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1、散发性包涵体肌炎的研究进展全文散发性包涵体肌炎的研究进展（全文）散发性包涵体肌炎（sporadic inclusion body myositis，sIBM）是一种特发性的且难以治愈的炎性肌病，尤其好发于年龄大于50岁的人群，是老年人群最常见的肌病；患者通常表现为下肢近端或上肢远端进行性无痛性肌无力。肌活检可观察到肌纤维变性坏死、蛋白沉积、镶边空泡等典型的病理学改变。疾病晚期（平均发病后10年左右），绝大多数患者只能依靠轮椅生活，目前尚无明确统一的诊断标准及有效治疗该疾病的方法。01流行病学及分类包涵体肌炎是一种罕见的疾病，任何年龄段均可发病，但以30岁以上人群多见，且50岁以上老年人群发病率

2、最高，尤其在西方国家。患者男女比例在2：1至3：1之间。我国有关IBM的病例报道较少，而在国外报道中IBM占特发性炎性肌病的概率达1030。目前的调查结果显示：北美、澳洲人发病率较高，约为50.5人/100万；美国北部等地区则约为70.6/100万人；而在亚洲、欧洲等地区则发病率相对较低，如在挪威，患病率仅为2.6人/100万，在日本等亚洲国家，发病率约为9.83人 /100万。根据其临床表现以及病理学特点，包涵体肌炎可分为散发性包涵体肌炎（sporadic inclusion body myositis，slBM）和遗传性包涵体肌病（hereditary inclusion body myo

3、pathy，hIBM）两类。02病因和发病机制目前为止，slBM的病因尚不完全清楚，据相关研究表明：该病可能与自身免疫、肌纤维变性、病毒感染、遗传等多种因素有关。根据现有研究结果显示，slBM的发病机制主要有两种学说：slBM是以炎性细胞浸润为主的一种特发性炎性肌病；slBM是一种以肌纤维退行性病变为主的肌病，且肌活检可见损伤的肌纤维内存在沉积蛋白、镶边空泡等典型病理学改变。其具体机制可能为：某些因素如病毒感染、肌肉老化、蛋白质稳态的异常、HLA基因型、自噬作用等都可能使细胞发生应激反应以及导致某些异常蛋白，如p淀粉样前体蛋白（pamyloid precursor protein，APP）、泛

4、素（Ub）、磷酸化tau蛋白及载脂蛋白E等在肌纤维中的沉积，从而出现slBM的一些典型的病理学表现。2.1 自身免疫反应许多研究都证实自身免疫反应是slBM主要的发病机制。在slBM患者的肌肉活检中，可观察到肌内膜存在大量的CD8+细胞毒性T淋巴细胞，而且非坏死的肌纤维膜上主要组织相容性复合物1（MHC1）的表达明显上调，它可与活化的CD8+细胞毒性T淋巴细胞结合，从而使其选择性浸润非坏死的肌纤维，这些细胞毒性T淋巴细胞通过释放穿孔素或经Fas/Fas配体通路途径来破坏肌纤维，受损的肌纤维表面进一步表达MHC1分子和协同刺激分子，从而加重肌纤维的破坏，可引发肌无力等一系列slBM典型的临床表现

5、。而MHCI的过表达可能是由于活化的T细胞分泌细胞因子所致，也可能与内质网应激有关：各种应激导致内质网修饰蛋白质的功能受到抑制，从而引起泛素化蛋白异常聚集，内质网糖调节蛋白GRP78（glucoseregulated protein，GRP）和GRP94表达上调，进而使得APP过度表达及聚集，从而使得MHC1提呈并活化。研究发现，骨骼肌纤维过度表达环指蛋白5（Ring Finger Protein 5，RNF5）也可能导致内质网应激，进而引发一系列免疫炎性反应。另外，除了CD8+T细胞等细胞免疫因素在slBM的发病机制起作用以外，某些体液免疫因素（如自身抗体）也可能与slBM的发生发展息息相关

6、。2011年，研究者用免疫印迹的方法在部分slBM病人的血清中发现了一种新的自身抗体，即抗cN1A身抗体（anticytosolic 5nucleotidase 1A autoantibodies）。目前，已知道cN1A蛋白与肌纤维中的蛋白溶解作用有关，如此蛋白被破坏，会导致某些蛋白无法正常溶解，从而使无法溶解的蛋白沉积在肌纤维之中。胞质内5核苷酸酶（cytosolic 5nucleotidase）是一种含7种酶的核苷酸酶家族，该酶在骨骼肌内含量最高。它的主要作用为：催化水解核苷，使之转化为核苷酸，可在核酸降解形成脱氧核苷酸的过程中起调节作用；参与和DNA修复相关的几种酶的活性调节，表明该核苷

7、酸酶可能参与DNA的修复；通过去磷酸化作用，使细胞内单磷酸核苷转化为无机磷酸盐，并通过抑制脂质氧化和葡萄糖转化，参与细胞的多种基本功能，如细胞的能量平衡，代谢以及增殖等。已有研究表明，该酶可降低细胞质内AMPK（AMPactivated protein kinase）的含量，从而抑制生物体糖酵解，使机体可以更多的通过有氧呼吸来摄取能量，这有助于细胞维持其正常的能量状态。而该酶是如何影响生物体其他功能的目前仍在进一步研究当中。2.2 肌纤维退行性病变另外，还有学者通过研究得出结论：slBM是一种以肌纤维退行性病变为主的肌病。slBM病人肌纤维的超微结构显示，除了肌内膜炎性细胞浸润，还发现了镶边空

8、泡和蛋白聚集体。Greenberg等通过对肌活检进行HE染色、刚果红染色后再观察发现，在镶边空泡里，含有大量的核膜蛋白，如伊默菌素（Emerin）和核纤层蛋白A/C（LaminA/C），这表明镶边空泡的形成与肌核破碎有关。研究还发现，核内组蛋白H1（Histone1）大量存在于镶边空泡中。以上研究均说明，肌核变性是sIBM区别于其他炎性肌病的最突出的特点。另外，研究者通过免疫组化的方法，在sIBM镶边空泡内发现了一些与细胞自噬相关的标记物，如LC3（Microtubuleassociated protein 1 light chain 3）和p62基因等，这些基因的发现证明了肌活检当中的这些特

9、征性改变很可能与细胞自噬作用息息相关，它通过破坏肌纤维当中某些正常的成分，影响肌纤维的正常功能，从而导致肌纤维肌纤维退行性病变。具体机制可能是：在某些体内外因素如氧化应激、病毒感染、老化等作用的影响下，某些蛋白发生未折叠或错误折叠，这些异常的蛋白由于结构改变而沉积在肌纤维中，从而引发炎症细胞的浸润以及镶边空泡的形成，对肌纤维的生理功能产生一定的影响。另外，还有研究显示，Ca2+的上调，会降低钙蛋白酶3的表达，使得钙蛋白酶1被激活，引发异常的蛋白水解机制，从而阻碍了未折叠蛋白反应（unfolded protein reaction，UPR）中蛋白的转化。Ca2+可能通过某种途径，促进/抑制某些蛋

10、白酶的活性、影响某些基因的表达、破坏肌细胞内蛋白质平衡改变线粒体功能等方式导致肌纤维变性，进而导致肌肉的萎缩和肌力的减弱。然而，上述的异常蛋白质折叠以及聚积的理论研究仅适用于sIBM，目前研究者并未在遗传性包涵体肌病（hIBM）中发现类似的未折叠蛋白，这表明二者虽然临床表现相似，但可能存在着不同的发病机制。还有学者研究证实：沉积蛋白的发现不仅有助于机制的研究，还可以提示肌纤维发生了某些特征性的改变，如磷酸化神经丝重链亚单位蛋白（SMI31，SMI310）在绝大多数含有空泡的肌纤维中可被检测出来，在无空泡的肌纤维中却很少出现，该蛋白可用来帮助判断肌纤维的分化程度，可以表明被检测标本发生了炎性反应

11、并且含有空泡。目前，在sIBM病人的肌纤维内，已发现多种异常聚积的蛋白质，如APP、泛素（Ub）、磷酸化tau蛋白及载脂蛋白E等，这些蛋白在肌纤维当中的沉积是sIBM的一个重要特征，它们可能与镶边空泡的形成有关。03临床表现绝大多数患者隐匿性起病，出现下肢近端或上肢远端进行性无痛性肌无力。其中以股四头肌受累最为常见，前臂屈肌重于伸肌。在发病早期，指深屈肌和拇长屈肌受累明显。面肌、颈肌、延髓肌随疾病进展偶可受累，眼外肌不受累，肌萎缩程度比相应的肌无力严重得多。由于手指屈肌、前臂肌无力，患者可出现提重物、梳头等动作无法完成，某些精细运动，如：系钮扣、缝纫、编织或书写等则发生相对较晚；因咽肌、颈屈肌

12、受累，可出现吞咽困难或抬头困难；由于股四头肌萎缩，患者可出现无法从座位上站起、上楼梯困难，严重者可出现跌倒、膝部弯曲费力等症状，但sIBM患者感觉功能多无异常。综上，sIBM患者的临床表现具有以下特点：屈指无力。屈腕无力重于伸腕无力。股四头肌无力（IV级），一般无三角肌、胸肌、手骨间肌和面肌的累及。slBM可合并其他疾病，特别是免疫性疾病，如皮肌炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征等，部分患者合并糖尿病或周围神经病，一般不合并心肌炎、肺间质病变或恶性肿瘤。04实验室检查4.1 血清酶学检查大多数患者血清肌酸激酶（CK）正常或升高，最高可达到正常的12到15倍。乳酸脱氢酶（LDH）、谷丙转氨酶（ALT

13、）等也可正常或轻度增高，一般不超过正常上限的1015倍，多于发病早期明显升高，后期逐渐下降，这可能与发病早期肌纤维坏死较多有关。4.2 肌电图多呈肌源性损害，包括短时限、低波幅、多相波、自发电位增多，提示肌源性损害，有助于IBM诊断。也可见神经源性损害，但运动、感觉神经传导速度正常。4.3 核磁共振成像核磁共振成像（MRI）既可以用来检测肌肉或者韧带是否出现水肿、炎症、脂肪浸润、纤维化以及萎缩等病变，还可以用于评估肌肉的受损伤程度，协助临床医生筛选用来做肌肉活检的合适的标本，有辅助诊断的作用。4.4 肌活检肌活检是目前公认的最准确的辅助检查方法。最适合的部位是股外侧肌，如果萎缩严重可以选择肱二

14、头肌、三角肌、胫前肌或腓肠肌等。病理特点主要包括：炎性细胞浸润：主要分布在肌内膜下，还可以看到单核细胞侵入非坏死的肌纤维内，表现为多个炎性细胞侵人1个肌纤维的局部，而这个纤维的其他部分未被破坏。肌纤维坏死与再生并存：肌纤维形状大小不等，萎缩纤维以小角形、条形及不规则形为主，与肥大的纤维并存。镶边空泡：1个肌纤维可以出现1个或多个空泡，用改良刚果红染色后，显微镜下可见无形物质。电镜检查发现胞质内或核内出现管状细丝包涵体。管状细丝包涵体为一双螺旋细丝结构，直径为1518nm，多分布在胞核和胞质内，可以呈相互平行或向心性排列，也可以杂乱无序，是IBM特征性病理改变。4.5 自身抗体的检测到目前为止，

15、在sIBM病人的血清中仅发现了一种自身抗体抗cN1A（cytoplasmic 5nucleotidase 1A，cN1A）自身抗体。在2016年，研究者用酶联免疫吸附试验（enzymelinked immunosorbent assay，ELISA）的方法，对抗cN1A自身抗体在不同国家和不同疾病当中的阳性率进行研究，结果显示，该抗体在slBM病人中具有较高的检出率（37），且具有较高的敏感性（4953）和特异性（9496）。因此认为，抗cN1A自身抗体是一种新的血清学标志物，可用来辅助诊断sIBM。目前有以下几种方法可检测该自身抗体：ELISA检测：将病人血清稀释后，滴入到包被了cN1A抗原

16、的反应孔中，赋予一段时间后，再用酶标仪检测450nm的光密度（OD450）值，并与标准的OD值（也称cutoff值=平均值+3倍的标准差）作对比，如样本的013450值/标准的OD450值1.0，可认为被检者血清中存在抗cN1A自身抗体。实验证明，该方法抗cN1A抗体的检出率约为39.2（20/51）。免疫沉淀法（immunoprecipitation）检测：先将病人的血清与A琼脂糖珠（Aagarose beads）结合，4孵育过夜后，再加入用35S标记的重组的cN1A蛋白4孵育2h。最后进行SDSPAGE电泳，通过荧光成像来定量检测cN1A。实验证明，该方法抗cN1A抗体的检出率约为33（3

17、1/94）。以细胞为基础的检测法（cellbased assay）检测：先将cN1A质粒转染进已用绿色荧光蛋白（green fluorescent protein，GFP）标记的COS7细胞，并成功表达cN1A蛋白。将转然后该细胞与病人血清室温下孵育，再与Alexa Fluor 594标记的驴抗人IgG抗体室温孵育。最后在荧光显微镜下观察，如能看到Alexa Fluor 594荧光信号，即证明被检者血清中存在抗cN1A自身抗体；反之，则证明无抗cN1A自身抗体。实验证明，该方法抗cN1A抗体的检出率约为35.8（24/67）。上述几种检测方法经实验证明均具有较高的敏感性及特异性，未来可能会运用

18、到临床检验当中。这不仅可以对sIBM的诊断起到一定的辅助作用，还可以把它作为区分包涵体肌炎和多发性肌炎的标准，更重要的是避免了肌活检给患者带来的痛苦。05诊断最初的IBM诊断标准是研究者在1995年提出的。在这个诊断标准里，第一次提出“确定的IBM”的定义，它主要根据组织病理学特点来诊断，而对临床表现未作严格要求，即当病人的肌肉活检满足了IBM主要的病理学特点（肌内膜炎性细胞浸润、空泡形成、淀粉样蛋白沉积和管状细丝包涵体）时，就可诊断为IBM。但是，大量的临床研究及广泛的临床经验证明，用此标准诊断IBM存在较高的漏诊率或误诊率。因此，近十几年，欧洲神经肌肉中心（European neuromu

19、scular center，ENMC）一直致力于解决这些问题，目的是制定出更加完善的，而且可靠的包涵体肌炎的诊断标准。2011年，在荷兰纳尔登召开的第188届欧洲神经肌肉中心会议上，有关专家确定了新的IBM新的诊断标准。目前，IBM的诊断标准仍在进一步研究完善过程中。06鉴别诊断sIBM属于特发性炎性肌病的一种亚型，因此，首先应与多发性肌炎和皮肌炎相区分。尽管这几种肌病的临床表现类似，但在血清学检查、肌活检、肌电图等实验室检查、并发症、激素的治疗效果等方面还是有显著差异。另外，slBM还应与某些代谢性疾病，如脂质沉积病；某些运动神经元性疾病，如肌萎缩侧索硬化症、进行性肌肉萎缩等进行区分。07治

20、疗与预后糖皮质激素与免疫抑制剂对sIBM患者的肌无力症状可起到暂时缓解的效果，但无法持续长久。大剂量静注免疫球蛋白可改善部分患者的生活质量和吞咽功能，因此，可以试验性给予免疫抑制剂或免疫调节药物进行治疗。有研究表明，累及颈肌及延髓肌的患者有时需行环甲肌切开术，一般可取得满意疗效。近年研究发现，sIBM患者进行适度的有氧运动可增加线粒体的功能和毛细血管网的密度，降低肌肉内乳酸水平，可提高患者的有氧运动能力和肌肉力量。故提出sIBM患者可采取中等强度训练，安全有效，并可延缓疾病的进展。研究者在对15名sIBM病人达12年的跟踪观察研究显示：所有病人（n=15）在疾病发生的5年后均出现行走困难，10

21、年后有47（n=7）完全依靠轮椅生活。这表明该疾病有很高的致残率，且发现部分患者因呼吸肌无力导致死亡。sIBM预后与患者的年龄明显相关，年龄越大，预后越差，同时还与是否并发免疫性疾病有一定的相关性。08结语slBM是一种预后较差的特发性炎性肌病，对免疫治疗的反应性欠佳，在诊断、治疗上仍需完善。最新的诊断标准仍主要依赖于肌肉的活检。sIBM病人血清中的自身抗体抗cN1A抗体，可望成为一种新的血清学标志物，可以区分临床表型和肌肉组织病理难以鉴别的多发性肌炎与散发性包涵体肌炎，并且对阐明sIBM的发病机制具有重要意义。因此，未来的研究可以去发现更多的与sIBM相关的自身抗体，探究该病的发病机制，进一步完善其诊断标准，使病人在发病早期即可以确诊，尽早开始治疗。另外，可利用某些药物，增强线粒体保护机制或者降低内质网应激反应的危险性的方法，来达到减缓病人肌纤维的破坏的目的。总之，深入研究slBM的发病机制，探究出一些更加行之有效的方法干预疾病的发生发展，从而帮助病人解除痛苦，提高病人的生存质量，降低致残率，这将是散发性包涵体肌炎未来的主要研究方向。