货架寿命验证方案.docx

1、货架寿命验证方案脊柱骨水泥货架寿命验证方案编号：VER-S01-006a版本号：00NO.and Version 部门Dept. 职位Title姓名Name签名Signature 日期Date制定Prepared by111111111审核Reviewed by生产技术部经理毛雄刚审核Reviewed by市场部经理朱寒青批准Approved by管理者代表郝颖实施日期EffectiveDateTable of Contents1. 目的建立脊柱骨水泥货架寿命验证方案，包括实时老化和加速老化两部分。规定老化条件、测试方案，最终测试结果用于确定现在规定的三年有效期是否适宜。2. 范围适用于本公司

2、脊柱骨水泥（规格型号：ARS0110，ARS0120）。3. 人员与职责姓名职务职责质量工程师编制试验方案与验证的实施杨松生产工程师试验样品的生产毛雄刚生产经理试验样品的生产郝颖品质总监批准方案4. 验证用设备或检具名称规格精度校准/检定有效期可程式恒温恒湿试验箱0.5，3%RH5. 老化试验1 2 3 4 5 脊柱骨水泥产品货架寿命的验证分为加速稳定性试验和实时稳定性试验两个部分。为了确保加速老化研究真实地代表实际时间效应，实时老化研究与加速研究同步进行。实时老化研究进行至产品的货架寿命。验证试验项目包括脊柱骨水泥产品自身性能测试以及包装系统性能测试两方面。5.1 老化条件 测试过程中，采用

3、零时刻性能数据作为测试项目的参照指标。 5.1.1实时老化条件 实时储存温度TRT=252 实时贮存时间RT =3365=1095天 实时老化设立3个时间点进行产品测试，零时刻、1年、3年。5.1.2加速老化条件 加速老化温度TAA=45 加速老化湿度：45% 老化因子Q10=2.0 加速老化时间设置为： AAT=RT/AAF=RT/Q10(TAA-TRT)/10 =1095/2.0(45-25)/10 =273.76 274天 根据上述老化条件，推算出在设定的加速老化条件下，实时老化时间与加速老化时间有下表的对应关系：RT（252）AAT（45，45%RH）天年天年365192/109532

4、74/6. 测试产品信息6.1 样品概述脊柱骨水泥产品由粉体的液体两个组分。粉体含有聚甲基丙烯酸甲酯和硫酸钡，而聚甲基丙烯酸甲酯中还含有少量的过氧化苯甲酰。液体组分中含有甲基丙烯酸甲酯单体和N，N-二甲基对甲苯胺，而甲基丙烯酸甲酯中还含有少量的稳定剂对苯二酚。产品加速老化试验的温度的设置主要受限于产品中的某一类或某几类组分的最高耐受温度。在脊柱骨水泥产品中，粉体组分中的过氧化苯甲酰活性较高，在其乐木格等发表的过氧化苯甲酰的热分解研究一文中，过氧化苯甲酰在80后开始分解。过氧化苯甲酰在脊柱骨水泥产品中，作为引发剂，当粉体和液体混合时，过氧化苯甲酰和和N，N-二甲基对甲苯胺作为引发体系，可以在室温

5、下引发甲基丙烯酸甲酯的聚合。因此，过氧化苯甲酰对于骨水泥产品的使用性能至关重要。为保证在加速老化试验中，产品的有效性，加速老化试验的温度选择应低于80。同时考虑一定的安全系数，设定加速老化温度为45。1 2 3 4 5 5.1 6 7 8 9 10 11 6.2 包装方式脊柱骨水泥粉体组分的容器材料为聚丙烯，聚丙烯的塑料容器的无菌包装材料为Tyvek袋，Tyvek牌号为1059B。由于粉体组分对于高湿度的环境比较敏感，因此在灭菌后，环氧乙烷残留量满足要求后，再将粉体组分用铝箔袋进行密封，保证产品在运输，存储过程中，避免环境中的湿度过高所引起的性能下降。液体组分容器材质为玻璃，玻璃经拉丝封口后，

6、密封于吸塑盒内，吸塑盒的材质为PETG6763，吸塑盒的盖材为Tyvek，Tyvek牌号为1073B。包装方式总结如下表：组分名称无菌包装材料外层包装组合包装粉体Tyvek袋（1059B）铝箔袋中包装盒液体吸塑盒+片材（1073B）/6.3 测试样品的选择脊柱骨水泥产品有两个规格型号，ARS0110和ARS0120。这两个规格型号的产品的异同点比较如下：项目ARS0110ARS0120结论产品配方粉体：PMMA1（70%）+BaSO4（30%）液体：MMA（99.1%）+NNDT（0.9%）一致产品装量粉体：10g液体：4.7g粉体：20g液体：9.4g不一致，装量越大，理论上，单位生物负载越

7、大生产工艺请见流程图请见流程图流程一致，但从生产的具体过程分析，ARS0120的生产过程更具有代表性，因为液体的过滤除菌过程中，无菌液体暴露在空气中的时间较ARS0110长。储存条件不高于25不高于25一致包装方式请见上表请见上表一致通过上述表格的比较，ARS0110和ARS0120两个规格型号的产品在产品配方，储存条件以及包装方式上完全一致。由于两个规格型号的产品在装量上的差异性，而引起了产品的单位负载以及暴露时间的差异性，考虑这两方面的差异性，加速老化试验及实时老化试验的样品选择认为是ARS0120更具有代表性，其试验结果能够代表ARS0110的产品。1 2 3 4 5 5.1 5.2 5

8、.3 5.4 7. 测试项目、接受标准、测试方法、测试数量序号测试项目接受标准测试方法测试数量测试仪器/检具液体部分1外观无任何微粒及其他杂质。以正常或矫正视力检查。15件/2稳定性液体样品流动时间的增加值不应超过10%。按YY 0459-2003 外科植入物丙烯酸类树脂骨水泥附录A所述方法进行试验。15件乌氏粘度计，恒温烘箱3内装物精度称量精度为0.1g时，每个液体部分的质量不应超出标称值（9.4g）的5%。按YY0459-2003外科植入物丙烯酸类树脂骨水泥中规定的方法进行检验。15件电子天平粉体部分4外观粉体应无结块和异物。以正常或矫正视力检查。15件/5内装物的精度当称量精度0.1g时

9、，每个粉体部分的质量不应超出标称值（20g）的5%。按YY0459-2003外科植入物丙烯酸类树脂骨水泥中规定的方法进行检验。15件电子天平6粉体塑料管可萃取金属含量塑料管浸提液与同批空白对照液对照，铅、锌、锡、铁的总含量应5g/mL按照GB/T14233.1-2008中表1中7方法制备样品，按照GB/T14233.1-2008中的5.6.1的方法进行测试。1件7粉体塑料管酸碱度塑料管浸提液与等体积的同批对照液对照，PH值之差不得超过1.0。按照GB/T14233.1-2008中表1中7方法制备样品，按照GB/T14233.1-2008中的5.4.1的方法进行测试。1件8粉体塑料管易氧化物塑料

10、管浸提液与等体积的同批空白对照液相比，0.002mol/L的高锰酸钾溶液消耗量之差应0.5mL。按照GB/T14233.1-2008中表1中7方法制备样品，按照GB/T14233.1-2008中的5.2.2的方法进行测试。1件粉-液混合物9凝固时间凝固时间的平均值应为21-25min之间。按照YY 00459-2003 外科植入物丙烯酸类树脂骨水泥中附录C的方法测试.15件秒表10最高温度混合时的最高温度的平均值应为90，离平均值的最大偏差为5。按照YY 00459-2003 外科植入物丙烯酸类树脂骨水泥中附录C的方法测试。15件11平均抗压强度平均抗压强度应70MPa。按照YY 00459-

11、2003 外科植入物丙烯酸类树脂骨水泥中附录E的方法测试。15件12抗弯模量抗弯模量应1800MPa。按照YY 00459-2003 外科植入物丙烯酸类树脂骨水泥中附录F的方法测试。15件13抗弯强度抗弯强度应50MPa。按照YY 00459-2003 外科植入物丙烯酸类树脂骨水泥中附录F的方法测试。15件14无菌灭菌包装的骨水泥应无菌。依据GB/T14233.2-2005中3无菌试验推荐的供试品数量，取3件，按照中华人民共和国药典2015版四部通则（1101）无菌检查法中薄膜过滤法进行供试品的无菌检查，阳性对照菌为金黄色葡萄菌。18件15包装完整性目力检测整个封口区域的应完好、均匀且无贯通整

12、个封口的通道。1、取样品，在30-45cm的观察距离下，目视检查整个封口区域。检查项目：1、未密封区域；2、观察缺陷通道并记录数量、位置；3、折皱/重叠/裂纹，4、撕裂/小孔，5、过窄的密封。15件/Tyvek染料渗透各封口处接触染料，1520s内无泄漏与剥离。用注射器向包装内注入足够的染色液，使能覆盖包装的最长边，深约5mm，旋转包装，使各边接触染色液1520s。在这一时间段内，通过包装的透明面，目力检验密封区有无染料穿透，形成泄漏通道。15件/吸塑盒染料渗透15件铝箔袋密封强度15件测试阶段及数量需求RT（252）AAT（45，45%RH）备注天测试数量天测试数量0时刻（灭菌后）800时刻（灭菌后）00时刻数据共用365809280/10958027480/合计：400/8. 数据分析除定性测试只需记录测试结果外，其他各项记录测试值，并求平均值和极差。各阶段的测试结果与零时刻的数据需进行对比分析。9. 结论所有实测结果应满足接受标准的要求；与零时刻的数据进行对比，各老化时期的结果应无明显差异。满足以上两点，则可确定产品的有效期为3年。10. 参考标准及资料1. 无源植入性医疗器械货架寿命申报资料指导原则2. 11. 版本历史文件编号及版本号实施日期编制人变更内容2018/06/22 郝颖新建