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1、兽医药理学电子课件最新版免费 副本兽医药理学（最新版）一、药物的概念1药物（Drug）：用于治疗、预防或诊断疾病的物质。The word drug is derived from the old French “drogue”, which meant herb（草药）。从理论上讲，凡能通过化学反应影响生命活动的过程（包括器官功能及细胞代谢）的化学物质都属于药物范畴。此外，兽药还包括能促进动物生长繁殖和提高生产性能的物质。毒物(Poison)：是指对动物机体能产生损害作用的物质。药物超过一定计量也能产生毒害作用，因此，药物与毒物间仅存在剂量的差别，没有绝对的界限，药物剂量过大或长期使用也可成为

2、毒物。2分类1）天然药物 如植物、动物、矿物和微生物发酵产生的抗生素。2）合成药物 如各种人工合成的化药、抗菌药物等。3）生物技术药物 即通过细胞工程、基因工程、酶工程和发酵工程等技术产生的药物上述药物一般不能直接用于动物疾病的治疗或预防，必须加工制成安全、稳定和便于应用的形式，称为药物剂型（Dosage form，简称剂型），如粉、片、注射剂剂型是一个集合名词，其中任何一个具体品种，则称为制剂（Preparation）。剂型反映了一个国家的医疗水平。药物的有效性首先是本身固有的药理作用，但仅有药理作用而无合理的剂型，势必影响药物疗效的发挥，先进而合理的剂型利于药物的贮存、余数和使用，而且能够

3、提高药物生物利用度，降低不良反应，发挥最大疗效。二、兽医药理学的性质和任务兽医药理学(veterinary pharmacology)是研究药物与动物机体之间相互作用规律的一门学科，是一门为临床合理用药防治疾病提供基本理论的兽医学基础学科。其内容主要是包括药物的体内过程、药物作用和应用范围，此外，还有药物的来源或性状、化学结构、制剂、用法和用量等。第一章 药理学总论第一节 药物对机体的作用药效学药物效应动力学 概念 研究药物对机体的作用及作用机制。一、药物的基本作用（一）、药物作用的基本表现药物作用（drug action）： 指药物与机体细胞大分子间的初始反应。是动因，是分子反应机制。药理效

4、应(pharmacological effect)：是药物作用的结果。表现为机体生理、生化功能的改变。是机体器官原有功能水平的改变。药物作用的基本形式如下：功能性药物功能提高 兴奋stimulation,（exicitation）：机体活动增强功能降低 抑制depression, (inhibition)：机体活动减弱化疗药物：辅助作用课本上列举有去甲肾上腺素收缩血管、血压升高以及咖啡因兴奋大脑皮层、心脏功能加强，但对血管表现为扩张、松弛作用等的例子，同学课后可自己阅读理解。（二）作用的方式1作用范围局部作用（Local action）：吸收进入血液前在用药局部的作用吸收作用(Absorpti

5、on action)吸收进入全身循环后分布到作用部位产生的作用，又称全身作用 General action, 或systemic action由于机体各部位受神经体液联系的，因而药物的局部作用往往通过神经反射与体液传递产生全身性影响。2作用顺序直接作用(Direct action)即药物接触器官的原发性作用，又称原发作用, primary action。由于机体内环境的相对恒定和相互联系，在药物的直接作用下对某一器官的影响，必然产生对其他有关器官的相应反应，而呈现药物的间接作用。间接作用(Indirect action)通过直接作用的结果，产生的继发性作用，又称继发作用 secondary a

6、ction (三) 作用的选择性(Selectivity)药物对某一器官、组织作用特别强，而对其他组织作用很弱，甚至对相邻的细胞也不产生影响。药物选择性是治疗作用的基础，选择性高，针对性强，效果好，相反亦然。但药物选择性低，应用范围广，如消毒药。多数情况下，药理效应的选择性与药物作用特异性(Specificity)之间密切相关，如PG G+，但某些特异性与选择性并不统一，如阿托品阻断M胆碱受体的作用具有很强的特异性，但由于M受体分布广泛，所以该药对腺体、内脏、血管、心脏、神经系统等有多种作用药物作用的选择性(selectivity)在一定的剂量下，药物对不同的组织器官作用的差异性。药物作用的特

7、异性取决于药物的化学结构，这就是构效关系。产生的原因：1、药物对不同组织的亲和力不同，可选择性分布于靶组织，如碘在甲状腺的分布2、药物在不同组织中的代谢速率不同， 酶分布、活性3、受体分布的不均一性，不同组织中的多少和类型差异。（四）药物治疗作用与不良反应（作用的两重性）1治疗作用(Therapeutic action)1) 对因治疗(Etiological treatment)用药目的在于消除疾病的原发致病因子 中医 治本2）对症治疗（Symptomatic treatment）用药目的在于改善疾病症状。中医 治标 治标 治本 标本兼治2不良反应(Adverse reaction，ADR)其

8、他与用药目的无关或对动物产生损害的作用，称为。1）副作用(Side effect) 在常用治疗剂量时产生的与治疗无关的作用或危害不大的不良反应。由于治疗目的不同，副作用又可以成为治疗作用。如阿托品作麻醉前给药，主要目的是一直腺体分泌和减轻对心脏的抑制，其抑制胃肠平滑肌的作用便成副作用；另一方面，利用阿托品解除肠道平滑肌痉挛时，又可出现腺体分泌减少引起的口腔干燥的副作用。又如麻黄碱在解除支气管哮喘时，也兴奋CNS，引起失眠。副作用特点是：一般可以预见，但很难避免。2）毒性反应(Toxic effect)用药剂量过大或用药时间过长而引起的不良反应，称为。A：急性毒性(Acute toxicity)

9、 用药后立即发生的。多由用药剂量过大引起，表现为心血管、呼吸功能损害。B：慢性毒性(Chronic toxicity) 见于长期用药后蓄积产生的，表现为肝、肾、骨髓损害。C：少数药物还可产生特殊毒性（三致作用），即致癌(carcinogenesis)、致畸(teratogenesis)、致突变(mutagenesis)等。D：部分药物在常用剂量时也能产生毒性，如氯霉素 造血抑制 氨基糖苷 肾毒性，耳毒性3）变态反应(Allergy) 又称过敏反应，药物产生的病理性免疫反应。药物 机体 异物 半抗原，与血浆蛋白或组织蛋白结合形成完全抗原，进而引起体液性或细胞性免疫反应。致敏原：药物本身、药物的代

10、谢产物、制剂中的杂质或辅料耐受性：应用超过中毒剂量的药物也不出现毒性反应个体差异：同种动物的不同个体对药物的感受性往往存在差异，称为。（4）继发性反应(Secondary reaction) 是药物治疗作用引起的不良后果。成年草食动物 胃肠内菌群 长期使用四环素 菌群平衡遭破坏 导致葡萄球菌、大肠杆菌等繁殖 引起中毒性肠炎或全身性感染，此种继发感染称为“二重感染”（5）后遗效应(after effect, residual effect) 停药后血浆药物浓度已降至阈值以下时残存的药理效应。例如：服用巴比妥类催眠药后，次晨仍有困倦的现象；长期应用肾上腺皮质激素后，肾上腺皮质功能低下，数月乃至半年

11、内都难以恢复（药源性疾病）当然，部分药物也可对机体产生有利的后遗效应，如抗生素后效应(postantibioitc effect, PAE)、抗生素后白细胞促进效应(Postantibiotic leucocyte enhancement effect,PALE)可提高吞噬细胞的吞噬能力。（6）停药反应(withdrawal reaction, rebound, 反跳) 突然停药原有的疾病加剧（人）。二、药物的构效关系与量效关系（一）药物的构效关系药物的化学结构与药理活性或毒性之间的关系称为（Structure-response relationship）相似化学结构的药物具有相似的作用，但另

12、一方面，由于光学异构体的存在，而具有不同的药理作用，多数左旋体有药理活性，而右旋体无作用。目前，绝大多数药物为混旋体（消旋体）。20世纪30年代磺胺药发现后，开始定性认识药物的构效关系；60年代出现定量的构效关系（QSAR）研究，即运用数学方法计算一系列类似化合物的生物活性与化学结构间的关系，通过回归分析，找出最佳化合物应具备的化学结构，从而设计新药的分子结构。近年来，人们注意到分子空间构象的三维定量构效关系（3D-QSAR）。运用分子形状分析、距离几何、比较分子力场分析等方法，分析药物分子三维结构与受体作用的相互关系，进而应用受体的结构信息，知道药物设计趋向合理。药物的计算机辅助设计已成为新

13、药研究中的热点之一。了解药物的构效关系，不仅有利于深入认识药物的作用，知道临床合理用药，而且在定向设计药物的结构，研制开发新药方面都有重要意义。（二） 药物的量效关系(dose-response(effect) relationship)药理效应的强弱与剂量在一定范围内成正比例。剂量反应曲线(dose-response curve)药理效应为纵坐标，药物剂量或浓度为横坐标做图得量效曲线。（见图） 最小有效量(minimal effective dose, Cmin) 能引起药物效应的最小剂量，又称阈剂量(threshold dose)。 半数有效量(median effect dose): E

14、D50 极量（Maximal dose）：出现最大效应的剂量 最小中毒量（ minimal toxic dose ）：出现中毒的最低剂量 致死量（lethal dose）：引起死亡的量 半数致死量（ median lethal dose, LD50）：半数动物死亡的量1量效曲线2量反应和质反应量反应（graded response）药理效应以数或量表示 如心率、血压、体温。质反应（quantal response, all-or-non-response）药理效应用有或无、阳性或阴性表示。3 治疗指数与安全范围治疗指数(therapeutic index, TI)：药物LD50和ED50的比值

15、，比值越大越安全，与其LD50的大小成正比，与ED50成反比。但该指数不够准确，有人提出以LD5和ED95的比值作为安全范围来评价药物安全性比治疗指数更好。（见图）三、药物的作用机制药物的作用机制(mechanisms of action)或称药物作用原理(principle of action)是研究药物作用的道理，即药理效应是如何产生的。（一） 药物作用的受体机制1受体(receptor)概念对特定的生物活性物质具有识别能力并可选择性与之结合的生物大分子，称作。对受体具有选择性结合能力的生物活性物质叫配体(ligand)配 体内源性：神经递质、激素、活性肽、抗原、抗体、代谢物外源性：药物、

16、毒物受体大分子大多存在于膜结构上，并镶嵌在双层脂质膜结构中，少数受体存在于细胞内。受体具有与配体结合和传递信息的功能，进而推测受体内存在配体结合部位和效应部位。受体的性质：a 饱和性(saturability) 受体数量一定b 特异性(specificity) 配体在结构上与受体是互补的c 可逆性(reversibility) 二者结合后，应以非代谢方式解离，解离得到的配体不是其代谢产物，而应是配体原形本身，与酶-底物相互作用方式有本质区别。d 灵敏性(sensitivity) 课本无此项。R+ L RL 效应E+ S ESES E + 代谢物质e 多样性(multiple-variation

17、) 课本无此项。2、受体类型（1）G蛋白偶联受体(G protein coupling receptor), D ,5-HT, M, 阿片, 嘌呤, PG 等受体属G蛋白偶联受体。（2）含离子通道受体(ligand-gated channel receptors ，receptors containing ion channel)N, GABA 受体等属门控离子通道型受体。（3）具有酪氨酸激酶活性受体(tyrosine kinase activity receptor)胰岛素（insulin）、上皮细胞生长因子(epidermal growth factor, EGF)、血小板衍生的生长因子(

18、platelet-derived growth factor, PDGF)、转化生长因子 (transforming growth factor-,TGF-)、胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor)等受体属具有酪氨酸激酶活性的受体。（4）细胞内受体(cellular receptor)甾体激素、vitamin A, D、甲状腺激素等受体属细胞内受体。受体的命名最初采用与之结合的递质或激素来命名，如乙酰胆碱受体、肾上腺素受体；后来又使用不同的药物研究不同组织或部位的受体，根据其亲和力效应的不同而命名该受体。3、受体的功能及作用方式功能：受体在介导药物效应中主要起

19、传递信息作用。方式主要有脱敏和增敏两类：1） 向下调节(down-regulation)：受体脱敏(receptor desensitization)受体长期反复与激动药接触产生的受体数目减少或对激动药的敏感性降低。如异丙肾上腺素治疗哮喘产生的耐受性。2） 向上调节(up-regulation): 受体增敏(receptor hypersitization)受体长期反复与拮抗药接触产生的受体数目增加或对药物的敏感性升高。如长期应用普萘洛尔突然停药的反跳现象（rebound）。4、受体学说（1）占领学说（Occupation theory by Clark,1926）该理论认为：药物作用强度与药

20、物占领受体的数量成正比, 药物与受体的相互作用是可逆的；药物浓度与效应服从质量作用定律；药物占领受体的数量取决于受体周围的药物浓度、 单位面积或单位容积内受体总数；被占领的受体数目增多时, 药物效应增强, 当全部受体被占领时, 药物效应达Emax.（2）速率学说(rate theory) 药物的生物效应应取决于药物，受体结合与解离速率。（3）二态模型学说(two-model theory)（二） 药物作用的非受体机制1. 对酶的作用2. 影响于细胞膜的离子通道3. 影响核酸代谢affecting nucleotide acid metabolism4. 影响神经递质或体内自体活性物质5. 参与

21、或干扰细胞代谢过程6. 影响免疫机能生理物质转运7理化条件的改变第二节 机体对药物的作用 - 药动学一、 药物的跨膜转运药物的吸收分布及排泄过程中的跨膜转运有多种形式，但多数药物是以简单扩散的物理机制转运，扩散速度除取决于膜的性质、面积及膜两侧的浓度梯度外，还与药物的性质有关。分子小、脂溶性大、极性小、非解离型的药物易通过生物膜。药物的解离度也因其pKa（酸性药物解离常数的负对数）及所在溶液的pH不同而不同。非解离型（分子态）药物可以自由通过生物膜，离子型（解离型）药物不易通过生物膜。多数药物为弱酸性或弱碱性药物。弱酸性药物在酸性环境中解离少，分子态多，易通过生物膜；弱碱性药物则相反。由于膜两

22、侧pH不同，当分布达平衡时膜两侧的药量会有相当大的差异。（一） 生物膜的结构即细胞膜和细胞器膜的统称，包括核膜、线粒体膜、内质网膜和溶酶体膜等。构成：液态镶嵌模型 见图P14上端表在性蛋白（外在性蛋白）：吞噬、胞饮作用内在性蛋白：贯穿生物膜 组成生物膜受体、酶、载体和离子通道等生物膜可迅速局部移动，是一种可塑性的液态结构，可改变相邻蛋白的相对几何形状，形成通道内的屏障。（二） 药物转运方式及分子机制1被动转运(passive transport) 高 低（1）简单扩散(simple diffusion) 又名被动扩散特点：顺浓度梯度、不消耗能量、没有饱和现象。其扩散速率取决于膜两侧的浓度梯度和

23、药物脂溶性。原因：只有非解离型并且具有脂溶性的药物才易通过生物膜。大部分通过这种方式转运。(2) 滤过(filtration)利用膜两侧存在的流体静压或渗透压差，而水能携带直径小于膜孔的溶质向膜低压处流动。例如：肾小球膜的滤过蛋白大分子物质。2主动转运(active transport)特点：载体介导的逆浓度或逆电化学梯度的转运，是直接耗能的转运过程。竞争性抑制是其转运特征 饱和性 竞争性为某些非脂溶性的大分子或大离子的转运。3易化扩散(facilitated diffusion)与2相同：同样是由载体介导、饱和、竞争与2不同：顺浓度梯度进行，不消耗能量。如B12的吸收4胞饮/吞噬作用(pin

24、ocytosis/phagocytosis)细胞膜的流动性和可塑性 主动变型，摄入，排出适应药物：大分子量（ 900）的药物进入细胞或穿过组织屏障。如脂溶性维生素5离子对转运(ion pair transport)部分高度解离的化合物可与体内某些内源性化合物结合 中性离子化合物 亲脂性又具有水溶性 被动扩散而转运二、药物的体内过程（吸收、分布、代谢和排泄）药物进入机体 药物 机体 变化过程分为：吸收、分布、生物转化和排泄，该过程在药动学上称为机体对药物的处置(disposition)，把生物转化和排泄称为消除(elimination)。（一）吸收(absorption) 指药物从用药部位进入血

25、液循环的过程。1内服给药吸收前从剂型中释放出来是其限速步骤。影响因素： 排空率 pH 胃肠内容物的充盈度 药物相互作用 首过效应首过效应：内服药物吸收后经门静脉进入肝脏，有些药物可被肝药酶和胃肠道上皮酶代谢，使进入全身循环的药量减少，称为首过效应(first pass elimination)，又称首过消除。除静注和静脉滴注外，其它过程均存在吸收过程。不同途径给药吸收快慢顺序：腹腔注射 吸入 舌下（硝酸甘油片治疗心绞痛） 直肠 肌注 皮下 口服 皮肤不同药物的首过效应强度不同。经过肝脏首关消除过程后，进入体循环的药量与实际给药量的相对量和速度，称生物利用度。内服优点：方便经济、相对安全、无感染

26、发生缺点：药物易受胃肠内容物影响而延缓或减少吸收，有的可能发生首过效应，使生物利用度下降，有的根本不吸收，重症不适合。2 注射给药注射给药：药物吸收快而完全，生效迅速缺点：部分药物有刺激性、有一定危险性、工作量大3呼吸道给药 缺点对呼吸道黏膜有一定刺激性4皮肤给药 浇淋剂(pour-on)优点：用药方便 缺点：生物利用度低，相应制剂少（二）分布(distribution) 是指药物从全身血循环系统到达各组织器官的过程。取决于四个因素： 药物本身的理化性质（包括分子大小、脂溶性、pKa等）； 血液和组织间的浓度梯度 组织的血流量 药物对组织的亲和力分布相关因素：1与血浆蛋白结合：药物进入体内后，

27、不论是在血中还是在器官中，都有两种形式：即游离型 （free）和结合型(binding)结合药不能通过生物膜，只有游离药物才能向组织分布发挥药理活性；结合型药物不能被转运并失去药理活性，但它是药物储存的形式。其次，在血浆中还可与球蛋白和酸性糖蛋白结合。2.组织屏障 是体内器官的一种选择性转运功能。如血脑屏障(blood-brain)、胎盘屏障(placental barrier)、还有血眼屏障。血眼屏障是血与视网膜、血与房水、血与玻璃体屏障的总称，它的存在可使药物在眼内的浓度受到影响。(三) 生物转化(biotransformation)转化的目的：生成更有利于排泄的代谢产物。又称代谢，是指药

28、物在体内多种药物代谢酶（尤其肝药酶）作用下，化学结构发生改变的过程。主要分分成两相：包括氧化(oxidation)、还原(reduction)、水解(hydrolysis)目的（作用）：在药物分子结构中引入或暴露出极性基团。：结合(conjugation)。鸡药物分子中的极性基团与体内的内源性化合物如葡糖醛酸、醋酸、碳酸等的结合。目的（作用）：生成易溶于水且极性高的代谢物排出体外，此步称为解毒作用(detoxication)。三个概念：灭活、前药、生物解毒作用。P18中段药物生物转化的主要器官是肝脏，排泄主要在肾脏。灭活(inactivation)：相反应生成的代谢产物，大多数药理活性降低或消

29、失，称为。部分药物经相反应后生成活性产物，其无活性的母体药称为前药(prodrug)，或作用加强，称之为代谢活化(activation)。还有少数相反应后，可生成高度反应性的中间体，使毒性增强，甚至产生“三致”和细胞坏死等作用，称为生物毒性作用(biotoxication)。酶的诱导(enzyme induction)：兴奋肝微粒体酶，促其合成或活性增强。课本酶的抑制(enzyme inhibition)：抑制肝微粒体酶，使合成减少或活性降低。肝脏微粒体的细胞色素P-450酶系统，是肝内促进药物代谢的主要酶系统，简称肝药酶。肝药酶具有活性有限、个体差异大、易受药物的诱导和抑制的特点。某些药物能

30、增加肝药酶的活性，增加药物的生物转化，称肝药酶诱导剂，反之则称肝药酶的抑制剂。（四）排泄(excretion)药物及其代谢产物通过各种途径从体内排出的过程。肾脏是药物排泄的主要器官，其次胆道、肠道、唾液腺、乳腺、汗腺、肺等。排泄时的共同规律(补充)：1）大多数药物和代谢产物排泄属于被动转运，少数属于主动转运（如青霉素）；2）在排泄或分泌器官中药物或代谢物浓度较高时即具有治疗价值，又会造成某种程度的不良反应（如氨基糖苷类、红霉素）3）各药的排泄速率不同，尤其是当器官功能不良时，均可改变排泄速率，绝大多数药物排泄速率减慢，因而应根据减慢程度调整用药剂量和用药间隔。1、肾排泄（Renal excretion）是极性高（离子化）的代谢产物或原形药物的主要排泄途径，主要有三种形式：肾小球滤过、肾小管分泌和肾小管重吸收。值得注意的是：分泌机制相同的两类药物合用时，经同一载体转运可发生竞争抑制，如丙磺舒抑制青霉素代谢。2、胆汁排泄(Biliary excretion)是极性太强不能在肠内重吸收的有机阴离子和阳离子的消除机制，主要是分子量在300以上并有极性基团的药物。肝肠循环(Enterohepatic circulation，P23，图上)：从胆汁排泄进入小肠