化疗所致恶心呕吐防治指南.docx

1、化疗所致恶心呕吐防治指南化疗所致恶心呕吐防治指南LT表1抗肿瘤药物的催吐性分级（化疗药和分子靶向药）静脉给药口服给药高度催吐危险（呕吐发生率 90%）顺铂AC方案（阿霉素或表阿霉素环磷酰胺）环磷酰胺1500mg/m卡莫司汀250mg/m阿霉素60mg/m表阿霉素90mg/m异环磷酰胺2g/m氮芥氮烯咪胺（达卡巴嗪）丙卡巴肼六甲蜜胺中度催吐危险（呕吐发生率30%90%）白介素2 1200万1500万IU/m阿米福汀300mg/m苯达莫司汀卡铂卡莫司汀250mg/m环磷酰胺1500mg/m阿糖胞苷200mg/m奥沙利铂甲氨喋呤250mg/m阿霉素60mg/m表阿霉素90mg/m伊达比星异环磷酰胺5

2、00万IU/m，50mg/m，250mg/m丝裂霉素米托蒽醌紫杉醇白蛋白紫杉醇培美曲塞喷司他丁塞替派拓扑替康硼替佐米西妥昔单抗帕尼单抗曲妥珠单抗卡培他滨替加氟氟达拉滨沙利度胺足叶乙甙来那度胺舒尼替尼拉帕替尼依维莫司轻微催吐危险（呕吐发生率10%）门冬酰胺酶博来霉素（平阳霉素）克拉屈滨（2氯脱氧腺苷）阿糖胞苷90%)5-HT3RADXMNK-1RA劳拉西泮H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂DXMNK-1RA劳拉西泮H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂中度(呕吐率30%90%）5-HT3RADXMNK-1RA劳拉西泮H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂5-HT3RADXMNK-1RA劳拉西泮H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂

3、低度(呕吐率10%30%）DXM；甲氧氯普胺；丙氯拉嗪劳拉西泮H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂无常规预防轻微(呕吐率10%）无常规预防口服化疗高度中度5-HT3RA劳拉西泮H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂无常规预防低度轻微无常规预防无常规预防注：5-HT3RA：5HT3受体拮抗剂；DXM：地塞米松；NK-1RA：1受体拮抗剂；A：H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂选择性用于有胃部疾病的患者；：1受体拮抗剂仅选择性用于的中度催吐风险的部分患者，例如卡铂300mg/m、环磷酰胺6001000mg/m、阿霉素50mg/m1.止吐药的选择：主要应基于抗肿瘤治疗药物的催吐风险、既往使用止吐药的经历以及患者本身因素。2

4、.对于多药方案，应基于催吐风险最高的药物来选择止吐药。联合应用若干种止吐药能够更好地控制恶心和呕吐，特别是采用高度催吐化疗时。3.在预防和治疗呕吐的同时，还应该注意避免止吐药物的不良反应。4.良好的生活方式也能缓解恶心呕吐，例如少吃多餐，选择健康有益的食物，控制食量，不吃冰冷或过热的食物等。5.应注意可能导致或者加重肿瘤患者恶心呕吐的其他影响因素：部分或者完全性肠梗阻；前庭功能障碍；脑转移；电解质紊乱：高钙血症，高血糖，低钠血症等；尿毒症；与阿片类药物联合使用；肿瘤或者化疗（如长春新碱），或者其他因素如糖尿病引起的胃轻瘫；心理因素：焦虑、预期性恶心呕吐等。证据及推荐等级等 级描 述级别1基于高

5、水平证据，专家组有统一的共识级别2A基于低水平证据（包括临床经验），专家组有统一共识级别2B基于低水平证据（包括临床经验），专家组无统一共识（但无重大分歧）级别3基于任何水平证据但专家组存在较大分歧六、CINV的预防1.高度催吐性化疗方案所致恶心和呕吐的预防：推荐在化疗前采用三药方案，包括单剂量5-HT3受体拮抗剂、地塞米松和NK1受体拮抗剂。三药方案对于顺铂所致恶心呕吐的预防推荐为1级别，对于其他的高催吐方案均为2A级别。2.中度催吐性化疗方案所致恶心和呕吐的预防：推荐第1天采用5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松，第2和第3天继续使用地塞米松。对于有较高催吐风险的中度催吐性化疗方案，推荐在地塞

6、米松和5-HT3受体拮抗剂的基础上加阿瑞匹坦。3.低度催吐性化疗方案所致恶心和呕吐的预防：建议使用单一止吐药物例如地塞米松、5-HT3受体拮抗剂或多巴胺受体拮抗剂（如甲氧氯普胺）预防呕吐。4.轻微催吐性化疗方案所致恶心和呕吐的预防：对于无恶心和呕吐史的患者，不必在化疗前常规给予止吐药物。尽管恶心和呕吐在该催吐水平药物治疗中并不常见，但如果患者发生呕吐，后续化疗前仍建议给予高一个级别的止吐治疗方案。5.多日化疗所致恶心及呕吐的预防：5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松是预防多日化疗所致CINV的标准治疗，通常主张在化疗期间每日使用第一代5-HT3受体拮抗剂，地塞米松应连续使用至化疗结束后23天。对于

7、高度催吐性或延迟性恶心呕吐高风险的多日化疗方案，可以考虑加入阿瑞匹坦。七、发生呕吐（预防失败）后的解救性治疗解救性治疗的基本原则是酌情给予不同类型的止吐药。1.重新评估药物催吐风险、疾病状态、并发症和治疗；注意各种非化疗相关性催吐原因，如脑转移、电解质紊乱、肠梗阻、肿瘤侵犯至肠道或其他胃肠道异常，或其他合并症。重新审视上一次无效的止吐方案，考虑更换止吐药物。2.针对催吐风险确定给予患者的最佳治疗方案。如果呕吐患者口服给药难以实现，可以经直肠或静脉给药；必要时选择多种药物联合治疗，同时可以选择不同的方案或不同的途径。3.考虑在治疗方案中加入劳拉西泮或阿普唑仑。4.考虑在治疗方案中加入奥氮平或者采

8、用甲氧氯普胺替代5-HT3受体拮抗剂或者在治疗方案中加入一种多巴胺拮抗剂。5.保证足够的液体供应，维持水电解质平衡，纠正酸碱失衡。6.除5-HT3受体拮抗剂外，可选择其他药物辅助治疗：包括劳拉西泮、屈大麻酚、大麻隆、氟哌啶醇、奥氮平、东莨菪碱、丙氯拉嗪和异丙嗪等（均为2A推荐）。八、预期性恶心和呕吐的治疗随着化疗次数的增加，预期性恶心呕吐发生率常有增加的趋势。预期性恶心呕吐一旦发生，治疗较为困难，所以最佳的治疗是预防其发生，预防途径是尽可能在每周期化疗中控制急性和迟发性恶心呕吐的发生。行为治疗，尤其是渐进式肌肉放松训练、系统脱敏疗法和催眠，可用于治疗预期性恶心和呕吐。苯二氮卓类可以降低预期性恶

9、心和呕吐的发生，但其有效性随化疗的持续而倾向于下降。可用药物有阿普唑仑和劳拉西泮等。九、不良反应和并发症的处理1.电解质紊乱持续多日严重的呕吐可导致患者的水电解质平衡紊乱，包括低钾、低氯和转移性低钠血症等。如果同时禁食禁水，会导致钾、钠、氯的摄入减少，可进一步加重水电失衡。处理方法：血清钾3.5mmol/L且出现症状时，可给予5葡萄糖液1.0L加入10氯化钾1020ml，每克氯化钾必须缓慢、均匀滴注3040分钟以上，切不可静脉推注，同时监测血清钾及心电图避免发生高血钾。同时，注意患者尿量在30ml/h以上时，方可考虑补钾。低钠血症多由于低钾血症导致细胞外钠转入细胞内，其总体钠正常，血清钠降低。

10、故治疗以纠正低钾血症为主。1.便秘便秘是5-HT3受体拮抗剂最常见的不良反应。止吐药物导致肠分泌及蠕动功能受损是临床上引起便秘最常见的原因，此外，化疗药物干扰胃肠功能、大脑皮层功能受损、意识障碍以及植物神经功能紊乱等都可引起便秘。处理方法：（1）饮食活动指导：多饮水、多吃蔬菜、水果及含纤维多的食物。鼓励患者多活动，促进肠蠕动，预防便秘。（2）按摩：在患者腹部依结肠走行方向做环状按摩。做深呼吸，锻炼肌肉，增加排便动力。（3）针灸：天枢、足三里、委阳、三阴交等穴位；或艾灸上巨虚、内庭、足三里等穴位。（4）药物防治：缓泻剂，以润滑肠道，如蜂蜜、香油或液体石蜡油；中药，如麻仁丸、六味地黄丸和四磨汤等；

11、或使用开塞露、甘油栓以及肥皂条塞肛。（5）用药无效时，可直接经肛门将直肠内粪块掏出，或用温盐水低压灌肠，但对颅内压增高者要慎用。1.腹胀腹胀是应用止吐药物的不良反应之一。处理方法：（1）轻度腹胀，不需特殊处理。明显腹胀，应行保守治疗，禁食、胃肠减压、肛管排气及应用解痉剂。（2）中医药：中药保留灌肠、按摩、针刺或艾灸刺激中脘、足三里等穴位。（3）腹胀严重导致肠麻痹时间较长，可应用全肠外营养，用生长抑素减少消化液的丢失，也可进行高压氧治疗置换肠腔内的氮气，减轻症状。1.头痛头痛是5-HT3受体拮抗剂的常见不良反应。处理方法：（1）对于发作不频繁、强度也不很剧烈的头痛，可用热敷。（2）按摩：抚摩前额

12、，揉太阳穴；做干洗脸动作。（3）针灸：针刺太阳、百会、风府、风池等穴位；或灸法气海、足三里、三阴交等穴位。（4）药物治疗：在头痛发作时给予解热镇痛药；重症者可用麦角胺咖啡因。1.锥体外系症状主要见于甲氧氯普胺（灭吐灵），发生率约1。临床上可分为4种类型：（1）急性肌张力障碍：尤易发生在儿童和青年女性，多在用药后48h内发作：表现为急性阵发性双眼痉挛性偏斜、痉挛性颈斜、下颌偏斜、牙关紧闭、肢体扭转、角弓反张及舌伸缩障碍等，严重者因喉肌痉挛诱发窒息，危及生命。（2）静坐不宁腿综合征：可发生在用药后即刻，主要累及下肢，表现为深部肌肉酸痛、不适及关节蚁走感，下地活动或改变体位后症状可缓解。（3）Par

13、kinson综合征：用药后数天出现，老年人易发生，表现为震颤、表情呆板、肌强直、少语和动作迟缓。（4）迟发性运动障碍：多见于长期服用的老年人。急救处理：（1）立即停药。（2）急性肌张力障碍者，可肌肉注射东莨菪碱、山莨菪碱、阿托品或苯海拉明或地西泮。（3）对症治疗：少数有急性心肌损害者可静脉滴注能量合剂和复方丹参等，有助于改善症状。十、对症支持及护理宣教1.环境与饮食病房内空气流通性差，温度和湿度过高或过低，异味、噪音及空间拥挤杂乱等不良因素均可刺激患者，诱发或加重恶心呕吐。食物气味过重、油腻、食物过热以及过冷都可引起恶心、呕吐；甜食也往往是引起呕吐的因素。因此，制造愉悦的环境，在病房内选择播放

14、柔和、旋律慢、频率低和患者喜欢的轻音乐，鼓励患者阅读、看电视或从事感兴趣的活动等，可以转移患者的注意力，有助于稳定情绪，减轻恶心呕吐症状。放化疗期间，宜合理搭配饮食，适当清淡，少食多餐，每日56次，在1天中最不易恶心的时间多进食（多在清晨）。进食前和进食后尽量少饮水。餐后勿立即躺下，以免食物返流，引起恶心。忌酒，勿食甜、腻、辣和油炸食品。少食含色氨酸丰富的食物，例如香蕉、核桃和茄子。此外，还应积极做好患者家属和周围人群的健康教育，形成良好的社会支持系统，多安慰和鼓励患者。2.营养支持加强饮食护理，积极向患者宣传进食和增加营养的重要性。根据患者的嗜好，与患者和家属共同制定饮食计划，给予清淡易于消

15、化的高营养、高维生素的流质或半流质饮食，以减少食物在胃内滞留的时间。食物要温热适中，偏酸的水果可缓解恶心。调整饮食方式，少食多餐，在治疗前后12h避免进食。避免接触正在烹调或进食的人员，以减少刺激。呕吐频繁时，在48h内禁饮食，必要时可延长至24h，再缓慢进流质饮食。避免大量饮水，可选用肉汤、菜汤和果汁等，以保证体内营养的需要，维持电解质平衡。3.其他治疗极大的心理压力和焦虑恐惧紧张的情绪均可通过大脑及脑干激发呕吐，且肿瘤患者易产生悲观失望情绪，对治疗失去信心，所以做好心理疏导和心理护理十分重要。治疗过程中必须了解病情，熟悉治疗方案，掌握患者心理状态，给予合理指导，稳定患者情绪。护理心理、社会

16、因素与癌症患者的存活质量和生存期具有明显的相关性。因而对于癌症患者的心理治疗尤为重要，越来越受到重视。十一、临床常用止吐药物简介（一）5-HT3受体拮抗剂化疗可使5-HT3从消化道的嗜铬细胞中释放出来，与消化道粘膜的迷走神经末梢的5-HT3受体结合，进而刺激呕吐中枢引起呕吐。5-HT3受体拮抗剂通过与消化道粘膜的5-HT3受体相结合而发挥止吐作用。各种司琼类药物具有类似的止吐作用和安全性，可以互换。口服和静脉用药的疗效和安全性相似。常见的不良反应包括轻度的头痛，短暂无症状的转氨酶升高和便秘。值得注意的是增加5-HT3受体拮抗剂用药剂量不会增加疗效，但可能增加不良反应，甚至发生严重的不良反应（Q

17、T间期延长）。常用剂量详见附录表3。表3. 5HT3受体拮抗剂的用法药物第1天第2天解救性治疗昂丹司琼静注816mg816mg16mg口服1624mg8mg bid 或16mg qd16mg格拉司琼静注3mg3mg3mg口服2mgqd或1mg bid2mgqd或1mg bid2mgqd或1mg bid多拉司琼口服100mg100mg100mg托烷司琼静注5mg-口服5mg-帕洛诺司琼静注0.25mg-雷莫司琼静注0.3mg0.3mg-口服0.1mg0.1mg-阿扎司琼静注10mg10mg-1.昂丹司琼（Ondansetron），半衰期约为3小时，口服后血药浓度达峰时间为1.5小时。主要在肝脏代

18、谢，4460代谢产物经肾脏排泄。在预防中高催吐化疗药物所致呕吐中，昂丹司琼推荐剂量为第1天口服1624mg或静脉用816mg，第23天8mg BID或16mg QD口服或816mg静脉用。解救性治疗推荐剂量为16mg口服或静脉注射，每天1次。昂丹司琼静脉用量不应超过16mg。大剂量昂丹司琼可能引起QT间期延长。2012年12月4日，美国食品药品管理局（FDA）宣布，由于考虑到心脏问题风险，单一静脉注射32mg昂丹司琼已经被撤出市场。2.格拉司琼（Granisetron），为高选择性5-HT3受体拮抗剂，半衰期约为9小时，但个体差异较大。大部分药物在肝脏由肝微粒体酶P4503A代谢，12的原形药

19、物及47代谢产物从尿中排出，其余以代谢物形式从粪便排出。在预防中高催吐化疗药物所致呕吐中，格拉司琼国外推荐剂量为第13天口服2mg每天1次或1mg每天2次，或静脉用1mg或0.01mg。解救性治疗同上。而国内常用的剂量是静脉用3mg，每天1次。格拉司琼透皮贴剂是格拉司琼预防化疗相关呕吐的新剂型，其作用持续长达5天。格拉司琼34.3mg52C2（贴片），每24小时释放3.1mg药物。化疗前2448小时将透皮贴片贴于清洁、干燥、完整健康上臂皮肤上，根据化疗给药方案可保留7天。3.多拉司琼（Dolasetron），其活性代谢产物在肝脏中经CYP2D6和CYP3A进一步代谢，而后随尿液和粪便排出，半衰

20、期约为8小时。在预防中高催吐化疗药物所致呕吐中，多拉司琼推荐剂量为100mg口服每天1次。解救性治疗推荐剂量同上。2010年12月17日，FDA告知患者和医疗卫生人员，甲磺酸多拉司琼的注射剂型不应再用于预防化疗所致的恶心呕吐。最新数据表明，该注射剂能引起致命性的心律失常（尖端扭转型室速）。有心律异常或潜在心脏疾病的患者发生心律失常的风险较高。多拉司琼可导致剂量依赖型QT、PR及QRS间期延长。4.托烷司琼（Tropisetron），清除半衰期为78小时，70以代谢物形式从尿中排泄。有未控制高血压的患者应用托烷司琼应谨慎，应避免应用10mg以上的剂量以免引起血压进一步升高的危险。推荐剂量：只在第

21、1天静脉用或口服5mg。5.帕洛诺司琼（Palonosetron），半衰期约40小时，50在肝内代谢，代谢物生物活性极低，约80在6天内由肾脏代谢。观察两组接受中度催吐风险化疗的患者，在预防急性呕吐方面单独应用帕洛诺司琼效果等同于多拉司琼，而优于昂丹司琼。而在化疗结束后24120小时的观察中，化疗前接受0.25mg帕洛诺司琼的患者，与昂丹司琼和多拉司琼相比，迟发性呕吐的发生率分别降低19和1589。成人于化疗前约30分钟静脉注射0.25mg，第1天应用。最常见的不良反应与第一代5-HT3受体拮抗剂类似。6.雷莫司琼（Ramosetron），清除呈双相性降低，半衰期约为5小时，给药后24小时内尿

22、中原形药物排泄率为给药量的1622。雷莫司琼有口腔内崩解片0.1mg和注射剂0.3mg（2ml）两种剂型。成人口腔内崩解给药0.1mg，静脉注射给药0.3mg，每天1次，另外可根据年龄、症状不同适当增减用量。效果不明显时，可以追加给药相同剂量，但日用量不可超过0.6mg。偶可引起休克、过敏样症状（发生率不明确）以及癫痫样发作。7.阿扎司琼（Azasetron）清除呈双相性降低，半衰期约为4.3小时，约64.3原形药于24小时内由尿液排出。成人常用量为10mg静脉注射，每天1次。老年及肾功不全者，应慎用或减量。因缺乏儿童用药安全性研究，故儿童禁用。（二）糖皮质激素地塞米松是长效糖皮质激素，生物半

23、衰期190分钟，组织半衰期3日，65的药物在24小时内由肾脏排出。地塞米松口服或静脉注射用药。临床研究证明，地塞米松是预防急性呕吐的有效药物，更是预防延迟性呕吐的基本用药。预防高度致吐性化疗的急性呕吐，地塞米松与5-HT3受体拮抗剂和NK1受体拮抗剂三药联合，于化疗用药当天预防用药；预防其延迟性呕吐，地塞米松与NK1受体拮抗剂两药联合，连续用药3天。预防中度致吐性化疗的急性呕吐，地塞米松与5-HT3受体拮抗剂两药联合，于化疗当天预防用药；预防其延迟性呕吐，地塞米松连续用药2天。预防低度致吐性化疗的呕吐，地塞米松于化疗当天用药。地塞米松用药方案及剂量详见附录表4。表4. 地塞米松在预防CINV中

24、应用地塞米松剂量及方案高度风险急性呕吐12mg口服或静脉，每天1次（与阿瑞匹坦联用时，6mg口服或静脉，每天1次）延迟性呕吐8mg口服或静脉，每天1次，连用34天（与阿瑞匹坦联用时，3.75mg口服或静脉，每天2次，连用34天）中度风险急性呕吐12mg口服或静脉，每天1次延迟性呕吐8mg口服或静脉，每天1次，或4mg每天2次，连用23天；连用23天低度风险急性呕吐48mg口服或静脉，每天1次如果化疗方案或化疗预处理方案已包含皮质类固醇，地塞米松的用量需要调整或不额外加用。由于NK1受体拮抗剂是CYPA4的抑制剂，而地塞米松是CYPA4的底物，因此与NK1受体拮抗剂联合用药时，地塞米松也需要减量

25、（附录表12）。对于用地塞米松有严重不良反应风险的患者，长期用药应慎重考虑。（三）NK1受体拮抗剂阿瑞匹坦（Aprepitant）为NK1受体拮抗剂，与大脑中的NK1受体高选择性的结合，拮抗P物质。P物质为一种位于中枢和外周神经系统神经元中的神经激肽，通过NK1受体介导发挥作用，与呕吐、抑郁、疼痛和哮喘等多种炎症免疫反应相关。阿瑞匹坦可有效预防迟发性呕吐。研究证明，在应用顺铂后的5天内，联合应用阿瑞匹坦、昂丹司琼和地塞米松比应用昂丹司琼和地塞米松降低20的呕吐发生率。阿瑞匹坦80mg在多天化疗或患者恶心呕吐控制不佳等情况下可重复给药。阿瑞匹坦口服后4小时即可达血药峰浓度，可通过血脑屏障，主要在

26、肝内代谢，可能与细胞色素CYP3A4和CYP1A2有关，半衰期为913小时。阿瑞匹坦是CYP3A4的抑制剂，阿瑞匹坦与主要或部分经CYP3A4代谢的化疗药物合用时应谨慎。阿瑞匹坦第1天125mg口服，第2、3天各口服80mg一次。（四）多巴胺受体阻滞药甲氧氯普胺（胃复安，灭吐灵），系多巴胺受体阻断药，通过抑制中枢催吐化学感受区（CTZ）的多巴胺受体而提高CTZ的阈值，发挥较强的中枢性止吐作用。起效时间口服0.51小时，静脉注射13分钟，作用持续时间12小时，半衰期46小时，经肾脏排泄。在预防低度催吐化疗药物所致呕吐和解救性治疗中，甲氧氯普胺的推荐剂量是每天1040mg口服或静脉用，或必要时每4

27、6小时1次，应用34天。不良反应罕见张力障碍，可有静坐不宁腿综合征。对接受低度催吐风险化疗方案的患者，可在化疗第1天单独使用该类药物。（五）精神类药物精神类药物可考虑用于不能耐受阿瑞匹坦、5-HT3受体拮抗剂和地塞米松或呕吐控制不佳的患者，但不推荐单独使用。1.氟哌啶醇，丁酰苯类抗精神药，阻断脑内多巴胺受体发挥作用，主要为抗精神病抗焦虑作用，也有较强的镇吐作用，用于化疗所致恶心呕吐的解救性治疗，口服12mg每46小时1次，主要不良反应为锥体外系反应。2.奥氮平，非典型抗精神病药，对多种受体有亲和力，包括5-HT2受体、5-HT3受体、5-HT6受体、多巴胺1、2、3、4、5、6受体、肾上腺素和组胺H1受体。用于化疗所致恶心呕吐的解救性治疗，口服2.55mg，1日2次。3.劳拉西泮，又称氯羟安定，属抗焦虑药，是中效的苯二氮卓类镇静催眠药。在预防低中高度催吐化疗药物所致呕吐及解救性治疗中，0.52mg口服或静脉用或每46小时舌下含服。4.阿普唑仑，苯二氮卓类中枢神经抑制药，用于预期性恶心呕吐，0.52mg TID口服。（六）吩噻嗪类1.氯丙嗪，属吩噻嗪类药物，