生物药剂学与药物动力学.docx

1、生物药剂学与药物动力学考试安排：单选（20题）填空（10题）判断名词简答论述目录第1章：生物药剂学概论1、生物药剂学的定义生物药剂学是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。2、药物在体内过程药物进入体循环后向个组织、器官或者体液转运的过程称分布药物在吸收过程或进入体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程称代谢或者生物转化药物或者代谢产物排除体外的过程称排泄药物的吸收、分布和排泄过程统称转运而分布、代谢和排泄过程称为处置代谢与排泄过程药物被清楚，合称为消除3、生物药剂学的研究内容4、生物药剂学的发展5、

2、生物药剂学与相关学科的关系第2章：口服药物的吸收第1节 药物的膜转运与胃肠道吸收1、生物膜的结构与性质细胞膜主要结构：膜脂（膜脂、糖脂、胆固醇）、蛋白质、少量糖类。生物膜的性质：膜的流动性、膜结构的不对称性、膜结构的半透性。膜转运途径：细胞通道转运途径、细胞旁路通道转运2、药物转运机制被动转运：指存在于膜两侧的药物顺浓度梯度，即从高浓度一侧 向低浓度一侧扩散的过程，分为单纯扩散和膜孔转运。（特点：药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运；不需要载体，膜对药物无特殊选择性；不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影响；不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象。）载体媒介转运：借助生

3、物膜上的载体蛋白作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程，分为促进扩散和主动转运。（促进扩散具有结构特异和饱和现象）（主动转运特点:逆浓度转运；需要消耗机体能量，能量来源主要有细胞代谢产生的ATP提供；需要载体参与，载体物质通常与药物有高度选择性；主动选择的速率及转运量与载体的量及其活性有关，即具有饱和性；结构类似物能产生竞争性抑制作用；受代谢抑制剂的影响；有结构特异性和部位特异性）膜动转运：指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程，分为胞饮（摄取的药物为溶液或液体）和吞噬（摄取的物质为大分子或是颗粒物）作用。（膜动转运也有部位特异性）3、胃肠道的结构与功能胃肠道是口

4、服药物的必经通道，有胃、小肠、大肠三部分组成。部位PH长度（cm）表面积转运时间胃1-4-小0.5-3h十二指肠4-620-30较大6s空肠6-7150-250很大1.5-7h回肠6.5-7.5200-350很大盲肠/右结肠5.5-7.590-150较小14-80h左结肠/直肠6.1-7.5胃小肠大肠第2节 影响药物吸收的生理因素1、消化系统因素胃肠液的成分与性质胃排空与胃空速率（胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程称为胃排空；胃排空的快慢用胃排空速率来描述）例子：维生素B2在十二指肠主动吸收，胃排空速度快时，大量维生素B2同时到达吸收部位。吸收达到饱和，因而只有小部分药物吸收。若饭后服用，维生

5、素B2连续不断缓慢地通过十二指肠，主动转运不会产生饱和，使吸收增加。胃排空速率公式： 影响因素胃排空情况胃内容物的体积随胃内容物增加，开始阶段胃排空速率增加，继而又减慢食物类型固体食物较流体食物排空慢脂肪类食物胃排空速率慢碳水化合物胃排空速度相对较快药物抗胆碱药物（阿托品）胃排空速度减慢麻醉药胃排空速率减慢止痛药胃排空速度减慢肾上腺受体激动药（异丙）胃排空速度减慢受体阻滞剂（普萘洛尔）加速胃排空身体位置站立较卧位排空慢，左侧卧位比右侧卧位排空慢肠内运行（一般所给药物与吸收部位的接触时间越长，药物吸收越好。从十二指肠、空肠到回肠，内容物通过的速度依次减慢）食物的影响胃肠道代谢作用的影响2、循环系

6、统因素胃肠血流速度被胃吸收的药物经胃冠妆静脉、胃网膜静脉等进入肝门静脉；吸收到小肠绒毛毛细血管中的药物经过十二指肠、小肠静脉、上肠系膜静脉进入肝门静脉；由大肠吸收的药物经过上肠系膜静脉、下肠系膜静脉进入肝门静脉。肝首过作用：透过胃肠道生物膜吸收的药物经肝门静脉入肝后，在肝药酶作用下药物可产生生物转化，药物进入体循环前的降解或者失活的这种现象。淋巴循环淋巴液是肠淋巴管、胸导管直接注入左锁骨下静脉进入全身循环（不经肝脏）3、疾病因素第3节 影响药物吸收的物理化学因素1、解离度与脂溶性解离度（药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油/水分配系数的学说称为PH-分配假说。）脂溶性2、溶出速率药物溶

7、出速率（溶出速率是指一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。）可用Noyes-Whitney方程描述溶出速度：影响溶出的药物理化性质 药物的溶解度粒子大小多晶型（多晶型中有稳定型、亚稳定型、无定形。一般稳定型的结晶熵值最小、溶解度小，溶出速度慢。）3、药物在胃肠道中的稳定性第4节 剂型因素对药物吸收的影响1、固体制剂的崩解与溶出崩解：系指固体制剂在检查时限内全部崩解或溶散成碎粒的过程。易溶性药物的崩解是关键溶出溶出度：是指在规定溶出介质中，药物从片剂或胶囊剂等固体溶出的速度和程度。溶出度测定方法：转篮法、桨法、循环法及崩解仪法。溶出实验：难溶性药物，安全系数窄，作用强2、剂型对药物吸收的影响口服

8、制剂生物利用度高低的顺序为：溶液剂混悬剂颗粒剂胶囊剂片剂包衣片液体制剂固体制剂3、制备处方对药物吸收的影响辅料的影响药物间及药物与辅料间的相互作用4、制备工艺对药物吸收的影响混合与制粒压片与包衣第5节 口服药物吸收与制剂设计1、生物药剂学分类系统有关参数：吸收数An：反应药物咋胃肠道渗透性高低的函数。剂量数Do：反应药物溶解性与口服吸收关系的函数。溶出数Dn：反应药物从制剂中释放速度的函数。2、促进药物吸收的方法提高药物的溶出速度：增加药物的溶解度 制成盐类 制成无定形药物 加入表面活性剂用亲水性包合材料制成包合物 增加药物的表面积 加入口服吸收促进剂：促进药物跨细胞膜途径 细胞旁路途径吸收3

9、、控制药物释放剂型设计速释制剂：指相对于缓控释制剂的普通制剂指采用特殊的辅料和方法制备出的比普通制剂释药速度还要快的制剂缓控释制剂：是通过延缓或控制药物的释放来控制药物的吸收，药物能在教程时间内持续释放药物以达到长效作用。4、口服药物吸收的研究方法第3章：非口服药物的吸收第1节 注射给药1、给药部位与吸收途径静脉注射肌肉注射：有吸收途径和肺首过效应药物穿过毛细血管壁主要通过被动扩散方式（缓释制剂：一般脂溶性的大分子）im奏效时间为5-30min，仅次于iv容量为2-5ml，水溶液、乳液、混悬液皮下与皮内注射皮下注射容量为1-2ml，毛细血管丰富，但不及肌肉。皮内注射容量仅0.1-0.2ml，药

10、物很难进入血液循环，主要做过敏性实验脊髓腔、脑室注射用于麻醉胸腔、腹腔注射大面积化脓性感染2、影响注射给药吸收的因素影响因素： 血流：血流量慢时，血流是主要限速过程；反之亦然 注射部位的血管分布状态 理化性质：分子量，越大，吸收越慢 溶解度及溶解速度 脂溶性及解离状态 粒度、粘度，粘度越大，吸收越慢 与蛋白质结合度 制剂因素：水溶性水混悬性油溶性O/W型乳剂O/W型乳剂油混悬液第2节 口腔黏膜给药口腔黏膜给药的优点：避开肝首过效应；避开胃肠道的降解作用给药方便，起效迅速无痛无刺激患者耐受性好1、口腔黏膜的结构与生理2、影响口腔黏膜吸收的因素因素：生理： 黏膜渗透性能：药物穿透屏障唾液的冲洗作用

11、：保留时间短酶：代谢黏膜损伤：PH、渗透压剂型：3、口腔黏膜的研究方法第3节 皮肤给药1、皮肤的结构与药物的转运药物可经两种途径扩散通过角质层：通过细胞间隙扩散；通过细胞膜扩散。2、影响药物经皮渗透的因素影响因素：生理因素：皮肤的渗透性（阴囊耳后腋窝区头皮手臂腿部胸部）皮肤表面的微生物对药物有降解作用角质层的完整性皮肤的温度（温度升高，药物的渗透速率也加快）皮肤内代谢酶的作用剂型因素：脂溶性药物，即油水分配系数大的药物较水溶性药物或亲水性药物容易通过角质层屏障，但脂溶性太强的药物也难透过亲水性的活性表皮和真皮层，主要在角质层蓄积。透皮吸收促进剂离子导入技术的应用3、经皮吸收的研究方法第4节 鼻

12、粘膜给药1、鼻腔的结构与生理2、影响鼻粘膜吸收的因素因素：生理因素：鼻粘膜吸收存在经细胞的脂质通道和细胞间的水性孔道两种吸收途径。鼻粘膜内毛细血管丰富，药物可直接进入体循环，而可以避免肝的首过作用和胃 肠道的降解，但鼻腔的血液循环和分泌机制对外界影响或病理状态均很敏感。鼻腔中的药物代谢酶种类比较少，活性较低。鼻粘膜纤毛的同步运动与清除外来异物的功能是维持鼻腔正常生理功能的基础。剂型因素：药物的脂溶性与解离度药物的相对分子质量与粒子大小吸收促进剂与多肽蛋白类药物的吸收3、鼻粘膜吸收的研究方法第5节 肺部给药1、呼吸器官的结构与生理人体的呼吸器官由：鼻、咽、喉、气管、支气管、细支气管、终末细支气管

13、、呼吸细支气管、肺泡管及肺泡囊。漫漫人生路，谁不错几步。天气冷的像个笑话，日子过的像句废话。当裤子离开了皮带，才知道什么叫依赖？2、影响肺部药物吸收的因素粒子在器官内的沉积过程：机理惯性碰撞：受涡流影响，产生离心力沉降：质量较大，时间较长，受重力影响扩散：粒径较小，布朗运动的结果影响因素：药物粒子在气道中的沉积：气溶胶剂的特性，最适宜的空气动力学粒径应该在0.5-0.75um，肺通气的参数和呼吸道生理结构。生理因素：纤毛、呼吸道直径、黏液、呼吸道黏膜中巨噬细胞和多种代谢酶。药物的理化性质：以被动扩散方式为主，药物的脂溶性和油水分配系数。水溶性化合物主要通过细胞旁路途径吸收，吸收较脂溶性慢。吸入

14、的药物最好能溶解在呼吸道的分泌液中。药物的吸湿性影响。制剂因素：处方组成。第6节 直肠与阴道给药1、直肠的解剖与生理2、影响吸收的因素3、阴道的解剖与生理4、影响阴道黏膜吸收的因素第7节 眼部给药1、眼睛的结构与生理2、药物吸收途径吸收途径：角膜渗透：渗入角膜，进一步进入房水，经前房到达虹膜和睫状肌，药物主要被局部血管网摄取，发挥局部作用。（主要途径）结膜渗透：药物经结膜吸收，并经巩膜转运至眼球后部，结膜内血管丰富，结膜和虹膜的渗透性能比角膜强，药物在吸收过程中可经结膜血管网进入体循环。3、影响眼部吸收的因素影响因素：角膜的渗透性：角膜的厚度约为0.5-1mm。角膜前影响因素：增加制剂粘度减小

15、给药体积PH、渗透压、表面张力应用软膏、膜剂和其他新型制剂渗透促进剂的影响给药方法的影响第4章：药物的分布第1节 概述把药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各脏器，组织，体液和细胞，这种药物在血液和组织之间的转运过程，称为药物的分布。1、组织的分布与药效2、组织分布与化学结构3、药物的体内分布与蓄积当长期连续用药时，在机体的某些组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势，这种现象称为蓄积。（原因：药物对该组织有特殊的亲和性。）4、表观分布容积表观分布容积：指假设在药物充分分布的前提下，体内全部药物按雪中同样浓度溶解时所需的体液总体积。（描述药物在体内分布状况的中药参数）表达式 D表示体内药

16、量，C表示相应的血药浓度。其中V，在不同的药物，下限为0.041L/Kg，无上限。体重60Kg的成人约有总体也36L，其中血浆约为2.5L，细胞间液约为8L，细胞内液约为25L，血液以外的水分多达33L。假如药物分布限制在体液的某一部分，其表观分布容积就等于那部分的容积。伊文思蓝染料只分布在血浆中，其表观分布容积为2.5L。安替比林均匀分布全身体液，其表观分布容积为36L。首过效应：在吸收过程中，药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原型药物量减少的现象。肝提取率：自消化道吸收的药物首先经过门脉系统进入肝脏，结果在肝脏被肝药酶转化或与组织成分结合，或随胆汁排

17、出，最终倒置进入体循环的药物明显减少。其减少的比例可用肝提取率表示。肝提取率 第2节 影响分布的因素1、血液循环与血管通透性的影响血液循环对分布的影响：在主动脉中血液流动的线速度为300mm/s。血管通透性对分布的影响：2、药物与血浆蛋白结合率的影响白蛋白、-酸性糖蛋白、脂蛋白这三种蛋白与大多数药物结合有关。3、药物理化性质的影响4、药物相互作用对分布的影响第3节 药物的淋巴系统转运1、淋巴循环与淋巴管的构造2、药物从血液向淋巴液的转运3、药物从组织液向淋巴液的转运4、药物从消化管向淋巴液的转运第4节 药物的脑内分布1、脑脊液脑脊液有各个脑室内脉络丛分泌和滤出而产生。成人脑脊液的总量约为120

18、ml，脑脊液中蛋白质含量比血浆中少得多，其它成分差别不大，PH值比血浆偏酸0.1。2、脑屏障的概念脑屏障包括三种：从血液中直接转运至脑内时的血液-脑组织屏障从血液转运至脑脊液时的血液-脑脊液屏障通过脑脊液转运至脑组织内时的脑脊液-脑组织屏障3、药物由血液向中枢神经系统转运4、提高药物脑内分布的方法第5节 药物在红细胞内的分布1、红细胞的组成与特性2、药物的红细胞转运第6节 药物的胎儿内分布1、胎盘的构造与胎儿的血液循环2、胎儿的药物转运3、胎儿内的药物转运第7节 药物的脂肪组织分布第8节 药物的体内分布与制剂设计1、微粒给药系统在血液循环中的位置2、影响微粒给药系统体内分布的影响3、微粒给药系

19、统的制剂设计本章思考题：影响药物分布的因素有哪些？药物如何从血液、组织间和消化道向淋巴系统转运？有哪些影响因素？何谓血脑屏障？有什么功能？影响因素是什么？胎盘屏障有何组成？影响因素是什么？蓄积，Apparent volume of distribution(表观分布容积）。第5章：药物代谢 第1节 概述药物备计提吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用下，可发生一系列反应，倒置药物化学结构上的转变，这就是药物代谢过程。又称生物转化。它反应了机体对外来药物处置能力。药物代谢的临床意义：代谢使药物失去活性代谢使药物活性降低代谢使药物活性增强代谢使药物作用激活代谢产生毒性代谢产物第2节 药物代谢酶和代谢

20、部位1、药物代谢系统2、药物代谢部位3、首过效应与肝提取率第3节 药物代谢反应的类型1、氧化作用2、还原作用3、水解作用4、结合作用第4节 影响药物代谢的因素1、给药途径对药物代谢的影响2、给药剂量和剂型对药物代谢的影响3、药物的光学异构特性对药物代谢的影响4、酶抑制和诱导作用对药物代谢的影响5、生理因素对药物代谢的影响第5节 药物代谢和制剂设计1、前体药物类制剂的设计2、药物代谢的饱和现象和制剂设计3、药酶抑制剂和制剂设计4、药物代谢和剂型改革第6节 药物代谢研究方法1、体外法2、在体法本章思考题：第一、二相反应包括哪些？举例药物代谢可在哪些器官进行？药酶主要存在于细胞什么部位？最重要的酶是

21、什么？试述影响药物代谢的主要因素？以及药物代谢与药理效应的关系？第6章：药物排泄第1节 药物的肾排泄水溶性药物、分子量小的药物（300）以及肝生物转化慢的药物均由肾排泄消除。药物从尿排出是肾小球的滤过、分泌及重吸收的结果。排泄率=（1-FR)( 滤过率+分泌率）1、肾小球滤过肾小球毛细血管内皮极薄，渗透性极高，药物（未结合的）可以以膜孔扩散的方式滤过。如果药物与血浆蛋白结合，则不能滤过，经肾小球滤过后，尿中主要含游离的原形药物和代谢物。正常成年男子GFR（肾小球滤过率）约为125ml/min。2、肾小管重吸收肾小管重吸收有两种方式：主动重吸收：吸收的物质主要是维生素、电解质、糖及氨基酸。被动重

22、吸收：吸收的物质药物（重吸收的程度为取决于药物的脂溶性、PH、尿量和尿的PH值。）3、肾小管主动分泌4、肾清除率肾清除率（CL r）定量描述药物通过肾脏的清除速率。肾脏排泄血浆清除率：指肾脏在单位时间内能将多少容量血浆中所含的某物质完全清除出去，这个被完全清除了某物质的血浆容量就称为该物质的血浆清除率。肾排泄率（每分钟肾排泄量）=血浆浓度（C）肾排泄率（CL r） 假定U为尿中某药物的浓度，V为每分钟的尿量，C为该药物在每毫升血浆中的浓度第2节 药物的胆汁排泄1、药物胆汁排泄的过程与特性成年人一昼夜约分泌胆汁800-1000ml。药物胆汁排泄是一种通过细胞膜的转运过程，其转运机制可分为主动转运

23、（许多药物和代谢物在胆汁中的浓度显著高于血液浓度，他们从胆汁中的排泄属于主动转运过程。）和被动转运（分为两种途径：一种是通过细胞膜上的小孔扩散，即膜孔滤过。另一种是通过细胞膜类脂质部分扩散，油水分配系数大和脂溶性高的药物通过此种方式转运。）2、肠肝循环定义：有些药物可由小肠上皮细胞吸收，有些在肝代谢为与葡萄糖醛酸结合后的代谢产生，在肠道被菌丛水解成母体药物我饿而被重吸收，这些直接或间接在小肠、肝脏血循环。第3节 药物的其他排泄途径1、药物从乳汁排泄药物的转运主要受以下因素影响： 药物的浓度梯度 药物的脂溶性血浆与乳汁的PH药物分子量大小2、药物从唾液排泄3、药物从肺排泄吸入麻醉剂、二甲亚砜以及

24、某些代谢废气可随肺呼气排出，该类物质的共同特点是分子量较小、沸点较低。4、药物从汗腺排泄药物由汗液排泄主要依赖于分子型的被动转运。本章思考题：药物的肾排泄机制有哪些？哪些途径可有载体参与？影响肾排泄的因素？说明肾病时需进行计量调节的理由？影响胆汁排泄的因素？何为肝胆循环？如何形成的？第7章：药物动力学概述第1节 药物动力学的概念及其发展概况1、药物动力学概念药物动力学是应用动力学原理与数学处理方法，定量地通过描述药物通过各种途径（如静脉注射、静脉滴注、口服给药等）进入体内的吸收、分布、代谢、排泄（即ADME)过程的“量时”变化或“血药浓度经时”变化动态规律的一门学科。2、药物动力学发展简况米氏

25、方程第2节 药物动力学的研究内容与相关学科的关系1、药物动力学的研究内容2、药物动力学与相关学科的关系第3节 药物动力学基本概念1、药物动力学模型隔室模型又称房室模型，是将身体视为一个系统，系统内部按动力学特点分为若干室。（隔室划分具有相对性、客观性和抽象性）单室模型：药物进入体内后，能迅速向各个组织器官分布，以致药物能迅速的在血液与各个组织脏器之间达到动态平衡的都属于这种模型。X0 X0 k二室模型：药物进入体内后，能很快的进入某些部位，但很难较快地进入另一些部位，药物要完成这些部位的分布，需要不容忽略的一段时间。从速度论的观点将机体划分为药物分布均匀程度不同的两个独立系统，即二室模型。 X

26、0 k12 K21 k10k12：二室模型中，药物从中央室向周边室转运的一级速率常数；k21：二室模型中，药物从周边室向中央室转运的一级速率常数；k10：二室模型中，药物从中央室消除的一级消除速率常数。2、药物转运的速度过程速度过程通常分为三型：一级速度过程：是指药物在体内某部位的转运速率与该部位的药物量或血药浓度的一次方成正比。即k X n(式中n=1）特点：半衰期与剂量无关。一次给药的血药浓度一时间曲线下面积与剂量成正比。一次给药情况下，尿排泄量与剂量成正比。零级速度过程：是指药物的转运速度在任何时间都是恒定的，与药物量或浓度无关。即k X n(式中n=0） 特点：药物的生物半衰期随剂量的

27、增加而延长。药物从体内的消除速率取决于剂量的大小，而在一定范围内分布容积与剂量无关。（静脉滴注，缓释药物）非线性速度过程：当药物的半衰期与剂量无关、血药浓度一时间曲线下面积与剂量成正比时，其速度过程称为线性速度过程。当药物在体内动态变化过程不具上述特征，其半衰期与剂量有关，血药浓度一时间曲线下面积与剂量不成正比，其速度过程称为非线性速度过程。此时药物在体内动态变化过程可以用Michaelis-Menten方程描述，或成米氏动力学方程。3、药物动力学参数速度常数：K a：一级吸收速率；K ：一级总消除速率常数；K u：尿药排泄速率常数；K21：二室模型中，药物从中央室向周边室转运的一级速率常数；

28、K12：二室模型中，药物从中央室向周边室转运的一级速率常数；K10：二室模型中，药物从中央室消除的一级消除速率常数；K 0：零级滴注速率常数；K r：缓控释制剂中释放速率常数；K b：为生物转化速率常数。总消除速率常数反映体内的总消除速率情况。生物半衰期：是指药物在体内的药物量或血药浓度通过各种途径消除一半所需要的时间，以t1/2 表示。表观分布容积：是体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数，以V表示。X=VC清除率：是单位时间从体内消除的含药血浆体积或单位时间从体内消除的药物表观分布容积。CL=CL b+CL r第8章：单室模型第1节 静脉注射1、k血药浓度模型的建立： X0k X，负号表示体内药量X随时间t的推移不断减少。C血药浓度与时间的关系LgC00T基本参数的求算其它参数的求算：半衰期（t1/2）：t1/2= 表观分布容积（V）： (AUC为血药浓度-时间曲线下面积） 体内总清除率（CL）： 血药浓度法是求算药动学参数的理想方法，但此法有一下缺点：缺乏高灵敏度、高精密度的药物定量检测方法；某些毒性猛烈的药物用量甚微，或是由于药物体内表观分布容积太大，从而血药浓度过低，难以准确测定；血液中存在干扰血药浓度测定的物质；缺乏严密的医护条件，不便对用药者进行多次采血。2、尿药