非血管腔道导丝产品注册技术审查指导原则征求意见稿.docx

1、非血管腔道导丝产品注册技术审查指导原则征求意见稿非血管腔道导丝产品注册技术审查指导原则（征求意见稿）本指导原则旨在指导注册申请人对非血管腔道导丝产品注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。本指导原则是对非血管腔道导丝产品的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的

2、前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则适用于国家食品药品监督管理总局公告2017第104号医疗器械分类目录中管理类别为类，编码为02-12-03和02-12-05项下经自然腔道起支撑、引导作用的导丝类产品。本指导原则不适用于不与人体直接接触，仅起支撑作用的导丝。不适用于经人工通道的导丝，但可以参考本指导原则对人工通道所用的导丝产品进行技术审查。二、技术审查要点（一）产品名称的要求产品的命名应符合医疗器械通用名称命名规则无源手术器械通用名称命名指导原

3、则，可采用医疗器械分类目录或发布的国家标准、行业标准上的通用名称，或以产品使用的材料特点和预期用途为依据命名。一般采用“使用方式（如有）+使用部位+其它特征词+核心词”的命名方法，特征词一般不超过3个。如果一个产品可用于多个使用部位，产品名称可以不体现使用部位，但产品适用范围必须写明使用部位。命名举例：内窥镜用亲水导丝（注：可同时用于多个使用部位）、内窥镜用泌尿道亲水导丝、消化道疏水导丝、泌尿道亲水弯头导丝等。（二）产品的结构和组成非血管腔道导丝基本结构为芯丝，根据产品设计可有绕丝或聚合物护套，可有涂层、可有弹性软头等部分。1、芯丝通常由镍钛合金（NiTi）、不锈钢等制成。芯丝呈圆柱形，其尖端

4、可呈锥形或者流线形变细。2、绕丝或聚合物护套绕丝：一般由不锈钢材料制成，以螺旋状缠绕，增加了导丝的支撑力、操控性，但另一方面增加了导丝与腔道之间的摩擦力，降低了导丝通过病变部位的能力。聚合物护套：聚合物护套由高分子材料制成，通常包裹/涂覆在芯丝外面，使导丝表面变得更加光滑，减少了导丝与病变部位间的摩擦力，降低了通过阻力。3、涂层常见的涂层为亲水涂层，疏水涂层。亲水涂层材料通常有聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚丙烯酰胺（PAM）等，疏水涂层材料通常有聚四氟乙烯（PTFE）等。亲水涂层在干燥状态下为一薄层不光滑物质，遇水时吸引水分子，使导丝表面形成光滑凝胶状，降低了导丝的摩擦力，提高了导丝的推送性。疏

5、水涂层排斥水分子，使导丝表面呈蜡样光滑，降低了导丝的摩擦力，提高了导丝的推送性。4、弹性软头头端形状有直头、弯头。直头导丝通过性好，容易进入狭窄的腔道，但可能造成腔道损伤、穿孔。弯头导丝能及时调整导丝的走向，避免腔道损伤、穿孔。1-芯丝 2-绕丝导丝结构示例图11-芯丝 3-聚合物护套 4-涂层导丝结构示例图21-芯丝 3-聚合物护套导丝结构示例图31-芯丝 2-绕丝导丝结构示例图41-芯丝 2-绕丝 3-聚合物护套 导丝结构示例图51-导丝 2-保护套 3-卡扣 4-护套管 5-接头导丝整体组装示例图 2-保护套 3-卡扣 4-护套管 5-接头各组装部件示例图注：1、以上结构示例图仅为举例，

6、并不包含所有的非血管腔道导丝产品结构，与表1中所列产品不存在一一对应关系。2、整体组装图仅为举例，企业可根据产品实际特点设计包装方式。图中保护套，主要用于保护导丝的头端形状。卡扣，起固定作用，使护套管保持一定形状。护套管，主要保护导丝、在运输过程中不受损。接头，配合注射器，向护套管内注射生理盐水，浸润涂层。5、部分已上市产品举例目前已上市产品的命名及临床方面对产品的描述不够统一，为了增强对产品的了解，编者对已上市产品进行了梳理，下表1列举了部分产品的部分特性以供参考，不能涵盖全部产品、全部情况。命名举例仅列举产品的其中一种命名，企业可根据产品其它结构特征进行命名。表1 已上市临床应用产品举例超

7、硬导丝亲水导丝斑马导丝绿膜导丝黑头导丝命名举例内窥镜用消化道疏水导丝泌尿道亲水导丝内窥镜用泌尿道疏水导丝泌尿道疏水导丝内窥镜用消化道弹性导丝结构组成芯丝和绕丝（头端绕丝）、疏水涂层。芯丝、聚合物护套和亲水涂层。芯丝和聚合物护套。芯丝、绕丝（整体绕丝）、疏水涂层。芯丝、聚合物护套、弹性软头。材质芯丝为镍钛合金，绕丝为不锈钢、涂层为聚四氟乙烯（PTFE）等。芯丝为镍钛合金，护套为含钨聚氨酯，涂层为聚乙烯吡咯烷酮等。芯丝为镍钛合金，护套为聚四氟乙烯等。芯丝为镍钛合金，绕丝为不锈钢。绕丝外表面涂覆有疏水涂层。芯丝为镍钛合金，护套为聚四氟乙烯，弹性软头为含钨聚氨酯及绕丝（可有）。使用特点导丝硬度较大。表

8、面亲水涂层，具有超滑特性。表面疏水涂层，自身润滑性较好。支撑性较好。头端柔软，可保护组织不受伤害，主体材料光滑，润滑性好，结合斑马导丝和亲水导丝两者的优点。主要工艺裁丝、磨削、绕丝、焊接、涂层。裁丝、磨削、包覆挤出、熔头、端头成型、涂层。裁丝、磨削、热缩、熔头、端头成型。裁丝、磨削、绕丝、焊接、端头成型、涂层。裁丝、磨削、绕丝、焊接、热缩、端头成型。使用部位消化道、气道。消化道、泌尿道、气道。泌尿道、消化道。泌尿道。消化道、气道、泌尿道。是否在内窥镜下使用是否是否是（三）产品型号规格应从结构组成、原材料、功能、产品特征、性能指标等方面详细列表说明各型号规格间的异同点。应采用对比表及带有说明性文

9、字的图片、图表对各型号规格的不同之处加以描述。应明确产品型号/规格的表述方式、划分依据。（四）产品工作原理 产品适用于非血管腔道介入诊疗的一次性使用导引器械，利用导丝的可操控性、支撑性等特点，引导导管或其它器械进入腔道。（五）注册单元划分产品注册单元划分应依据医疗器械注册单元划分指导原则（原国家食品药品监督管理总局通告2017年第187号）。产品使用方式、作用部位不同而导致适用范围不同时，原则上划分为不同的注册单元。（六）产品适用的相关标准 表2 相关标准GB 18279.1-2015医疗保健产品灭菌 环氧乙烷 第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制的要求GB/T 1.1-2020标

10、准化工作导则 第1部分：标准的结构和起草规则GB/T 191-2008包装贮运图示标志GB/T 14233.1-2008医用输液、输血、注射器具检验方法 第1部分：化学分析方法GB/T 14233.2-2005医用输液、输血、注射器具检验方法 第2部分：生物学试验方法GB/T 16886.1-2011医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验GB/T 16886.5-2017医疗器械生物学评价 第5部分：体外细胞毒性试验GB/T 16886.7-2015医疗器械生物学评价 第7部分：环氧乙烷灭菌残留量GB/T 16886.10-2017医疗器械生物学评价 第10部分：刺激与迟发型

11、超敏反应试验GB/T 19633.1-2015最终灭菌医疗器械包装 第1部分:材料、无菌屏障系统和包装系统的要求GB/T 19633.2-2015最终灭菌医疗器械包装 第2部分:成形、密封和装配过程的确认的要求YY 0450.1-2020一次性使用无菌血管内导管辅件 第1部分：导引器械YY/T 0316-2016医疗器械风险管理对医疗器械的应用YY/T 0466.1-2016医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号 第1部分：通用要求YY/T 0586-2016医用高分子制品 X射线不透性试验方法YY/T 0615.1-2007标示“无菌”医疗器械的要求 第1部分：最终灭菌医疗器械的要

12、求YY/T 0681.1-2018无菌医疗器械包装试验方法 第1部分：加速老化试验指南YY/T 1536-2017非血管内导管表面滑动性能评价用标准试验模型中华人民共和国药典四部（2020版）上述标准包括了产品技术要求中经常涉及到的标准。企业需要根据产品的特点引用以上标准中适用的标准，特殊需要时也可以引用其他标准。产品适用及引用标准的审查可以分两步来进行。首先对引用标准的齐全性和适宜性进行审查，也就是在编写产品技术要求时与产品相关的国家、行业标准是否进行了引用，以及引用是否准确。可以通过对研究资料中的产品性能研究是否引用了相关标准，以及所引用的标准是否适宜来进行审查。其次对引用标准的采纳情况进

13、行审查。即，所引用的标准中的条款要求，是否在产品技术要求中进行了实质性的条款引用。这种引用通常采用两种方式，文字表述繁多内容复杂的可以直接引用标准及条文号，比较简单的也可以直接引述具体要求。如有新版国家标准、行业标准发布实施，产品性能指标等要求应执行最新版本的国家标准、行业标准。（七）产品的适用范围、禁忌症适用范围：用于引导器械，进入非血管腔道。制定适用范围时其描述内容应包括配合使用器械（如有）、使用部位、用途。其描述应根据产品自身特点,与申报产品的性能、功能相符，并应与临床评价资料结论一致。 禁忌症：暂未发现。（八）产品研究资料 应当从技术层面论述申报产品的原材料控制、设计、技术特征、产品性

14、能指标及制订依据、生物相容性评价研究、灭菌工艺研究、有效期和包装研究等内容。至少应包含但不限于以下内容：1.原材料控制说明原材料的选择依据，明确产品的起始材料，列明产品生产过程中由起始材料至终产品所需全部材料（包括加工助剂等）的基本信息，如名称、供应商、符合的标准等，列明涂层主要化学成分和比例信息。原材料应具有稳定的供货渠道以保证产品质量，需提供原材料生产厂家的资质证明及外购协议，所用原材料的质量控制标准和检验报告。应明确列出需包括涂层及制造过程中使用的焊接剂、粘合剂、着色剂等。建议产品组成材料以列表的形式提供，并与产品结构图示中标识的部件一一对应。对于部件结构采用分层/分段结构,逐层/逐段分

15、别进行描述。若产品组成材料为混合物，建议明确各组分及其比例，建议企业应对于所采购的原材料的相关信息有所把握，如遇到供应商声明因涉及机密等原因无法提供的，建议提供供应商通过主文档方式解决，或采用相关能够固化该信息的描述，如供应商固定的牌号/商品名。对于首次应用于医疗器械的新材料，应提供该材料适合用于产品预期用途的相关研究资料，可参考无源植入性医疗器械注册申报资料指导原则提供提供该材料适于人体使用的相关研究资料，如新材料的生物相容性研究资料，毒理学分析，可沥滤物分析，临床应用史等。2.产品性能研究产品功能性、安全性指标以及与质量控制相关的其他指标可参考YY 0450.1-2020 及相关国行标予以

16、确定。应当提供产品技术要求中的性能指标及检验方法确定依据，对于自建方法，宜提供相应的依据及方法学验证资料。性能研究宜采用终产品，选择典型产品，研究项目所用样本数量需结合统计学考虑，同时结合风险和伤害情况确定样本量，并对验证结果进行统计学分析。产品的性能研究应不限于所列举项目，申请人应根据具体产品特性，考虑需增加的性能研究项目，对于以下列举的项目中，如有不适用项，应说明具体理由。对于可进行客观判定的成品的功能性、安全性指标以及质量控制相关的其他指标，应将其列入产品技术要求。（1）设计特征应列明产品各部件的名称、材料、结构和功能，提供图样，内容应足够详尽。提交各部件功能与实现功能的工作原理、途径与

17、技术指标的制定依据与验证的详细描述。如产品具有特殊结构、组件、功能等，应提供相应结构特征、参数和性能分析，以及针对性设计和验证的内容。产品设计验证建议还包括对适用人群生理特点的分析，以及针对性设计输出的内容。产品在腔内起到的作用有入路、到达病变、通过病变以及输送腔内器具。根据这四部分作用，建议提供模拟使用性能的验证文件，如推送性、支撑性、操控性、柔顺性。与已上市产品对比，材料、结构、用途等都相同的，可以不做研究。（2） 物理特性应有各部件外观，尺寸（如外径、长度等），导丝的抗弯曲性、抗破裂性、峰值拉力（导丝上会导致失效的关键连接处）、耐腐蚀性（对于芯丝中与人体腔道有接触的金属部分）、射线可探测

18、性等指标。如包含特殊组件、结构和功能，应规定相关要求。涂层特性 如产品带有亲水涂层，应制定使用性能（润滑性能、持久性能）、稳定性、安全性等控制涂层及聚合物护套破裂、脱落的相关指标。（3）化学性能要求根据不同材料特性及工艺条件，决定具体的化学性能研究项目，如酸碱度、紫外吸光度、还原物质、蒸发残渣、重金属含量等，如有不适用，请说明原因，并提供相关研究资料。用环氧乙烷灭菌的产品，需对环氧乙烷及2-氯乙醇（如适用）残留量进行研究。如材料配方中使用了已知的潜在毒性物质，如特殊原材料的化学添加物、粘合剂等物质、增塑剂等，建议选择相应物质用量最大的使用型号，采用适宜浸提溶液，以及经过方法学验证的检测方法，检

19、测其溶出总量，并进行人体使用安全性评估，或提供相同材料配方的同类产品的安全使用支持文件。（4）其他性能要求包括无菌要求及根据产品宣称的技术特点制定的其他性能要求。3.生物相容性评价研究生物相容性评价研究资料应当包括：生物相容性评价的依据和方法；产品所用材料的描述及与人体接触的性质；实施或豁免生物学试验的理由和论证;对于现有数据或试验结果的评价。若开展生物学评价试验，应按照GB/T 16886.12011医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验标准进行评价，至少进行细胞毒、刺激、致敏性的生物学评价研究。4.灭菌工艺研究应明确灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL），无菌保证

20、水平需达到10-6，应提供灭菌确认报告。如采用环氧乙烷灭菌工艺，应参照GB 18279.1-2015要求进行研究，且明确残留物要求及采取的处理方法，并提供研究资料。当使用环氧乙烷灭菌的医疗器械中存在2-氯乙醇时,也要规定2-氯乙醇的最大允许残留量（可参考GB/T 16886.7-2015中4.3.5.3项的要求），明确采取的处理方法，并提供研究资料。如产品生产过程中没有含氯物质(如含氯清洗剂等)，可不研究2-氯乙醇的残留。对于由终端用户进行灭菌的产品应明确推荐的灭菌工艺（方法和参数）及所推荐的灭菌方法确定的依据。5.产品有效期和包装研究（1）有效期研究有效期包括产品有效期和包装有效期。产品有效

21、期验证可采用实时老化或/和加速老化的研究。实时老化的研究是唯一能够反映产品在规定储存条件下实际稳定性要求的方法，应遵循极限试验和过载试验原则。建议以加速老化试验来对产品效期进行先期研究和预测，并适时启动实时老化试验对产品效期做进一步的后续研究和确认。加速老化中“室温或环境温度（TRT）”建议设定为252，当加速老化与实时老化结果不一致时，应以实时老化结果为准。加速老化研究试验的具体要求可参考YY/T 0681.1-2018无菌医疗器械包装试验方法 第1部分：加速老化试验指南。 对于包装的有效期验证，建议申请人提交在选择恰当的材料和包装结构合格后的最终成品包装的初始完整性和维持完整性的检测结果。

22、在进行加速老化试验研究时应注意：产品选择的环境条件的老化机制应与宣称的运输储存条件真实下发生产品老化的机制相匹配一致。对于在加速老化研究中可能导致产品变性而不适于选择加速老化试验方法研究其包装的有效期验证，应以实时老化方法测定和验证。（2）包装及包装完整性：在宣称的有效期内以及运输储存条件下，保持包装完整性的依据。产品包装验证可依据有关标准进行（如GB/T 19633系列标准等），提交产品的包装完整性验证报告。（九）产品的主要风险非血管腔道导丝产品在进行风险分析时应符合YY/T0316-2016医疗器械 风险管理对医疗器械的应用的要求。企业在进行风险分析时，至少应考虑表3中的主要危害，企业还应

23、根据自身产品特点确定其他危害。针对产品的各项风险，企业应采取应对措施，确保风险降到可接受的程度。表3 产品主要危害危害的分类危害的形成因素可能的后果生物学危害生物污染 生产环境污染产品，如外来的纤维、粉尘、细菌等其他杂质；产品原材料受到污染；灭菌操作不严格； 包装破损；使用时操作不正规产品带菌、引起患者感染 生物不相容性残留物过多；加工工艺控制不严格 涂层溶剂残留、金属碎屑残留再感染和(或)交叉感染使用不当、标识不清引起感染、交叉感染环境危害储存或运行偏离预订的环境条件储运条件（如温度、湿度、臭氧/紫外线、有机溶剂）不符合要求产品老化、无菌有效期缩短意外的机械破坏储运、使用过程中发生意外的机械

24、性破坏产品使用性能无法得到保证由于废物和（或）医疗器械处置的污染使用后的产品没有按照要求集中销毁造成环境污染或者细菌的交叉感染与医疗器械使用有关的危害不适当的标记标记不清晰、错误、没有按照要求进行标记错误使用储存错误产品辨别错误操作不熟练由不熟练/未经培训的人员使用；操作不熟练、操作失误。造成自然腔道损伤、穿孔不适当的操作说明，如：(1)和医疗器械一起使用的附件规范不适当；(2)预先检查规范不适当包装破损无法识别操作要点不突出无法保证使用安全性对副作用的警告不充分对操作人员警示不足重复使用二次灭菌使用者出现过敏、刺激反应对一次性使用医疗器械很可能再次使用的危害警告不适当造成重复使用交叉感染破损

25、、断裂功能性失效、维修和老化引起的危害对医疗器械寿命终止缺少适当的决定没有标识产品有效期超出有效期的产品被使用，造成细菌感染或因材料老化产生而导致产品性能不符合要求失去产品的完整性产品破损达不到隔离要求无法保证使用安全性不适当的包装（医疗器械的污染和/或变质）没有进行包装确认不能确保产品无菌，从而导致出现细菌感染（十）产品技术要求应包括的主要性能指标本条款给出非血管腔道导丝产品需要满足的性能要求，其他性能要求企业可参考相应的国家标准、行业标准，根据企业自身产品的技术特点制定相应的要求，但不得低于相关国家标准、行业标准的有关要求。如有不适用条款（包括国家标准、行业标准要求），企业应说明理由。企业

26、编制产品技术要求时应明确规格型号的划分、产品的结构组成等内容，常见的非血管腔道导丝通用技术指标应有以下几点（包括但不限于此）：1、外观：应清洁、无异物，不应有表面缺陷和加工缺陷；导丝头端应圆钝等。2、尺寸：应明确关键尺寸项，如外径、长度等；应给出产品的示意图。3、导丝峰值拉力：应对导丝上会导致失效的关键连接处参考YY 0450.1-2020中8.6项制定导丝峰值拉力。4、破裂试验（可参考YY 0450.1-2020）。5、弯曲试验（可参考YY 0450.1-2020）。6、射线可探测性。7、化学性能。根据不同材料特性及工艺条件，决定具体的化学性能研究项目，如酸碱度、紫外吸光度、还原物质、蒸发残

27、渣、重金属含量等，具体指标的选择可以参照相应的国家、行业标准及已上市同类产品情况。用环氧乙烷灭菌的产品应规定环氧乙烷残留量的要求。8、产品应无菌。9、对于芯丝中与人体腔道有接触的金属部分，除满足通用要求外，技术指标还应包括：耐腐蚀性。10、对于表面有涂层、宣称有润滑性能的导丝，除满足通用要求外，技术指标还应包括：润滑性能、持久性能（如使用次数等）等。11、根据产品宣称的技术特点制定的其他性能要求。（十一）同一注册单元内注册检验代表产品确定原则和实例若申报的产品包括多个型号，产品检验选取的典型性型号应当能代表本注册单元内其它产品的安全性和有效性，并说明典型性型号选择的依据。组成材料、结构、性能等

28、具有差异的产品，建议分别选取典型性型号，进行差异性检测。例如：1.非血管导丝按主要组成材料（如涂层、聚合物护套、芯丝）不同划分为不同的型号，由于原材料不同，均各自作为典型样品。2.非血管导丝的按头端的形状分为：直头导丝、弯头导丝。弯头导丝能代表直头导丝产品的安全性和有效性，能够覆盖直头导丝的产品技术要求，则选择弯头导丝作为典型性样品。（十二）产品生产制造相关要求 应明确非血管腔道导丝产品生产工艺过程，在工艺流程图注明关键工艺和特殊过程，并说明其过程控制点。明确生产过程中各种加工助剂的使用情况及对杂质（如残留单体、小分子残留物等）的控制情况。 部分已上市产品的生产工艺见表1。（十三）产品的临床评

29、价细化要求1、对列入免于进行临床试验的医疗器械目录国家药品监督管理局关于公布新修订免于进行临床试验医疗器械目录的通告（2018年第94号）（以下简称免临床目录）的非血管导丝产品，注册申请时根据医疗器械临床评价技术指导原则（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号）的要求提交临床评价资料： （1）提交申报产品相关信息与目录所述内容的比对资料，证明两者具有等同性。（2）提交申报产品与国内已上市同品种医疗器械的比对说明，比对内容包括基本原理、所用材料、结构组成、性能指标、灭菌方式、适用范围、使用方法等，并提供必要的支持性资料。对于申报产品主体材料（包括商品名/牌号）、主体结构与目录中已获准境内

30、注册的产品存在差异时，建议在符合临床需求的最差生理解剖模型中开展模拟使用对比验证。2、对于新型结构设计、新型作用机理、新材料等不属于目录的产品，应按照医疗器械注册管理办法（国家食品药品监督管理总局令第4号）、医疗器械临床试验质量管理规范（国家食品药品监督管理总局、中华人民共和国国家卫生和计生委员会令第25号）、医疗器械临床评价技术指导原则（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号）等法规的相关规定开展临床试验或临床评价。（十四）产品的不良事件历史记录非血管腔道导丝产品在临床中出现的问题主要有：导丝弯曲、导丝断裂、涂层脱落、聚合物护套脱落、破损、腔道黏膜损伤、过敏等。申请人应跟踪整理已上市

31、产品的不良事件、召回、警戒等相关信息，并将其作为风险管理的输入资料，进行风险评估和控制。（十五）产品说明书和标签要求产品说明书、标签应当符合医疗器械说明书和标签管理规定（国家食品药品监督管理总局令第6号）、YY/T 0466.1-2016医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号 第1部分：通用要求的要求。同时包装信息可参考YY 0450.1-2020 一次性使用无菌血管内导管辅件 第1部分：导引器械标准中适用部分。说明书中关于产品性能特征的描述不应超出研究资料及产品技术要求，不得含有未经验证的夸大宣传的相关描述；储存和运输条件不应超出产品货架有效期验证范围。注意事项应包括以下内容：1、使用前首先阅读说明书，了解使用方法；2、包装如有破损、脏污、潮湿