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1、伏立诺他胶囊伏立诺他胶囊（vorinostat）（商品名：Zolinza）默克公司的伏立诺他（vorinostat）胶囊（商品名：Zolinza），一日1次400mg治疗加重、持续和复发或用两种全身性药物治疗后无效的皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL，一种非霍奇金淋巴瘤）。CTCL是一种影响皮肤的白血细胞类型的T细胞癌。伏立诺他是一组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂。体外研究表明，本品在纳摩尔级浓度（IC 5086nM）即可抑制HDAC 1、HDAC 2和HDAC 3（型）以及HDAC 6（型）酶活性。在某些癌细胞内，抑制过量的HDAC酶可激活正常细胞活性的基因。伏立诺他降低HDAC活性有助于减缓或中止

2、癌细胞生长的基因激活。伏立诺他抗癌作用的确切机制尚未完全阐明。伏立诺他获准上市是基于2项开放式临床研究结果，这些临床研究结果评价了顽固性CTCL患者对口服伏立诺他的反应率。一项研究为关键的单臂b临床研究，另一项是确定一些给药方案的研究。在上述关键的开放式单臂研究中，患者平均年龄为60岁，51患者为男性，49为女性。18患者处于CTCL的B或A阶段，82患者处于CTCL的B或更高阶段。先前全身性治疗反应率平均数为3。研究人员采用改进的严重性衡量判断工具（severityweightedassessmenttool，SWAT）来定量确定皮肤疾患的严重程度。在此研究中伏立诺他治疗组总反应率为29.7

3、%。 中文名：伏立诺他化学名：N-羟基-N-苯基辛二酰胺VorinostatChemical Name: N-Hyrdroxy-N-phenyloctanediamideCAS No.: 149647-78-9Molecular formula: C14H20N2O3Molecular weight: 264.32Molecular structure:药理作用：伏立诺他是一组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂。能通过诱导细胞分化、阻断细胞周期、诱导细胞调控而发挥作用.治疗加重、持续和复发或用两种全身性药物治疗后无效的皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL，一种非霍奇金淋巴瘤）。CTCL是一种影响皮肤的白血细

4、胞类型的T细胞癌。前言皮肤T细胞淋巴瘤( Cutaneous T cell lymphoma, CTCL)，为一种先由皮肤产生病变后，再扩散至淋巴结或其它器官的淋巴瘤。在各种不同型态的淋巴瘤中，皮肤T细胞淋巴瘤所占的比例并不高，仅约占 非何杰氏巴瘤 （non-Hodgkin T-cell lymphomas）23%左右。但是，根据美国医学会皮肤医学档案期刊( Archives of Dermatology) 一篇研究报告指出，这种之前十分罕见的疾病，目前在美国愈来愈普遍，病例有逐渐增加的趋势。 皮肤T细胞淋巴瘤最早是在1806年，由法国皮肤病学者Alibert诊断发现，患者身上皮肤会长出许多与

5、霉菌感染无关，但外观却极似蕈状的肿块。这种疾病发生率每十年就全面性地增加，数据显示，从19732002年，这三十年间，在美国诊断出皮肤T细胞淋巴瘤共有四千七百八十三例，大约每百万人有六点四人罹患这种疾病。目前皮肤T细胞淋巴瘤的致病原因尚不清楚，可能和环境中的化学物质，如“杀虫剂”的慢性长期接触有关；而流行病学显示，本疾病大多发生在40岁至60岁的成年人，男性与女性的比例约为2比1，且随着年龄的增长，罹患率也相对提高。皮肤T细胞淋巴瘤的主要表现型有两种，一种为红皮症（Sezary syndrome），患者全身皮肤发红，非常痒且对冷敏感，并有淋巴瘤细胞进入外围血液中；另一种为蕈样肉芽肿（Mycos

6、is fungoides），疾病晚期患者的皮肤会呈现突起如蘑菇样的肿块，这些肿块极易并发细菌感染而引起败血症，而随着疾病的变化，愈晚期的患者愈容易合并其它内脏器官（如肺脏、肝脏、脾脏）的侵犯。二、皮肤T细胞淋巴瘤的治疗在治疗上，依疾病的不同进程而有所差异，通常初期病灶只局限在皮肤上，所以使用外用药膏或光治疗（phototherapy）即可有效控制病情；若已侵犯到淋巴结或其它内脏器官，以生物制剂（如bexarotene）合并放射或化学治疗，则可收到较佳的反应率，但对于较难缠的复发性皮肤T细胞淋巴瘤，上述的治疗模式似乎无法得到明显的疗效。然而皮肤T细胞淋巴瘤属于低恶性度、疾病变化较缓慢的淋巴瘤，所

7、以，若以强力的化学治疗，并无法延长患者的存活期，只会增加毒性且引起不适。因此，针对此疾病，科学家们致力研究的目标在于减轻患者的症状，降低治疗引起的副作用，甚至是延长患者的存活期。根据研究，许多肿瘤或癌症的患者体内的组织蛋白乙酰化调节酶（histone-acetylation regulatory enzymes）会改变，这个发现提供了一个新的治疗方向，经由不断的努力，vorinostat (Zolinza)(图一)终于诞生了，美国食品药物管理局（FDA）在2006年10月6日核准了vorinostat (Zolinza)上市，用于治疗已经使用其它药物，但疾病仍持续恶化或复发的皮肤T细胞淋巴瘤(

8、Cutaneous T cell lymphoma, CTCL)。当研究人员在很多巴瘤患者的病标本无意中发现了一些抑癌基因的基因促进区 (promoter region)常被接上甲基根(methylation)，其中组织蛋白(histone)的甲基化显得相当重要，因为会影响染色体的组成紧密与否，进而影响基因的表现(当形成染色体时，由于排列紧密即无法进行转译的工作)，故甲基化之后会吸引组织蛋白去乙酰酶(HDAC; histone deacetylase)可使得细胞的组织蛋白(histone)去乙酰化(deacetylation)，这个过程之后将会吸引很多基因的抑制分子(repressor)，同时

9、 DNA 结构也会因为 histone deacetylation 而变成复制延长，导致染色体紧缩和抑制转录(transcription)的效果。因此这些抑癌基因的功能被阻断，造成肿瘤的生成。Vorinostat (Zolinza)在分类上属于组织蛋白去乙酰酶抑制剂（histone deacetylase,HDAC inhibitor），其作用原理即组织蛋白去乙酰酶抑制剂则会与组织蛋白去乙酰酶结合，使其失去作用进而促使基因表现。它可藉由抑制组织蛋白去乙酰酶(HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC6)，促使乙酰化组织蛋白增加，造成癌细胞的转录、转译过程异常，而使得癌细胞的复制、生长停

10、止，甚至是死亡，但目前确切的抗肿瘤机转仍未完全明了。以下内容将针对这个新药，概述一些新的研究报告。三、关于vorinostat (Zolinza) Vorinostat (Zolinza)的药理分类属于组织蛋白去乙酰酶抑制剂（histone deacetylaseHDACinhibitor），怀孕分级为D级，蛋白质结合率为71%，平均半衰期约为二小时，服药后约四小时可达最高药物血中浓度，由肝脏代谢，而主要由尿中(52%)排出，临床上建议剂量为口服每次400毫克，每天一次。因为食物（尤其是高脂肪含量）会提高vorinostat (Zolinza)33%的吸收，所以最好饭中服用，而为了预防脱水现象

11、，除了限水患者外，每天应补充适当水份（约每天两公升）。由于Vorinostat (Zolinza)本身为胶囊剂型(规格：每颗粒为100毫克)，厂商建议服药时不可打开胶囊或咬碎，避免皮肤或黏膜组织直接接触药品粉末。假如患者无法耐受治疗副作用时，可调整剂量至每次300毫克，每天一次或每次300毫克，每天一次，一星期服用五天。Vorinostat (Zolinza)较常见的非血液相关的副作用(如表三)为腹泻（52%）、疲倦（52%）、恶心（41%）、味觉障碍（28%）、厌食（24%）及体重减轻（21%）；而血液相关的副作用则为血小板减少（26%）及贫血（14%）。另外，有某些检验数据也会因服用vor

12、inostat (Zolinza)而出现异常，如胆固醇、三酸甘油脂、血糖都会有升高的现象，也有可能会有静脉栓塞或心律不整的情形，所以服用vorinostat (Zolinza)初期（前二个月），必须两星期检测一次相关的血液检查以确保用药安全。 至于有关药物交互作用部分，报告指出假如与类似coumarin之抗凝血剂(如warfarin)并用时可能会延长凝血原时间(Prothrombin Time, PT)及国际标准凝血时间比(International Normalized Ratio, INR)，故如需并用时应小心监测PT及INR。曾有报告如合并其它组织蛋白去乙酰酶抑制剂（histone de

13、acetylaseHDACinhibitor）(如Vaproic acid)而发生严重血小板减少及胃肠道出血的案例。故建议在前两个月时应每两周检测一次体内血小板数目。四、Vorinostat (Zolinza)相关的临床试验Vorinostat (Zolinza)属于新一类作用机转的治疗用药，在2006年的美国血液医学会（American Society of Hematology）年会中，发表针对vorinostat (Zolinza)用于治疗复发性皮肤T细胞淋巴瘤的第二期（phase II）研究试验结果。此临床试验在北美洲(包括美国及加拿大)18家医疗中心进行，总共纳入74位患者(基本数据

14、, 如表一)，这些患者都曾以平均三种以上的治疗方式治疗无效，本试验患者平均年龄为61岁，其中13位属于早期患者（IBIIA），另外61位则属于较后期（IIB或更严重），而这61位较后期的患者中，有30位有Sezary syndrome。他们以vorinostat (Zolinza) 400毫克，每天一次进行治疗，若无法忍受这种剂量，则将药量降低至每天300毫克，或每天300毫克且一星期只服用五天，用药后的疗效反应依Severity Weighted Assessment Tool (SWAT)的标准，根据身体皮肤的侵犯面积程度及呈现的外观（片状、斑状或肿瘤）来评估。在经过平均约两个月（55天）

15、的治疗后，试验结果(如表二)共有22位（30%）的患者，依SWAT的评估标准，有50%的皮肤症状减少率，属于有效反应，这22位有治疗反应的患者中，包含4位（31%）的早期患者及18位（30%）的较后期患者，这些患者的反应期中位数（Median duration of response）为168天，而疾病恶化时间中位数(Median time to progression)为202天（依SWAT的评估标准，有50%的皮肤症状增加率）。 而另一项发表于血液期刊（Blood）的第二期（phase II）研究试验，则是针对vorinostat (Zolinza)不同的用量、用法，进行疗效的探讨。在另一

16、项第二期的研究试验，纳入33位患者，其中5位期别在IIB以下，而另外28位期别则在IIB以上，将这些患者分成三个不同组别，第一组剂量为每次400毫克，每天一次；第二组剂量为每次先以300毫克，每天两次，一星期服用三天，四周之后再增加到每次300毫克，每天两次，一星期服用五天；第三组剂量则是每次300毫克，每天两次，服用14天后，休息7天，再以每次200毫克，每天两次来治疗。本试验患者的平均年龄为67岁(26-82)，性别(男性占18位, 55%)，种族(白人占25位, 76%)，其中11位（33%）有Sezary syndrome，平均治疗时间为八星期，试验结果显示共有8位（24.2%）患者有

17、治疗反应率，包括1位疾病期别IIB以下，及7位疾病期别IIB以上的患者。整体反应率在三组分别为30.8%, 9.1%, 33.3%。而在以不同剂量治疗后，证实300毫克，每天两次的治疗方式，不仅毒性增加，疗效也不会明显优于400毫克，每天一次的治疗方式。在有治疗反应率的8位患者中，出现反应天数的中位数（The Median time to response）为83.5天(25 - 153)，反应期中位数（Median duration of response）为106天(66 136)，疾病恶化时间中位数(Median time to progression)为211.5天(94 255)。此

18、外，由于皮肤T细胞淋巴瘤也有可能以放射疗法治疗，所以也有针对vorinostat (Zolinza)合并放射疗法的研究，令人振奋的是，虽然机转尚不十分明确，但vorinostat (Zolinza)似乎可以提高肿瘤细胞对放射线的敏感度，而使放射疗法效果更明显。所以，目前为止，vorinostat (Zolinza)相关的临床研究都证实，对于皮肤T细胞淋巴瘤的治疗，vorinostat (Zolinza)确实占有一席之地。五、结语皮肤T细胞淋巴瘤虽为一种低恶性度、疾病变化较缓慢的淋巴瘤，但是对于罹病患者而言，身体的不适加上心理的恐慌，仍是挥之不去的阴影，所以，如何减轻患者的症状及预防可能产生的副

19、作用，便成为本疾病的主要治疗重点。Vorinostat (Zolinza)的发现，是另一个治疗领域的新里程碑，FDA已于2006年核准了它的上市，用于治疗已经使用其它药物，但疾病仍持续恶化或复发的皮肤T细胞淋巴瘤，许多相关的临床试验也正持续的进行中，就目前的证据显示，结果是令人振奋的，未来Vorinostat (Zolinza)是否可应用在其它癌症的治疗更是令人期待；而藉由科学家们不断的努力，希望在不久的将来，能有新的突破，让许多备受煎熬的癌症病友能减轻不适，提高生活质量。vorinostat (Zolinza)组蛋白去乙酰酶抑制剂组蛋白去乙酰酶(HDAC; histone deacetyla

20、se)可使得细胞的组蛋白(histone)去乙酰化(deacetylation)，这个过程之后将会吸引很多基因的抑制分子(repressor)，同时DNA结构也会因为 histone deacetylation 而变成复制延长，导致染色体紧缩和抑制转录(transcription)的效果。因此这些抑癌基因的功能被阻断，造成肿瘤的生成。同时HIVcDNA也会静默在宿主基因组中潜伏下来。Vorinostat (Zolinza)在分类上属于组织蛋白去乙酰酶抑制剂（histone deacetylase,HDAC inhibitor），其作用原理即促使基因表现，激活抑癌基因或潜伏的HIV原病毒。该药被

21、批准用于皮肤T细胞淋巴瘤，但最近也用于艾滋病治疗。结果表明“that SAHA/Vorinostat could be tried to remove the virus from the body in this clinical population. We expect that HAART and the immune system would then eliminate residual virus from the infected host.该药怀孕分级为D级，蛋白质结合率为71%，平均半衰期约为二小时，服药后约四小时可达最高药物血中浓度，由肝脏代谢，而主要由尿中(52%)排出

22、，临床上建议剂量为口服每次400毫克，每天一次。因为食物（尤其是高脂肪含量）会提高vorinostat (Zolinza)33%的吸收，所以最好饭中服用，而为了预防脱水现象，除了限水患者外，每天应补充适当水份（约每天两公升）。由于Vorinostat (Zolinza)本身为胶囊剂型(规格：每颗粒为100毫克)，厂商建议服药时不可打开胶囊或咬碎，避免皮肤或黏膜组织直接接触药品粉末。假如患者无法耐受治疗副作用时，可调整剂量至每次300毫克，每天一次或每次300毫克，每天一次，一星期服用五天。Vorinostat (Zolinza)较常见的非血液相关的副作用为腹泻（52%）、疲倦（52%）、恶心（

23、41%）、味觉障碍（28%）、厌食（24%）及体重减轻（21%）；而血液相关的副作用则为血小板减少（26%）及贫血（14%）。另外，有某些检验数据也会因服用vorinostat (Zolinza)而出现异常，如胆固醇、三酸甘油脂、血糖都会有升高的现象，也有可能会有静脉栓塞或心律不整的情形，所以服用vorinostat (Zolinza)初期（前二个月），必须两星期检测一次相关的血液检查以确保用药安全。Vorinostat (Zolinza)较常见的非血液相关的副作用为腹泻（52%）、疲倦（52%）、恶心（41%）、味觉障碍（28%）、厌食（24%）及体重减轻（21%）；而血液相关的副作用则为血

24、小板减少（26%）及贫血（14%）。另外，有某些检验数据也会因服用vorinostat (Zolinza)而出现异常，如胆固醇、三酸甘油脂、血糖都会有升高的现象，也有可能会有静脉栓塞或心律不整的情形，所以服用vorinostat (Zolinza)初期（前二个月），必须两星期检测一次相关的血液检查以确保用药安全。Zolinza（vorinostat）药品产地：美国新泽西州Whitehouse Station的Merck公司药品介绍：组蛋白去乙酰酶抑制剂美国FDA今天批准Zolinza（通用名：vorinostat）胶囊用于治疗一种皮肤癌皮肤T细胞淋巴瘤（cutaneous T-cell lym

25、phoma，CTCL），用在当该病持续、恶化或在用其它药治疗期间或之后复发之时。Zolinza是作为FDA的罕见病药品项目被批准的，FDA的罕见病药品项目给一些公司提供了资金激励，旨在开发用于每年影响少于20万美国人的疾病的药品。美国每年大约100万人中有3个人被诊断患有CTCL。大部分患有CTCL的人是男性，平均年龄50岁。“这个批准是现代研究的益处另一个例子，现代研究关注给处方者提供对所有类型的癌症都安全有效的疗法，包括那些影响相对较少患者的癌症，”FDA的CDER主任Steven Galson医学博士称。Zolinza的安全性和有效性证据是在对107位CTCL患者的两项临床试验中获得的，

26、他们在用其它药治疗疾病又复发之后使用了Zolinza。接受Zonlinza的患者30%有响应，并且平均持续168天，这个响应的定义是通过皮肤损伤得分的改善来衡量的。最常见的严重不良事件是肺栓塞(肺部的血液凝块)、脱水、贫血、深部静脉血栓。最常见的不良事件是胃肠症状(包括腹泻、恶心、厌食、呕吐、便秘)；疲劳；畏寒；味觉异常。Zolinza未在孕妇中做过临床研究，但是动物试验表明该药如果在怀孕期间使用可能造成胎儿伤害。Zolinza是由加拿大安大略省的Mississauga市的Pantheon公司为美国新泽西州Whitehouse Station的Merck公司生产的。Zolinza的副作用药品不

27、良反应 Zolinza（Vorinostat）是用于治疗一种名为皮肤T细胞淋巴瘤的疾病的处方药。患此病的患者如使用其它药物治疗后症状恶化并未好转，或者又复发的时候可选用Zolinza进行治疗。Zolinza还未进行在18岁以下儿童身上的应用研究。以下列举的是使用Zolinza疗法可能面临的主要风险及副作用。列表中的内容并不能完全列举，如果患者在使用中出现以下任何症状请立即告知医生：1.腿部出现血块凝集（深静脉血栓形成）2.一条腿出现突然肿胀3.腿部出现疼痛或触痛，且只有在站立或行走时才能感觉到这种疼痛4.局部出现发热，且肿胀部位的皮肤出现发红或颜色改变5.血液凝块游走至肺部（肺栓塞）6.突然发

28、作的尖锐胸痛7.脉搏急促8.气短9.晕厥10.咳出血性分泌物11.焦躁不安12.多汗13.脱水，这可能发生在患者出现恶心、呕吐或腹泻后没能及时补液的情况14.全血细胞计数降低：患者的医生应定期为患者做血液检测以检查血细胞计数15.红细胞降低。红细胞降低可能让患者容易疲倦或感觉疲劳。患者可能出现苍白，气短16.血小板降低。血小板降低可能导致皮下的异常出血或容易碰伤，这种情况出现时应立即告知医生17.高血糖。如果患者本身有高血糖或糖尿病，应在医生指导下时常监测血糖。如果患者血糖高于正常应立即告知医生18.心电图异常。心电图（又叫EKG）是用于记录心脏心电活动的方式。医生应定期检查患者的血电解质及心电图。Zolinza最常见的副作用还包括：肠胃问题（如腹泻、恶心、呕吐、纳差，便秘和体重降低），疲乏，头晕，头痛，口干及味觉异常，肌肉疼痛，脱发，寒战，发热，上呼吸道感染，咳嗽，血肌酐升高，以及足部、踝部或腿部的肿胀或搔痒。