无菌制剂培养基模拟灌装工艺验证.docx

1、无菌制剂培养基模拟灌装工艺验证无菌制剂培养基模拟灌装工艺验证(总39页)文件编码VPZ17001颁发部门制定部门： 制定人： 日期： 日期： 审核部门： 审核人： 日期： 日期： 批准人： 日期： 生效日期： 年 月 日分发部门质量管理中心质量保证部 质量控制部生产技术部 设备工程部 采购部 财务部 行政人资部 研发部 销售部 综合无菌制剂车间 培 训培训部门：培训岗位：验证领导小组会签项目负责人：日期： 验证协调员：日期： QC负责人：日期： 质量部负责人：日期： 生产部负责人：日期： 工程部负责人：日期： 变更历史版本号修订原因与内容修订后版本号生效日期验证小组人员名单所在部门姓名职务主要

2、职责生产技术部质量保证部质量控制部储运部设备工程部培养基模拟灌装验证方案文件编码颁发部门制定部门： 制定人： 日期： 日期： 审核部门： 审核人： 日期： 日期： 批准人： 日期： 生效日期： 年 月 日分发部门质量管理中心质量保证部 质量控制部生产技术部 设备工程部 采购部 财务部 行政人资部 研发部 销售部 综合无菌制剂车间 培 训培训部门：培训岗位：验证领导小组会签项目负责人：日期： 验证协调员：日期： QC负责人：日期： 质量部负责人：日期： 生产部负责人：日期： 工程部负责人：日期： 变更历史版本号修订原因与内容修订后版本号生效日期1 概 述2 验证目的3 适用范围4 相关部门职责5

3、 验证条件6 验证引用的文件7 培养基8 培养基模拟灌装试验条件9 培养基模拟灌装试验的频率10培养基模拟灌装量和灌装数量的确定11培养基模拟灌装最差条件的设计12培养基配制和无菌灌装操作过程13 取样计划14试验样品的培养15 试验结果评价16环境监控和微生物限度控制17清场与清洁18培养基灌装过程监控记录19偏差调差20纠偏措施21异常情况处理程序22变更23拟定再验证周期24验证结果评定与结论附录附录1：人员培训附录2：系统验证及设备验证确认附录3：纯化水检验报告单 附录4：注射用水检验报告单 附录5：环境监测报告单 附录6：胰酪胨大豆肉汤培养基适应性实验结果 附录7：胰酪胨大豆肉汤培养

4、基灵敏度检查结果 附录8：培养基及内包材确认 附录9：最差条件确认 附录10：内包材检验结果 附录11：未参加培养灌装瓶原因说明 附录12：培养基的培养观察记录 附录13：培养基的培养阳性结果和培养基灌装失败情况说明 附录14：培养基灌装过程中监控统计表 附录15：灌装生产结束清洁记录 附录16：质控过程监控产品基本信息：产品名称培养基模拟灌装产品代码-规格-批量6000瓶/批记录编码验证车间滴眼液车间本次验证工艺关键步骤称量、配制、过滤、洗瓶、洗塞盖、灌装（无菌转运）1 概 述培养基模拟灌装主要用的是胰酪胨大豆肉汤培养基，适用于黑龙江天龙药业江北新厂滴眼剂车间生产线。依据批准的滴眼剂车间培养

5、基模拟灌装验证方案，实施培养基模拟灌装试验；评价无菌生产工艺的可信限度达到可接受的合格标准，确认滴眼剂车间生产过程的可靠性，有效性。本方案规定了滴眼剂车间培养基模拟灌装的验证方法和标准。 2 验证目的通过对滴眼剂灌装过程中采用与正常生产工艺相同的条件和操作方法（包括生产环境等），向8ml滴眼瓶内灌装经过除菌过滤的无菌培养基，在适当条件下培养，并对培养品观察、结果判定的验证，来确定滴眼剂车间生产无菌灌装工艺的无菌保证水平，判定无菌生产要素是否能够达到可接受的合格标准的能力，以确认无菌生产工艺过程的可靠性。3 适用范围 本验证方案适用于本公司江北分厂滴眼剂车间滴眼液生产线。4 相关部门职责部 门职

6、 责验证小组负责验证方案的审批。负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。负责验证数据及结果的审核。负责对验证中出现的问题提出指导意见、执行偏差调查、批准变更等。负责验证报告的审批。负责发放验证证书。负责培养基模拟灌装工艺验证周期的批准。生产技术部负责验证方案编制。培训操作人员。负责设备的清洁、生产操作等工作并提供原始记录安排滴眼剂车间进行培养基模拟灌装实际生产。负责向验证管理小组及时报告验证中出现的问题。对检测结果进行汇总分析。起草验证报告。质量管理部负责验证方案的审核。负责制订培养基模拟灌装配制药液中间产品和包装成品的取样及检验。负责对配制药液中间产品和包装成品进行检测，并根

7、据检验结果出具检验报告单。负责验证过程中的环境监测。负责验证过程中的标准操作规程执行情况等确认。负责验证报告的批准。5 验证条件5.1所有相关设备及其工艺均要事先通过确认或验证，并符合规定。如洁净生产区内环境须通过静态、动态验证（A级区域的风速、空气的悬浮粒子、浮游菌、沉降菌及表面微生物均要符合相应规定），操作人员的卫生及其操作行为均须经过严格的培训，参加人员的更衣、行为规范、微生物知识、标准操作规程等经过培训，生产主要设备（如洗瓶机、洗塞盖机、配液系统、灌装加塞机旋盖等）以及与生产相关的其它辅助工艺（如湿热灭菌、干热灭菌、除菌过滤等），均须通过确认或验证。确认或验证合格后方可进行培养基模拟灌

8、装验证，本实验要模拟整个无菌操作过程，包括从工器具的灭菌直至完成灌装和容器密封的整个过程，降低实际生产的无菌风险。本实验要在滴眼剂车间生产中选择最差合理条件进行评估，为实际生产提供依据。5.2 人员培训对所有参加培养基模拟灌装人员进行培训。5.2.1 更衣、更鞋程序培训培训主要内容：根据进入洁净区更衣更鞋标准操作规程对进入洁净区的工作人员进行培训。合格标准：培训人员掌握正确的洗手程序，确保手部的清洁；正确的洁净服穿戴程序，防止对洁净服的污染及将污染物带入洁净区。5.2.2 行为规范培训内容：对进入洁净区的工作人员进行正确的行为规范培训。合格标准：充分的认识到在洁净区内正确的行为的重要性。5.2

9、.3 微生物、清洁、消毒、灭菌知识的培训内容：对微生物的相关知识、清洁及消毒标准操作规程和灭菌知识进行培训。合格标准：了解微生物的种类及生存条件，认识到微生物在药品生产过程中的危害；明确清洁、消毒、灭菌在药品的整个生产过程中的重要性。5.2.4 岗位标准操作规程培训内容：根据各岗位的标准操作规程进行培训合格标准：各岗位操作人员能够掌握相关的岗位知识，熟练的进行岗位操作。5.2.5培养基模拟灌装实验内容的培训内容：详细讲解培养基模拟灌装实验内容及各岗位的相关操作内容。合格标准：掌握培养基模拟灌装整个过程，包括培养基的配制、灌装过程中所用管线器具的灭菌、管线的安装、洗瓶、洗塞盖、灌装的操作。5.2

10、.6 无菌检查人员对模拟灌装产品的判定培训内容：讲解培养基和微生物生长繁殖的相关知识。合格标准：能准确的判断培养基中是否有微生物的繁殖及受污染的原因。培训人员名单培训内容受训人员洁净区更衣更鞋标准操作参加培养基无菌灌装所有工作人员洁净区内工作人员的行为规范参加培养基无菌灌装所有工作人员微生物、清洁、消毒、灭菌知识参加培养基无菌灌装所有工作人员无菌培养基模拟灌装实验内容参加培养基无菌灌装所有工作人员灌装岗位操作规程培训参加培养基无菌灌装所有工作人员培养基和微生物生长繁殖的相关知识参加培养基无菌灌装所有工作人员无菌检查人员培训参加培养基无菌灌装检查人员6 验证引用的文件6.1 相关生产标准规程序号

11、名称文件编号1滴眼剂原辅料称量岗位标准操作规程SOPPZ27001-002配制岗位标准操作规程SOPPZ27002-003灌装岗位标准操作规程SOPPZ27003-004理瓶岗为标准操作规程SOPPZ27004-005洗瓶岗位标准操作规程SOPPZ27005-006洗塞岗位标准操作规程SOPPZ27006-007洗盖岗位标准操作规程SOPPZ27007-008灯检岗位标准操作规程SOPPZ27008-009包装岗位标准操作规程SOPPZ27009-0010滴眼剂车间过滤器完整性测试标准操作规程SOPPZ27010-006.2 相关生产标准操作规程序号名称文件编号1综合无菌制剂车间空气净化系统过

12、滤器更换标准操作规程SOPPZ7001-002综合无菌制剂车间压缩空气过滤器更换标准操作规程SOPPZ7002-003综合无菌制剂车间称量衡器标准操作规程SOPPZ7003-004综合无菌制剂车间酒度计使用标准操作规程SOPPZ7004-005综合无菌制剂车间清洁剂、消毒液标准操作规程SOPPZ7005-006综合无菌制剂车间紫外灯使用标准操作规程SOPPZ7006-007综合无菌制剂车间传递窗（柜）标准操作规程SOPPZ7007-008综合无菌制剂车间物料及其它物品进入车间（生产区）标准操作规程SOPPZ7008-009综合无菌制剂车间滤芯完整性测试标准操作规程SOPPZ7009-0010综

13、合无菌制剂车间药液过滤介质标准操作规程SOPPZ7010-0011综合无菌制剂车间洁净区洗衣岗位操作规程SOPPZ7011-0012综合无菌制剂车间剩余尾药处理标准操作规程.SOPPZ7012-0013综合无菌制剂车间清场标准操作规程SOPPZ7013-0014综合无菌制剂车间生产用工具清洁标准操作规程SOPPZ7014-0015综合无菌制剂车间特殊清洁标准操作规程SOPPZ7015-0016综合无菌制剂车间水池、地漏清洁标准操作规程SOPPZ7016-0017综合无菌制剂车间洁净区送、回风口清洁标准操作规程SOPPZ7017-0018综合无菌制剂车间空调机组清洁标准操作规程SOPPZ7018

14、-0019综合无菌制剂车间一般区周转容器清洁标准操作规程SOPPZ7019-0020综合无菌制剂车间一般生产区设备清洁标准操作规程SOPPZ7020-0021综合无菌制剂车间一般生产区清洁工具清洁标准操作规程SOPPZ7021-0022综合无菌制剂车间一般生产区工作服清洗、更衣柜清洁标准操作规程SOPPZ7022-0023综合无菌制剂车间D级洁净区工作服清洗标准操作规程SOPPZ7023-0024综合无菌制剂车间C级洁净区工作服清洗标准操作规程SOPPZ7024-0025综合无菌制剂车间洁净区清洁工具清洁操作规程SOPPZ7025-0026综合无菌制剂车间人员进出一般生产区更衣操作规程SOPP

15、Z7026-0027综合无菌制剂车间人员进出D级洁净区更衣操作规程SOPPZ7027-0028综合无菌制剂车间人员进出C级洁净区更衣操作规程SOPPZ7028-0029综合无菌制剂车间传递窗清洁操作规程SOPPZ7029-0030综合无菌制剂车间卫生间清洁操作规程SOPPZ7030-0031综合无菌制剂车间过滤器使用清洁操作规程SOPPZ7031-0032综合无菌制剂车间人员进入生产区手清洁消毒操作规程SOPPZ7032-0033综合无菌制剂车间一般生产区洗衣岗位操作规程SOPPZ7033-0034综合无菌制剂车间A/B级洁净区工作服清洗标准操作规程SOPPZ7034-0035综合无菌制剂车间

16、洁净区清洁标准操作规程SOPPZ7035-0036综合无菌制剂车间一般区清洁标准操作规程SOPPZ7036-0037综合无菌制剂车间烘手器操标准操作规程SOPPZ7037-0038综合无菌制剂车间烘手器清洁标准操作规程SOPPZ7038-0039综合无菌制剂车间手消毒器标准操作规程SOPPZ7039-0040综合无菌制剂车间手消毒器清洁标准操作规程SOPPZ7040-006.3 相关的设备标准操作规程序号名称文件编号1全自动眼液外盖（内塞）清洗机标准操作规程SOPPZ23001-002高速小圆瓶理瓶机标准操作规程SOPPZ23002-003立式洗瓶机标准操作规程SOPPZ23003-004隧道

17、式过氧化氢灭菌烘箱标准操作规程SOPPZ23004-005灌装加塞旋盖机标准操作规程SOPPZ23005-006干热灭菌柜标准操作规程SOPPZ23006-007脉动真空灭菌器（纯蒸汽）标准操作规程SOPPZ23007-008FFU小推车一台标准操作规程SOPPZ23008-009配液罐标准操作规程SOPPZ23009-0010灯检工作台标准操作规程SOPPZ23010-0011微波灭菌机标准操作规程SOPPZ23011-0012澄明度检测仪标准操作规程SOPPZ23012-0013全自动眼液外盖（内塞）清洗机清洁标准操作规程SOPPZ23013-0014高速小圆瓶理瓶机清洁标准操作规程SOP

18、PZ23014-0015立式洗瓶机标清洁准操作规程SOPPZ23015-0016隧道式过氧化氢灭菌烘箱清洁标准操作规程SOPPZ23016-0017灌装加塞旋盖机清洁标准操作规程SOPPZ23017-0018干热灭菌柜清洁标准操作规程SOPPZ23018-0019脉动真空灭菌器（纯蒸汽）清洁标准操作规程SOPPZ23019-0020FFU小推车一台清洁标准操作规程SOPPZ23020-0021配液罐清洁标准操作规程SOPPZ23021-0022灯检工作台清洁标准操作规程SOPPZ23022-0023微波灭菌机清洁标准操作规程SOPPZ23023-0024澄明度检测仪标准操作规程SOPPZ230

19、24-006.4 相关验证文件序号文件名称文件编码空气净化系统验证报告粉针生产线厂房验证报告压缩空气系统验证报告纯化水制备系统验证报告注射用水制备系统验证报告KCZP型超声波自动洗瓶机验证报告GMS系列隧道式层流灭菌干燥机验证报告GA55CP-10型固定式螺杆空气压缩机验证报告CZQ-200纯蒸汽发生器验证报告RXH-1系列热风循环烘箱验证报告XG1.U型脉动真空灭菌器验证报告GCXB型超声波胶塞漂洗罐验证报告工衣清洗存放验证报告胶塞清洗存放验证报告工器具清洗验证报告玻瓶清洗验证报告铝盖清洗验证报告厂房清洁验证报告KFC系列抗生素玻瓶螺杆分装机验证报告KFC系列抗生素玻瓶螺杆分装机清洁验证报告

20、培养基灌装试验报告BT-300型不干胶自动贴标机验证报告7培养基7.1培养基的选择为了尽可能地检出无菌生产工艺系统中可能会给实际产品造成污染的微生物，所选用的培养基要尽可能适应广谱微生物的生长，包括细菌、霉菌和酵母菌等。验证试验前，要鉴别验证培养基的可行性。首先严格按照培养基生产商的要求进行配制和灭菌，然后将无菌培养基灌装至8ml滴眼剂瓶内。同时制备好三种微生物（枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌和白色念珠菌）的悬浮液，菌液浓度控制为1001000个菌/ml。将上述准备无菌培养基分成三等份，且每份至少两瓶，分别加入上述菌悬液各0.1ml。将接枯草芽孢杆菌和金黄色葡萄球菌的培养基于3035下培养，接有

21、白色念珠菌的培养基于2025下培养。如果在7天内，每种微生物培养基均至少有50长菌，则认为该培养基可用于无菌工艺验证试验。根据无菌制剂GMP实施指南提供胰酪胨大豆肉汤培养基做上述试验，适用于培养基模拟灌装试验。7.2胰酪胨大豆肉汤培养基灵敏度检查本次试验均采用同批号的培养基，根据培养基的正确配制方法进行配制，按照中国药典2010年版二部附录中无菌检查法中的培养基灵敏度检查。金黄色葡萄球菌CMMCC（B）26003铜绿假单胞菌 CMMCC（B）10104枯草芽孢杆菌 CMCC （B）63501生孢梭菌 CMCC （B）64941白色念珠菌 CMCC （F）98001黑曲霉菌 CMCC （F）98

22、003本地菌（沉降菌）培养1824小时；接种白色念珠菌的新鲜培养物至改良马丁培养基或改良马丁琼脂培养基中，2328培养2448小时，接种本地菌的新鲜培养物至营养琼脂培养基中，2328培养2448小时，上述培养物用0.9无菌氯化钠溶液制成每1ml含菌数小于100CFU的菌悬液。接种黑曲霉的新鲜培养物至改良马丁琼脂斜面培养基上，2328培养57天，加入35ml0.9无菌氯化钠溶液，将孢子洗脱。然后，吸出孢子悬液（用管口带有薄的无菌棉花或纱布能过滤菌丝的无菌毛细吸管）至无菌试管内，用0.9无菌氯化钠溶液制成每1ml含孢子数小于100CFU的孢子悬液。7.3培养基微生物生长性试验每一批的培养基在使用前

23、都要做微生物的生长性试验，以确认用于实验的培养基的性能。和20-25培养7天。7.3.2 合格标准：7天内至少50%以上接种的各试管的胰酪胨大豆肉汤培养基中应出现明显的所接种的微生物的生长。7.4 培养基无菌性试验每一批除菌后的培养基均要做无菌性试验，以确定培养基的无菌性，防止出现假阳性的结果。培养基模拟灌装试验的结果受培养基无菌性的影响很大，若不能保证培养基在模拟灌装试验前的无菌性，则不能保证试验结果的可信性。证明培养基的无菌性之后进行模拟灌装的方法，以排除培养基无菌性对此项试验的影响，从而确认模拟灌装试验中污染来源于灌装过程。7.5 影响培养基生长对试样结果不利的风险分析培养基灌装实验，要

24、求培养基在最适合的条件下进行，要防止由于操作条件等原因抑制微生物生长，从而降低实验的可信度，对培养基微生物抑制风险评估如下：抑菌影响分析物料准备、储存过程风险点解 释控制方法配制溶液的注射用水温度高于70高温会抑制微生物生长将配制培养基的注射用水冷却到室温，在室温下（20-25）配制正常生产溶液PH值偏高或偏低酸性或碱性环境不利于微生物生长培养基的PH调整到适合微生物生长的范围配制好的溶液在低温下保存低温会抑制微生物生长培养基在储存容器中常温保存抑菌影响分析灌装风险点解 释控制方法生产工艺规程中使用惰性气体（如氮气）保护产品大多数为需氧微生物，惰性气体有一定抑菌作用用压缩空气或空气来代替惰性气

25、体培养基灌装量偏少滴眼剂瓶内壁不能被完全接触，微生物不能生长8ml滴眼剂瓶灌装至少4ml培养基，以保证足够量培养基用于培养抑菌影响分析中间过程风险点解 释控制方法对设备的清洗、消毒和灭菌消毒剂会杀灭微生物避免设备上的消毒剂残留正常生产时消毒剂（如喷洒消毒酒精，对操作人员手部消毒）的使用消毒剂会杀灭微生物对于模拟试验过程中消毒剂（如喷洒消毒酒精）的使用，应该注意不能超出正常生产时的使用频率，不能将消毒剂直接接触到培养基上班次轮换，清场消毒消毒剂会杀灭微生物对于两班次灌装轮换期间不进行消毒清场8 培养基模拟灌装试验条件培养基模拟灌装试验的条件是完全与实际的生产条件相同。8.1 环境监测：对空气悬浮

26、粒子、表面微生物监测、空气浮游菌监测、沉降菌监测。监测项目检测合格标准监测点空气浮游菌监测A级环境的测试标准1个/m3；B级环境的测试标准10个/m3；C级环境的测试标准100个/m3；灌装间沉降菌监测A级环境的测试标准1个/皿；B级环境的测试标准5个/皿；C级环境的测试标准50个/皿，灌装间手指菌检测A级环境的测试合格标准1个；B级环境的测试合格标准5个，为合格。灌装间洁净服接触检测A级环境的测试合格标准1个；B级环境的测试合格标准5个；为合格。灌装间8.2 工艺用水及压缩空气的检查，符合药典标准。8.3 培养基、内包材的标准要符合。物料名称物料代码合格供应商胰酪胨大豆肉汤培养基滴眼剂瓶原辅

27、料、包装材料的检验报告物料名称批 号检 验 单 号结 论胰酪胨大豆肉汤培养基第一批：第二批：第三批：滴眼剂瓶第一批：第二批：第三批：8.4 由受过培训的无菌生产操作人员模拟实际的灌装作业进行培养基灌装。8.5培养基模拟灌装试验用滴眼剂瓶、塞、盖的清洗、灭菌，灌装设备的清洗、消毒及与产品接触的灌装设备部件的清洗、灭菌、安装过程，均要遵守相应的标准操作规程。8.6确定参加培养基无菌灌装试验人员数量及调试灌装机速度。进入无菌室的操作人员数量可为生产时的最多人数，灌装速度以正常生产时最低、正常和最高速度分别进行，生产过程中模拟最差生产条件。9 培养基模拟灌装试验的频率滴眼剂车间必须每半年进行一批合格的培养基模拟灌装试验，并检查培养结果，用以证