我国生物制药产业过去现在和将来一历史回顾和发展中比较.docx

1、我国生物制药产业过去现在和将来一历史回顾和发展中比较我国生物制药产业的过去、现在和将来 一，历史回顾和发展中的比较王友同1，吴梧桐h 2，吴文俊1(1药物生物技术编辑部2中国药科大学生命科学与技术学院。江苏南京210009) 摘要文章在历史及现代文献调研的的基础上，结合作者自身的实践，回顾了我国生物制药发展60年 的光辉历程；总结了我国生物制药取得的巨大成就，对生物制药在融合蛋白、单抗、疫苗、抗苗肽、RNAi、 细胞治疗和基因治疗领域的最新成果作了评述；并以美国生物技术药物的生产、研发为参照系。对照我 国找出差距和发展的优势所在，为有关人员提供制订宏观规划、选择研究方向及科研选题时的参考 关键

2、词生物制药：牛物技术：乍化药物牛物技术药物我国的生物制药产业伴随着新中国成立走过了不平凡的、传奇性的60周年。前30年 是在计划经济的体制下，主要是从牲畜原料中提取天然生化药物，并在多肽合成，微生物发 酵等方面也获得很大进展；而后30年则处在改革开放的形势下，迎来了世界生物技术药物 发展的新势态，1982年美国第一个重组基因工程药物人胰岛素上市：1989年我国自行研制 采用中国健康人血白细胞来源的干扰素基因克隆表达IFNalb获得成功，1993年上市，自 此，中国生物制药的历史又开辟了新的篇章。在微生物制药方面，中国己经成抗生素生产大 国但不是强国，绝大多数抗生素都可自行生产并提供许多大宗抗生

3、素的出口，创新平阳霉素、 头孢硫脒、依替米星、博宁霉素和博安霉素等。1历史的简要回顾u删 建国前，我国的生物制药仅处于萌芽状态，只有上海的杨氏药厂 及广州的明兴药厂等生产少量的生化药物。如口服水解蛋白、维他赐保命(男、女用)、肝 注射液、垂体后叶注射液及胃蛋白酶制剂等，而且受到进口产品的倾轧及国内经济形势的挟 迫，几近不能维持生产的地步。建国后， 1958年杨氏药厂(由杨树勋博士创建于1937年，杨氏1944年7月在国内最 早研究成功治疗l型糖尿病的猪胰岛素。他为发展我国生化制药起到了先驱作用)更名为 上海生化制药厂，成为我国第一家专业制药厂Ks-61957年是我国第一个五年计划执行的最后一年

4、，全国畜牧业生产力获得发展，猪、羊 存栏数从1949年的10009万头(猪5775万头，羊4234万头)达到1957年的24448万头(猪 14590万头。羊9858万头)；由于外贸的需要，在主要农牧大省都建立了大型肉类联合加工 厂，如武汉肉联厂就是当年苏联向我国援建的134项大型企业之一，我国年向苏联和东欧国 家出口冻肉近百万吨，相应地也有近l比l的牲畜副产品产出，如内脏、内分泌腺、体液、 毛、蹄甲等，为解决环境污染问题变废为宝及提高产品的附加值，我国的生物制药工业就 是在这一大背景下蓬勃地发展起来的。由于医药临床所不可或缺的如胰岛素、催产素、各种 酶制剂等生化药品更是社会迫切需要的，195

5、8年依靠科学方法起步的生化制药就一枝独秀， 取得了成功。值此中国生化制药起步的同时，1953年Crick和Waston提出DNA分子双螺旋 结构模型，启示和孕育了30年后生化制药的一个崭新的生物技术领域。从50年代初到1964年我国的生化制药生产分属两个部门管理，即专业性生化药厂由化 工部领导；肉联厂系统属综合利用的生化药厂由商业部领导，这一局面在一定程度上制约了 我国生化制药作有筒介：王友同微授绁商。r长删从事#物制药皇产科研倌息研究_埂传播。【作t参加令幽生物制药f八五-t芤)规划制lI，乇1974午邡对争1日I：化制约I作的聪舟k目，F 吴梧桐。救授博导K期从哆l：物t术巧物分业们研究、

6、教育T作：愿lH神年会【坷污届生化制药大会夸题学术报 芑n0撤打人；冈内籍以的JL邙tli拘：d曲彳fII-9化i：编II忤名昊文俊(缸)般托级廓上长奶从书1物制西、7L物制d，I产，科研仿也研究及传播工作：足时蝗年【q内_：物制药学长活动的扛世组纵右z田lq1物化牧品研c、fr艇的假埽青的发展；有鉴于此，国家于1964年提出对全国医药工业系统实行托拉斯管理，希望把中国 的生化制药向现代化方向推进，但1966年文革开始，这一举措中途夭折。1974年在国家计委领导下，组成了由商业部、化工部、卫生部参加的脏器生化制药联 合调查组，对生化制药重点省市进行实地调查，认为我国生化制药具有进一步发展的基础

7、， 于是1977年国家计委决定生化制药由商业部统一归口管理。致使1988年生化制药工业总 产值达到499亿元，比1978年的122亿元翻了两番，平均年递增率1456。但由于归 口管理是计划经济时期的产物，和日后改革开放的形势不相适应，90年代以后，由于生物 技术药物的崛起、多种所有制生物制药企业兴起，除少数生化制药企业从肉联厂分离出去走 上自主发展的道路外，大多数留恋在旧的生产关系的生化药厂被迫关闭，生物制药工业开始 了新的组合，一个新的格局产生了。目前我国有生物制药厂、公司等企业300余家，涉及基因工程技术的不足100家，其中 已申报基因工程药物在有关部门登记立项的70余家，已取得生产基因工

8、程药物试生产和正 式生产文号的约50家。生物医药产业是生物技术产业发展最快的领域：生物医药作为新兴产业已经在我国和发 达国家基本形成；跨国公司纷纷投资生物医药：生物技术药物由于在临床治疗上的重要地位 和销售额高速增长，正在形成化学药、生物药、中药鼎足而三的格局睁盯21999-2008年中国生物制药发展情况1999-2008年中国生物制药产值统计见表1，表2。表l 1999-2005年中国生物制药产值统计表年份 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005资科来自非官方教在资科表2 2006-2008年中国生物制药生产和销售情况年份 2006 2007(1-11月) 20

9、08(1-11月)全国医药工业总产值(亿元) 5346 6543 8667生物制药产值(亿元) 4225 6019 7384生物制药产值占全国医药工业总产值79 92 S5佴)生物制药增长率() 254 425 227产值比I：年同期增长(j 2178 1992 3086 累计产品销售收入(千元) 39，055，512 44，588，310 64，248，143产品销售比上年阔期增长() 254 2214 298l 实现累计利润总额(T元) 4，130，633 5，578，848 7，688，931 利润比t二年同期增长() 1406 4583 218l2008年我国生物技术产业产值突破860

10、0亿元，同比增长255，占同年全国GDP的286英困有10的GDP受益于生物技术” 据历史资料1980年我国生化制药工业产值只占全国医药工业产值的23，到2000年的20年后，比重增加到36，发展速度似乎并不快，但到了最近7年自2002年开始增速，平均达到了7810年中我国生物制药产值平均增长达297，是非常好的成绩。(以上 均不包括抗生素工业产值)3近年来SFDA批准的生物药物31生物技术药物疫苗：基因工程乙肝疫苗。细胞因子：干扰素(Cl Ib，a 2b，a 2a，Y)、白细胞介素-2(-125 AIMine，-Ser)、G一集落刺激因子、GM-集落刺激因子、人、牛碱性成纤维细胞生 长因子、

11、重组人表皮生长因子、肿瘤坏死因子、重组人血小板生成素一Q、红细胞生成素、 重组人血管内皮抑制素、白细胞介素一11。激素：重组人胰岛素、重组甘精胰岛素注射液、 重组赖脯胰岛素注射液、重组人生长激素注射液酶：链激酶、葡激酶，重组人组织型纤 溶酶原激酶衍生物。单抗：碘美妥昔单抗、重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗 体。融合蛋白：重组人II型肿瘤坏死因子受体一抗体融合蛋白。多肽：重组人脑利肽。 治 疗基因：重组人5型腺病毒注射液(安柯瑞)、重组人p53腺病毒抗癌注射液(今又生)。 32生化药物注射用鼠神经生长因子、脾氨肽口服冻干粉、蝎毒注射液、卡介苗多糖一核酸制剂、猪 免疫球蛋白口服液、抗乙肝转移

12、因子口服液、蚓激酶、注射用白眉蛇毒凝血酶、尿多酸肽注 射液、降纤酶注射液、低分子肝素钙、注射用小牛血去蛋白提取物、单唾液酸四己糖神经节 苷脂钠注射剂等。4SFDA批准临床研究的生物药物41单克隆抗体重组人一鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液、抗人T淋巴细胞单克隆抗体、注射用重组 抗CDI la人源化单克隆抗体、重组人CD22单克隆抗体注射液、注射用重组抗HER2人源化单 克隆抗体、注射用重组人cTLA4一抗体融合蛋白、重组抗CD52人源化单克隆抗体注射液、 注射用重组抗CD25人鼠嵌合单克隆抗体、重组抗EGFR人鼠嵌合单克隆抗体注射液、注射 用重组抗IgE人源化单克隆抗体、抗人T淋巴细胞单克隆抗

13、体、注射用鼠抗人T淋巴细胞 CD25抗原单克隆抗体、碘131I肿瘤细胞人鼠嵌合单克隆抗体注射液、注射用鼠抗入T淋 巴细胞CD3表面抗原单克隆抗体、人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体hR3注射液、 重组人血管内皮生长因子受体一抗体融合蛋白注射液(玻璃体注射)、重组抗CD3人源化单克隆抗体注射液、注射用重组抗TNF-alpha人鼠嵌合单克隆抗体 42融合蛋白重组人肿瘤坏死因子受体-Fc融合蛋白、冻干注射用重组抗肿瘤融合蛋白、注射用熏组人CTLA4一抗体融合蛋白、注射用重组人LFA3-抗体融合蛋白、重组人血清白蛋白彳扰素a 2b融合蛋白注射液、冻干重组人促黄体激素释放激素一绿脓杆菌外毒素A融合蛋白

14、、注射 用重组双功能水蛭素。43治疗体细胞细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK细胞)、与树突状细胞共培养的细胞因子诱导的杀伤细胞 制剂、骨髓原始问充质干细胞、脐带血红系祖细胞注射液、自体外周血来源细胞因子诱导的 杀伤细胞、问充质干细胞心梗注射液。44细胞因子注射用重组人干细胞因子、冻干重组人角质细胞生长因子一2、 I-9，丙氨酸10 天冬酰胺134重组人白细胞介素1l、注射用新型重组人肿瘤坏死因子、重组人血小板源生 长因子(rhPDGF-BB)凝胶剂、重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体、重组人干扰素一 B Ib、重组人血管内皮抑制素、注射液重组人白介素一3、注射用重组人B一干扰素、重组人 凋亡素

15、2配体、注射用重组人干扰素V、注射用重组人干扰素t-，、重组从V一2人凝血因子IX注射液、重组人新型复合Q干扰素(122Arg)注射液、158val-重组人集成干扰素a注射液、 重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体。45 PEG化细胞因子 PEG化重组人粒细胞集落刺激因子注射液、PEG化重组人巨核细胞生长发育因子注射液。46腺病毒、质粒基因重组药物重组腺病毒一肝细胞生长因子注射液、重组质粒一肝细胞生长因子注射液、重组人肝细 胞生长因子裸质粒注射液、重组人白介素2腺病毒抗癌注射液、重组腺病毒一胸苷激酶基因 制剂、溶瘤性重组腺病毒注射液、重组人内皮抑素腺病毒注射液、重组腺病毒一胸苷激酶基 因制剂

16、。47其他(激素、酶、蛋白，多肽，疫苗)重组人甲状旁腺素(1-34)、冻干重组人胰岛素原C肽、重组人纽表位肽12注射液、重 组人心钠肽(rhANP)、重组人脑钠素、注射用重组人胸腺素a l、重组水蛭素、注射用重组水 蛭素一2型、注射用重组假丝酵母尿酸氧化酶、自体肝癌细胞及脾B淋巴细胞融合瘤苗、注 射用重组病毒巨噬细胞炎性蛋白(vMIP)、口服霞组幽门螺杆荫疫苗、重组人胰高血糖素类多 肽-1(7-36)、重组人白细胞介素一l受体拮抗剂、注射用重组人组织型纤溶酶原激活剂TNK 突变体(rhTNl(一tPA)、重组人MNv一骨形态发生蛋白一2、静脉注射用重组天花粉蛋白突变体 48生化药物、细胞色素C

17、肠溶胶囊、复方细胞色素C滴眼液、促细胞能代谢剂注射液、注射用蚓激酶、 脑细胞调节素注射液、促肝细胞生长素胶囊、促细胞代谢素注射液、尖吻蝮蛇凝血酶 以上正在临床研究的生物药物约85种。5中国药典收载的生物药物品种概况 中国药典收载的生物药物品种见表3m1。表3中国药典收载的生物药物品种6生物制药的发展方向u卜嘲 中国生物制药的发展与世界生物技术的进步，和美、日、欧生物技术铁三角的发展密不可分，现阶段姑且以美国为标尺，以便作一些比较61美国生物制药产业概况uH习611一般情况美国有生物技术公司1400多家。据最新资料，将近有800家公共公司在运 作。DNA”产业生物技术产业收入2008年8805亿

18、美元，比上期增长115，2009年预 期9712亿美元(均按不变价计算)，其中生物技术药物占63。1999-2008年10年平均 年增长率83。2008年生物技术药物占全部医药产业收入的2062004年以前美国生 物技术产业是年年亏损，到2006、2007年净利9l亿和36亿美元B 1 2羹田FDA批准生产的生枷技术药物2006200B美国FDA批准生产的生物技术药物见表4。nHWOR RECENT BIOTECNORUGAPpROVALSAPPROVAL coMpANY TRADE NAME GENERICNAE IERAPEUncIN01cn0N OTEGwvn*Mo洲l plenxh H

19、emabp。k sIem col rr蒯矗舯DecXCephkm Tfeandan妇憎 悱od目lns帅口哪 Nov_08G“sc一 mad kmr Hepat瞻B Aug8嘲舯 Nplate r洲Idtlm ChiclTP A【lgCephal T础r山m枷帕 ChicI柙dc”cI叫k洲口Maf舶嘲一on caVm nh、搬m CAPS Feb_08ZT啪哪eb# Recolh recornbr啪t 6Yombn HgTK蒯B Jm48G日y聃 Rvela 卿d口懈cama K_dneymkrc“1I|0l 。cI-97 Cephaton NL删 一da6 O=medeepmess Jm0

20、7Gilead S Lens wTmns自Tbn Puhxma ry artenal帅I曲l删rH Jun_07e枷 Solis 刊自m、出 P拥n硼nodI月刊h10dobtfla Mar-07Shm 日 duIuH越elmkr蜘tom日TH Vect“x panimnum,ab 0_“ecd衄ncH Sep-05Gilea(gBdstdMv眺眦h 出w刚目口dahr咖forHIV JuR4)6JLdm6r如 锄momub WH age_|elaledlTH出d日。目wn硼m$G一duamsCelgene ThhTlid md,omide h,piemh帕“06“bisvva啦 C出and“

21、nycm灯ed啪 End。日mh相酬a 岫舶MGIHH肌aBlpe_9帅Dacc卿de口I出me Mplodpdasbc 3y7讪om Ma“Gmz，n* 样y艚 abl幽*ah Pomped”挫A口舶 日enIdedGer州ectl RmJ日n mum曲THFmf础洲mHH口口dam Feb06瞄Company repotUS Foo：l andO叫drrm蝴613美田FgA批准临床研宽的生物技术药转正在临床研究中的生物技术药物见图1 临床研究的治疗范围见图2。鬻黑擀。”fL帮Ed月a蛳Fd自m删口日“3 68YTHERAPEU TIC CATEGORYn 0 v m 0 瞄瑚裂鞘：渊：苗”

22、“*=： “4一，j胄86【中试验的抗癌药物和痤前的具体撤告其精疗范幽见图3F幻3MEDICINE S IN DEVE LOPMENT FOR CANCER*Bladder CancM Brain Canoe, Breast CanorCefi,Vd Cancel CoIo俺dI CJIflOEr HeadNedc CalalloerKidney C111cErLEaMkIInlaU啊CallloE=rLm置CaWllCe!LymplcmMMuhipIeM拿I啪Ovarian CaIIlOE!P111c-malic(411fld3E-!Proaae Carl目EqSarcoma Skin C4

23、miSol一Tunic-r Stomamo曾C猷enl知砷曹c粕甜Ciltc奶Some medicines are listed in more than one category这些试验药物主要有如下特点：(1)抑制干扰化疗有效性蛋白产生；(2)一种转运蝎毒 衍生物直接进入脑细胞：(3)设计对黑色素瘤诱导增强体内免疫功能的药物；(4)设计靶向 杀死肿瘤细胞，激活患者的免疫系统以破坏残存的肿瘤细胞；(5)采用新的纳米技术614全球10个领先的生物技术药物全球10个领先的生物技术药物见表5。Tab5TOP 10 B10TECHNOLOGY DRUGS(Ranked by 27 goba鼠妇sn

24、nl施ons ofdoaars)27 27 MKT2006D7PRoDUCT CoMPANY INDICATED USE SALES SHARE( CHG1Enbrel Amgen Rheumatoid arthntis，psoriatic 811h而S 5290 70 1 5 52Aranesp Amcjen Red blood cell enhancement 4，415 59 (129， 3Remicade Centocor Rheum8toid arthntiscrohns disea6e 4，220 56 1 56 4Rduxarl Genentech BcelI nonHoclgk

25、inS Iymphoma 3714 49 132 SNeulasta Amgen Restoration of wtuto blood cells 3556 47 80 6Herceptin Genentech Oncc，Iocjy 3255 43 2417Proent Ortho Biotech Red blood cell enhancement 3，291 44 (1 2，4)8Epogen Amgen Red blood celI enhancernent 2，982 40 15 2)9Avastn Genentech Oncology 2。847 38 40 910Humir8 Ab

26、bott Labs Rheumatoid and other forms of甜UllrilJs 2。790 37 408 Totaltop 10 36360 484 89GlcbaI biolech market 75120 1000 125 Soulco；IMS Det8根据统计生物技术药物年销售额达到lO亿美元或更高的2000年有6个，到2007年上132升到22个。而全部药物中超过10亿美元销售额的总共有110个。占了20 615研发经费美国生物技术公司研发投资稳定性增长，见I钢4Fia4Biopharmaceutical CompaniesInvestment in R&D Incr

27、easing Steadily In 2008total industry spending on R&D WaS$652 billion蛳 旧 啪 脚(s-工ooJo窖皇击一-e五pu置I| 1皤嘲171嘲懈2000枷2902挪2004 3005 2006瑚硼删2嚣警蓦嚣怒=：=揣篇饿辫臻翟冀罟盘嚣篙筌譬“。“。一“在国外，新药研究开支庞大，而我国费用则要低得多，如药品动物试验的成本仅为发达 国家的20左右，临床试验的直接成本仅为发达国家的15左右，综合成本低于10，因 此，我国具有药品后期研发的有利条件二，生物制药发展的前沿领域在2l世纪生物制药出现了新的发展趋势，以下七个前沿领域是各国竞

28、相攀登的制高点 1融合蛋白融合蛋白是通过基因重组技术将两种或多种蛋白或蛋白结构域的编码区依该码首尾连 结在一起，表达产生的一种新的蛋白质。它在结构和功能上被赋予了与人源化重组蛋白完全 不同但又有一定关连的特性，因此融合蛋白在新生物技术药物的开发上占有重要的地位 融合蛋白的分子设计，指导思想主要有以下几个方面：(1) 两种或两种以上功能蛋白结构域融合其生物学作用互补或增强如胸腺素ol-复合 IFN(胸腺素oi-复合干扰素)、TPO-SCF(血小板生成素一千细胞因子)等；(2) 靶向性 靶向性的蛋白主要有毒素(白喉毒素、霍乱毒素B、金黄色葡萄球菌肠毒 素、绿脓杆菌外毒素PE38、蓖麻毒素，)、抗体

29、等与功能性蛋白融合形成具有靶向性 的融合蛋白，如IL-10-绿脓杆菌外毒素40、重组II TNF受体一抗体融合蛋白等；(3) 延长体内半衰期主要是人白蛋白与功能性蛋白形成的融合蛋白。如人白蛋白一粒细 胞巨噬细胞集落刺激因子、人白蛋白一人C型利钠肤等。(4) 具有抗菌作用的融合蛋白主要是抗菌肽与功能性蛋白形成的融合蛋白，融合蛋白在 发挥疗效的同时对抗药性细菌有效的抗菌肽也发挥作用，这是临床医学所普遍需要 的。如抗菌肽CecropinB一肿瘤血管生长抑制因子Kringle-5融合蛋白、抗菌肽_haFGF 等。融合蛋白在溶栓药物的研究方面有着良好的范例，水蛭素一人白蛋白融合蛋白其半衰期 可从原来水蛭

30、素的07h延长到26016d；目前常用的溶栓药物有UK、SK、SAK、t-PA等。 尚小能仃效防止再栓塞的发生，为解决药物的溶栓和抗栓(抗凝)双重作用，吴梧桐、余蓉 等将水蛭索12肽通过柔性肽(GIy)3与rPA连结。经克隆、表达融合蛋白的溶纤比活达 到840051Umg，抗凝比活达到9302ATUmg，具有较高的溶栓抗凝双功能特性。靶向性水 蛭素足将水蛭素与纤维蛋白抗体融合，使水蛭素的溶栓作用选择性地作用于血栓部位。将抗133血小板、抗凝血酶成分和SAK连结成PLATSAI(，PLATSAl(可明显抑制凝血酶活性，并激活 纤溶酶原以及使血小板沉积。现在研究者还构建了集溶栓、抗栓、抗血小板和与纤维蛋白特 异性结合的多功能融合蛋白，其确切功能尚待进一步验证。2治疗性抗体扭州1人类战胜病魔主要依靠自身免疫系统产生的特异性抗体，在人体免疫功能不足的情况 下，补 充给予与人体产生的相似或相同的单克隆抗体可以治疗一些疾病，这是被确认的治疗性抗体；在临床实践中对一些难治性疾病如癌症、自身性免疫性疾病(风湿性关节炎、银屑