淋巴瘤诊疗规范版.docx

1、淋巴瘤诊疗规范版淋巴瘤诊疗标准2022年版一、概述淋巴瘤lyphoma是我国最常见的恶性肿瘤之一。依据国家癌症中心公布的数据，2022年我国淋巴瘤确实诊发病率为5.94/10万，2022年估计发病率约为6.89/10万。由于淋巴瘤病理类型复杂，医治原则各有不同，为进一步提高淋巴瘤诊疗能力和标准化水平，配合抗肿瘤药品供给保证有关X调整，保证诊治质量与平安，现对中国恶性淋巴瘤诊疗标准2022年版进行修订和更新。二、淋巴瘤的诊断应当结合患者的临床表现、体格检查、实验室检查、影像学检查和病理学等进行诊断。一临床表现淋巴瘤的病症包含全身和局部病症。全身病症包含不明原因的发热、盗汗、体重下降、皮肤瘙痒和乏

2、力等。局部病症取决于病变不同的原发和受侵部位，淋巴瘤可以原发于身体的任何器官和组织，通常分为原发于淋巴结和淋巴结外两大类。最常见表现为无痛性的进行性淋巴结肿大。如有以上述病症的患者在基层医院就诊时，应予以重视，并尽早转诊至上级医院或肿瘤专科医院。二体格检查应特别注意不同地域的淋巴结是否增大、肝脾的大小、伴随体征和一般状态等。三实验室检查应完成的实验室检查包含血常规、肝肾功能、乳酸脱氢酶lactate dehydrogenase，LDH、2微球蛋白、红细胞沉降率、乙型肝炎和丙型肝炎病毒检测以及骨髓穿刺细胞学和活检等，还应包含人类免疫缺陷病毒human immunodeficiency virus

3、，HIV筛查在内的相关感染性筛查。对原发胃的黏膜相关边缘带B细胞淋巴瘤，应常规进行幽门螺杆菌helicobacter pylori，Hp染色检查；对NK/T细胞淋巴瘤患者，应进行外周血EB病毒DNA滴度检测。对于存在中枢神经系统受累风险的患者应进行腰穿，予以脑脊液生化、常规和细胞学等检查。四影像学检查常用的影像检查方法：计算机断层扫描computed tomography，CT、核磁共振nuclear magnetic resonance，MRI、正电子发射计算机断层显像positron emission tomography，PET-CT、超声和内镜等。1. CT：目前仍作为淋巴瘤分期、再分

4、期、疗效评价和随诊的最常用影像学检查方法，对于无碘比照剂禁忌证的患者，应尽可能采纳增强CT扫描。2. MRI：对于中枢神经系统、骨髓和肌肉部位的病变应首选MRI检查；对于肝、脾、肾脏、X等实质器官病变可以选择或者首选MRI检查，尤其对于不宜行增强CT扫描者，或者作为CT发觉可疑病变后的进一步检查。3. PET-CT：目前是除惰性淋巴瘤外，淋巴瘤分期与再分期、疗效评价和预后预测的最正确检查方法。对于以下情况，有条件者推举使用PET-CT：PET-CT可作为霍奇金淋巴瘤Hodgkin lymphoma，HL以及 氟脱氧葡萄糖fluorodeoxyglucose，FDG亲和性高的非霍奇金淋巴瘤non

5、-Hodgkin lymphoma，NHL亚型医治前分期以及再分期的常规检查，并用Deauville五重量表表1评估病变缓解情况。但对于FDG亲和性差的淋巴瘤亚型如惰性淋巴瘤，医治前的分期检查仍以增强CT扫描为首选。如果有影像学的临床指征，PET-CT 可用于医治中期疗效评价，但仍处于临床研究阶段，故依据中期PET-CT结果更改医治方案仍须慎重。对于HL和多数布满性大B细胞淋巴瘤Diffuse large B cell lymphoma，DLBCL，如果PET-CT提示有明确的骨髓受累，则无需行骨髓活检。PET-CT可以作为惰性淋巴瘤向侵袭性更强的病理类型转化时活检部位选择的依据。PET-CT

6、对于疗效和预后预测好于其他方法，可以选择性使用。4. 超声：可用于浅表淋巴结和浅表器官如睾丸、甲状腺、乳腺等病变的诊断和随诊，但一般不用于淋巴瘤的分期诊断。对于浅表淋巴结和浅表器官如睾丸、乳腺等病变的诊断和医治后随诊具有优势，可以常规使用；对于腹部、盆腔淋巴结检查可以选择性使用；对于肝、脾、肾、X等腹盆腔实质X的评估，可以作为CT和MRI的补充，尤其是不能行增强CT扫描时。在浅表淋巴结切除活检时，选取超声检测声像图异常的淋巴结，有助于提高活检的X度。超声引导下穿刺活检也应用于深部淋巴结、肝脏、纵隔等部位的病变诊断。5. 同位素骨扫描：淋巴瘤骨受侵患者的全身骨显像缺少特征性改变，难以与骨转移瘤、

7、多发性骨髓瘤、骨结核、骨纤维异常增殖症、甲状旁腺功能亢进、感染性疾病等鉴别，需要结合患者的病史、实验室检查和其他影像学检查。常规骨扫描99Tcm-MDP对初治HL患者的临床评估价值有限，但骨扫描对原发骨淋巴瘤医治后随访观察和预后评估作用优于CT。五其他针对性检查1可疑胃肠道受侵的患者应行胃镜、肠镜检查。2常规进行心电图检查；有心血管根底疾病、高龄或拟应用蒽环类药物者选择性进行超声心动图检查。3拟用博来霉素、且有肺根底病变者应进行肺功能检查。六病理学检查病理学检查是淋巴瘤诊断的主要手段。对于淋巴结病灶，应尽可能切除完整淋巴结。如果淋巴结病灶位于浅表，应尽量选择颈部、锁骨上和腋窝淋巴结。空芯针穿刺

8、仅用于无法有效、平安地获得切除或切取病变组织的患者。初次诊断时，应首选切除或切取病变组织；对于复发患者，如果无法获得切除或切取的病变组织标本，可通过空芯针穿刺猎取的病变组织进行病理诊断。淋巴瘤的病理诊断需综合应用形态学、免疫组织化学Immunohistochemistry，IHC、遗传学和分子生物学技术以及流式细胞术等，尚无一种方法可以单独定义为“金标准。1.形态学：在淋巴瘤病理诊断中非常重要，不同类型的淋巴瘤具有特征性和诊断性的形态学特点。2.IHC：可用于鉴别淋巴瘤细胞的免疫表型，如B或T/NK细胞、肿瘤细胞的分化及成熟程度等。通过组合相关的IHC标记物，进行不同病理亚型的鉴别诊断。3.荧

9、光原位杂交fluorescence in situ hybridization，FISH检测技术：可以发觉特定的染色体断裂、易位或扩增等，对特定染色体异常相关淋巴瘤的辅助诊断有指导意义，如Burkitt 淋巴瘤相关的t8；14易位、滤泡性淋巴瘤相关的t14；18易位、结外黏膜相关淋巴组织边缘区淋巴瘤相关的t11；18易位、套细胞淋巴瘤相关的t11；14易位以及双打击或三打击高级别B细胞淋巴瘤相关的MYC8q24、BCL218q21和BCL-63q27重排等。4.淋巴细胞抗原受体基因重排检测技术：淋巴细胞受体基因单克隆性重排是淋巴瘤细胞的主要特征，可用于协助鉴别淋巴细胞增殖的单克隆性与多克隆性，

10、以及无法通过IHC诊断的淋巴瘤，是对形态学和IHC检查的重要补充。5.其他：包含原位杂交、二代测序Next-generation sequencing，NGS、流式细胞技术等，是常规病理学诊断方法的有益补充。随着新检测方法的出现，淋巴瘤的病理诊断也随病理研究的深刻，出现新的改变。在2022年修订版WHO淋巴瘤分类中，间变大细胞淋巴瘤anaplastic large cell lymphoma，ALCL分为ALK 阳性ALCL、ALK 阴性ALCL和乳房植入相关的ALCL。ALK阴性ALCL的局部患者存在融合性突变，其中存在6p25染色体DUSP22和IRF4 重排的患者预后好，存在TP63重排

11、的患者预后差；而血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL与具有滤泡辅助性T细胞follicular helper T cells，TFH表型的结内外周T细胞淋巴瘤peripheral T-cell lymphoma，PTCL，则被认为应归为一类。三、淋巴瘤的分期2022版Lugano会议对Ann-Arbor 分期系统进行了修订，适用于HL和原发淋巴结的NHL，而对于某些原发淋巴结外的NHL，如慢性淋巴细胞白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、原发结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤和原发胃、肠道、中枢神经系统淋巴瘤等，则难以适用，这些原发于特别结外器官

12、和部位的NHL，通常有其专属的分期系统。四、淋巴瘤放射医治放射医治是淋巴瘤综合医治的重要组成局部，实施中如何选择放疗线束、射野和剂量，由具体病例的医治目的和诊疗条件决定。可采纳光子、电子和质子等射线束以到达对靶区的合理涵盖及正常组织的最大爱护。复杂放疗技术如调强适形放疗intensity modulated radiation therapy，IMRT、屏气和呼吸门控、影像引导、甚至质子医治，可在特定情况下，特别是在以治愈为目的预期生存期较长的患者中，显著提高临床获益，予以酌情推举。依据放疗目的和作用，淋巴瘤放射医治的适应证分为：根治性医治； 综合医治的一局部； 化疗不能耐受或抗拒、残存病灶的

13、挽救医治；姑息医治。放疗设野分为：全淋巴照耀total lymphoid irradiation，TLI和次全淋巴照耀sub-Total lymphoid irradiation，STLI。TLI通常包含斗篷野+锄形野+盆腔野在未行脾切除的病例中还需要进行脾照耀，STLI可以省略局部受照地域，目前已不再用于HL综合医治中。受累野照耀Involved field radiotherapy，IFRT仅照耀化疗前受累淋巴结的整个淋巴结地域，受累野范围包含全部已知肿瘤的部位和临近地域；随着影像诊断和适形放疗技术的开展，IFRT在HL和侵袭性淋巴瘤中，被更精准的累及淋巴结involved-node ra

14、diotherapy ，INRT或累及部位照耀involved-site radiotherapy ，ISRT所替代。附：INRT：化疗前充分对肿瘤进行评估，在放射医治体位下行PET-CT检查，并融合至化疗后放疗的定位CT中，X照耀全部化疗前大体肿瘤位置，即为INRT。该定义强调：一是射野就是化疗前大体肿瘤体积Gross-tumor volume，GTV的范围，二是必须有化疗前X的医治体位下的PET-CT评估。ISRT：无法猎取化疗前医治体位下的PET影像时，可以通过适度增大射野来涵盖医治中的不确定性因素。参考化疗前后的影像学信息，勾画出化疗前肿瘤位置，并外放肯定边界对不确定性予以补偿。ISR

15、T靶区定义与勾画：ISRT结内病变：目前ISRT作为化疗敏感的NHL和HL标准靶区勾画方法。方案需要以CT模拟为根底，融合其他现代显像手段如PET和MRI。ISRT的靶区主要目的是包含初诊时累及的淋巴结。射野包全化疗前或手术前最初的全部受累地域，但排解临近的正常组织，比方肺、骨、肌肉、肾脏等。化疗前或活检前GTV是勾画临床靶区Clinical Target Volume，CTV的根底。出于对存在疑问的亚临床病灶和对原始肿瘤显像X性的考虑，可以在设置CTV时，基于临床推断适当扩充边界。对于惰性NHL，采纳单纯放疗时，倾向采纳扩大照耀野。例如，FL的射野应该较同样受累时的DLBCL化疗后的射野更大

16、。照耀时在CTV根底上充分考虑器官运动形成的内靶区internal target volume，ITV，之后形成方案靶区planning target volume，PTV。ISRT结外病变：结外病变的射野原则与结内病变类似。但在某些结外器官原发病变中，CTV需要包含整个器官，如眼、乳腺、胃、唾液腺和甲状腺。在其他的结外器官中，如肺、骨和皮肤等，可考虑局部器官照耀。多数情况下，不需进行未受累淋巴结的预防照耀。放疗剂量：HL的根治剂量为3640 Gy，化疗后达晚期缓解complete remission，CR亚临床病灶2030 Gy。低度恶性NHL的根治性照耀剂量为2430 Gy，DLBCL化疗

17、CR后稳固性放疗3040 Gy，PR后的稳固剂量为4050 Gy。结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤Extranodal NK/T-cell lymphoma，nasal type，ENKTL的根治照耀剂量为5056 Gy。五、淋巴瘤综合医治总论作为一组临床特点不尽相同、诊断标准与医治方法各异的恶性肿瘤，在诊断时，需明确淋巴瘤患者的病理亚型和预后不良的分子病理改变，通过相关影像诊断技术明确患者分期，综合临床表现和实验室检查，依据各自的预后风险的评判标准，推断其预后；选择包含合理的内科医治手段化疗、靶向医治和或生物免疫医治等、放疗及必要的手术医治等，进行综合医治。以期最大限度地完成临床治愈或疾病长期无进

18、展生存，最大限度地改善患者的生活质量。六、淋巴瘤的中医药医治淋巴瘤常见中医证型虚实夹杂，多为两种或多种证候要素组成的复合证候；可分为气虚、阴虚、血虚、痰湿、血瘀、气滞等六种证候；目前中医医治淋巴瘤主要在减轻内科医治和放疗后的不良反响，改善食欲、体力及免疫低下等方面发挥辅助医治的作用，对于终末期患者起支持医治的作用。适应人群：内科医治及放疗期间、医治后恢复期及晚期患者。医治方法：口服汤药、中成药、中成药制剂及外敷、针灸等其他中诊治法。七、常见淋巴瘤病理类型的临床特点、诊断与医治一霍奇金淋巴瘤HLHL是一种独特的淋巴系统恶性疾病，男性多于女性，男女之比为1.411.3。其发病年龄在欧美兴旺国家呈较

19、典型的双峰分布，分别在1539岁和50岁以后；而包含中国在内的东亚地区，发病年龄多在3040岁，呈单峰分布。1. 临床表现：90%的HL以淋巴结肿大为首发病症，多起始于一组受累的淋巴结，以颈部和纵隔淋巴结最常见，随着病情进展可逐渐扩散到其他淋巴结地域，晚期可累及脾、肝、骨髓等。患者初诊时多无明显全身病症，20%30%的患者可伴有B病症，包含不明原因的发热、盗汗和体重减轻，还可以有瘙痒、乏力等病症。2. 病理分类及诊断：依据2022年修订版WHO淋巴瘤分类，HL分为经典型和结节性淋巴细胞为主型两大类型，经典型HLClassic Hodgkin lymphoma，cHL可分为4种组织学亚型，即结节

20、硬化型、富于淋巴细胞型、混合细胞型和淋巴细胞消减型；结节性淋巴细胞为主型少见，约占HL的10%。HL起源于生发中心的B淋巴细胞，形态学特征表现为正常组织结构破坏，在混合性细胞背景中散在异型大细胞，如ReedSternbergR-S细胞及变异型R-S细胞。典型R-S细胞为双核或多核巨细胞，核仁嗜酸性，大而明显，细胞质丰富；假设细胞表现为对称的双核时则称为镜影细胞。结节性淋巴细胞为主型HL中的肿瘤细胞为淋巴细胞为主型lymphocyte predominant，LP细胞，过去称为淋巴细胞和组织细胞lymphocytic-histocytic cell，L-H细胞，细胞核大、折叠，似爆米把戏，故又称

21、为爆米花popcorn细胞，其核仁小、多个、嗜碱性。LP被PD-1阳性的T细胞围绕。越来越多的证据提示完全呈布满生长的结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤Hodgkin lymphoma nodular lymphocytic predominance type，NLPHL和富于T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤重叠。诊断HL应常规检测的IHC标记物包含CD45LCA、 CD20、CD15、CD30、PAX5、CD3、MUM1、Ki-67和EBV-EBER。cHL常表现为CD30+、CD15+或-、PAX5 弱+、MUM1+、CD45-、CD20-或弱+、CD3-，BOB1-、OCT2-/+、局部病

22、例EBV-EBER+。NLPHL为CD20+、 CD79+、BCL6+、CD45+、CD3-、CD15-、CD30-、BOB1+、OCT2+、EBV-EBER-。在进行鉴别诊断时需增加相应的标记物，以鉴别ALCL或DLBCL等。医治和预后相关的标志物包含PD-1、PD-L1和P53等。骨髓细胞学检查显示骨髓有核细胞增生活泼或明显活泼，局部病例嗜酸粒细胞增多。假设肿瘤细胞骨髓漫润，可找见本病特征性的R-S细胞。骨髓穿刺细胞学涂片找到R-S细胞阳性率较低，仅3%左右；骨髓活检可提高到9%22%。如有混合性细胞增生，小淋巴细胞明显，呈流水样结构，提示有cHL的可能，要引起注意。3. 医治原则1NLP

23、HL：IA/IIA期无大肿块：观察或局部放疗。IB/IIB期和IA/IIA期有大肿块：局部放疗 化疗利妥昔单抗医治。III/IV期：化疗 利妥昔单抗 局部放疗。一线化疗方案可选择ABVD方案多柔比星+博来霉素+长春花碱+达卡巴嗪、CHOP方案环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松、CVP方案环磷酰胺+长春新碱+泼尼松等 利妥昔单抗医治。2cHL：I和II期：化疗26周期 + IFRT或ISRT。其中预后良好的早期HL，ABVD方案化疗23周期，序贯IFRT或ISRT 20-30Gy，未达CR的患者可适当提高照耀剂量；如化疗后PET-CT评价代谢完全缓解Complete metabolic res

24、ponse，CMR的患者，如不选择ISRT，需要延长化疗至6周期。预后不良组中不具有巨块的早期HL，ABVD方案化疗4周期后，序贯30Gy IFRT；如在ABVD方案化疗2周期后接受PET-CT复查，且评价为阳性未达CMR的患者，建议序贯BEACOPPesc方案2周期及30-36GyIFRT或INRT；具有纵隔巨块、淋巴结直径5cm或存在B病症的早期预后不良的HL，ABVD方案化疗46周期，序贯IFRT，未达CR的患者可适当提高照耀剂量；或选择BEACOPPesc方案化疗2周期，序贯ABVD方案2周期和IFRT。III和IV期：可以选择ABVD方案化疗8周期，未达CR或有大肿块的患者，行IFR

25、T；或选择6周期BEACOPPesc方案化疗，化疗后PET-CT评价未达CMR的患者，序贯IFRT。对于60岁的老年患者，可选用不含博来霉素方案如AVD医治。初治患者的一线化疗方案包含ABVD方案、Stanford V方案多柔比星+长春花碱+氮芥+长春新碱+博来霉素+足叶乙苷+泼尼松，每周给药或BEACOPPesc方案足叶乙苷+多柔比星+环磷酰胺+长春新碱+博来霉素+泼尼松+甲基苄肼方案。复发/难治患者接受二线医治方案包含DHAP方案地塞米松+高剂量阿糖胞苷+顺铂、DICE方案地塞米松+异环磷酰胺+顺铂+足叶乙苷、ESHAP方案足叶乙苷+甲强龙+高剂量阿糖胞苷+顺铂、GDP方案吉西他滨+顺铂+

26、地塞米松、GVD方案吉西他滨+长春瑞滨+脂质体多柔比星、ICE方案异环磷酰胺+卡铂+足叶乙苷、IGEV异环磷酰胺+吉西他滨+长春瑞滨、miniBEAM方案卡氮芥+足叶乙苷+阿糖胞苷+米尔法兰和MINE方案美司那+异环磷酰胺+米托蒽醌+足叶乙苷等。对于一般状态好的年轻患者，拯救医治缓解后，应该选择高剂量化疗联合自体造血干细胞移植High dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation，HDC/AHSCT作为稳固医治，对于初治时未曾放疗的部位，也可放疗。对于复发/难治患者可以选择程序性细胞死亡蛋白1

27、programmed cell death protein 1，PD-1单抗作为拯救医治。对于CD30阳性的复发/难治患者，可选择CD30单抗brentuximab vedotin，BV。1初治早期HL的不良预后因素：不同研究组关于早期HL的不良预后因素略有不同。2晚期HL的不良预后因素：国际预后评分international prognostic score，IPS：白蛋白 40g/L；血红蛋白 105g/L；男性；年龄 45岁；期病变；白细胞增多， 15109/L；淋巴细胞减少，占白细胞比例 8%和或计数80%阳性，尤其是生发中心细胞型，最好再增加相应的FISH检测，以鉴别伴MYC、BCL

28、2和或BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤。如果没有条件做FISH检测，要评价MYC蛋白40%为界值，BCL-250%界值，称双表达Double express，DE淋巴瘤，提示预后不良。 其它预后和医治的相关指标还包含PD-1、PD-L1和P53等。骨髓细胞学：当DLBCL骨髓侵润时，可见到瘤细胞胞体较大，染色质粗糙，核仁多个、但不明显，胞质灰蓝色、有少量空泡。3预后指标：国际预后指数International Prognostic Index，IPI是目前国际上常用的DLBCL预后评分系统26。此系统依据5个独立的不良预后因素，即年龄60岁、期、结外累及部位数目1、美国东部肿瘤协作组Easte

29、rn Cooperative Oncology Group，ECOG行为状态performance status，PS评分2、血清LDH水平正常上限，每一个不良预后因素为1分。 01分为低危组；2分为低中危组；3分为高中危组；45分为高危组。对于应用利妥昔单抗医治的患者，可以采纳修正的IPI预后指数Revised IPI，R-IPI，此系统包含与IPI相同的5个独立不良预后因素，每一个不良预后因素为1分。0分为预后非常好；12分为预后好；35分为预后差。对于年龄60岁的患者，可以采纳年龄调整的IPI预后指数Age adjusted IPI，aaIPI，aaIPI有3个不良预后因素，包含：分期IIIIV期、血清LDH水平正常上限和ECOG PS评分2，其中0分为低危、1分为中低危、2分为中高危、3分为高危。近年来在IPI根底上将年龄和LDH进一步分层形成的NCCN-IPI预后系统，更能X预测患者预后。NCCN-IPI也由上述5种不良预后因素构成，但年龄分为3个组，年龄40岁而60岁，积1分，年龄60