在生物体外催化许多天然或非天然底物的反应、随着分子生物学技术和化学修饰技术的发展和进步,酶催化反应作为一种有效手段被广泛用于有机合成中,特别是不对称合成医药、农药

11、、天然产物等高光学纯化合物及其中间体191。光学活性的氰醇是一类重要的有机合成中间体,堪称为万能手性中间体,Xu 等人20设计了在有机介质中脂肪酶催化酰化拆分芳香族和脂肪族氰醇的反应,在优化的条件下,反应的对映体比率( )可高达314。3。、1 在不对称合成中的应用利用酶催化拆分反应可制备光学纯的胺类化合物。如Kneva22等人报道的利用脂肪酶CAL-A催化酰化拆分仲胺1 的反应( 如图9) 。图9 脂肪酶CAL-A 催化酰化拆分仲胺利用酶催化不对称酯化或转酯化拆分反应可制备高光学纯的醇类化合物。如Borscheuer等人23报道的脂肪酶CALA 催化酰化拆分叔醇33( 如图10)、另外,脂肪

12、酶催化的动力学拆分在大分子手性化合物的合成中也得到了一定的应用:如Tanaka等人24,25报道了用脂肪酶S 对螺烯3的酰化拆分(如图11) ,反应回收e。、值达98%的对螺烯8 可作为一种手性配体用于不对称合成中、图1脂肪酶催化酯化拆分叔醇图11 脂肪酶催化动力学拆分大分子伯醇3。2。2 在药物制备中的应用Kim26用脂肪酶PS对dl40进行酯化拆分,反应得到的两种光活性化合物都可用于抗癌药物紫杉醇(taxol)侧链的合成(如图12)。图12 脂肪酶PS催化酯化动力学拆分二醇ro 和Sanilipp等7报道了首次应用酶催化的动力学拆分反应获得手性噁唑烷基类的核苷 (-)51和 ()-51(

13、如图13) 、图13 酶催化酯化拆分伯醇3、 有机小分子催化的动力学拆分反应有机小分子催化剂因具有无金属污染、对环境友好、价格低廉、反应条件温和、易于储藏、催化活性高等优点,一直受到化学家们的高度重视、Deng 等8首次报道了应用金鸡纳生物碱醇解外消旋环内酰胺酯,可制备手性的-氨基酸及其衍生物。如金鸡纳生物碱(DQD)2QN 对消旋体22 的醇解拆分反应(如图) ,回收的()22进一步水解可得到氮保护 氨基酸(S)4。图1 金鸡纳生物碱催化醇解拆分环内酰胺酯图15 手性双环氧乙烷催化环氧化动力学拆分反应手性的双环氧乙烷可作为不对称环氧化试剂,高对映选择性地氧化拆分烯丙醇、如Yag等人29报道的

14、由联萘酮2 原位生成的双环氧乙烷可氧化拆分烯丙醇硅醚,其反应通式如图15 所示。利用有机小分子催化剂催化的动力学拆格外消旋仲醇的反应,已成为制备手性仲醇的重要方法之一,近年人们开发出了多类酰基转移催化剂能够高对映选择性地催化不同类型仲醇的酰化动力学拆分反应。如Xu 等人30报道了以2,3-二氢咪唑为核心的酰基转移催化剂催化酰化拆分三氟甲基仲醇的反应,研究表明,当底物含苯环( 或苯环上带有供电子基团) 或萘环( 扩展的苯环) ,拆分的对映选择性因子(s) 可高于20、Jing 等人31报道了Np-IQ 酰基转移催化剂催化酰化拆分芳基取代烯丙基醇的反应,拆分具有温和良好的选择性因素(s=12-7)

15、 。4 总结与展望现今,利用金属配合物催化的动力学拆分反应在有机合成中发展得较好,该方法工艺简单,催化效率高,但底物适用范围有限,要使用金属手性试剂,因此通常成本较高,在工业应用上受到了一定的限制。有机催化剂催化的动力学拆分反应近年来在手性天然产物和手性药物的合成中取得了特别大的进展,但该领域研究发展得仍不够成熟,进一步发展应用有机小分子催化剂催化的动力学拆分反应制备具有广泛用途的光学纯的醇类化合物的研究就显得特别重要。酶催化的动力学拆分反应,能够得到纯度特别高的单一对映体,目前工业应用在不断发展,但酶的成本高,且许多酶催化拆格外消旋化合物的反应立体选择性不理想。因此,探究更廉价、催化活性和选

16、择性更高的酶源是这个领域亟待解决的问题。参考文献:马红敏,邵瑞链,马治华,等、动力学拆分法的研究进展J、 有机化学, 000, 20( 4) : 4-463、E 。 Veds,M、 Jue、 fficiec nonenzymaic knetcreolutionJ、ngew。Chem,Int、 Ed,2005,44( 26 ) :3974-001、3D。 、 J、 Rbins,S、 D、 Bul 、Kineti resoluton straeges ing nonnzymtic calyts。 etahedonsymmty,2003, 14(11) :7 -1446、4C 、 。 Mich,、

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