中国紫杉类药物剂量密集化疗方案临床应用专家共识完整版.docx

1、中国紫杉类药物剂量密集化疗方案临床应用专家共识完整版2019中国紫杉类药物剂量密集化疗方案临床应用专家共识（完整版）紫杉类抗肿瘤药物是目前抗肿瘤领域广泛应用的药物之一，在全球多癌种治疗中占据重要地位1。近年来，各国学者们通过改变给药模式、药物组合方式或剂量等，探索紫杉类药物最佳临床治疗方案，其中最为显著的成果即为剂量密集化疗。为进一步提高临床医师对紫杉类药物剂量密集化疗方案的认识，更好地指导临床合理用药，肿瘤专家基于循证医学证据，制定本次中国紫杉类药物剂量密集化疗方案临床应用专家共识。1、紫杉类药物概况尽管近年来新型靶向治疗药物和免疫治疗药物层出不穷，但紫杉类药物因临床应用时间长、疗效确切，已

2、被多个国内外肿瘤诊疗指南所推荐2-5。紫杉类药物目前仍是临床上治疗恶性肿瘤的常用药物之一，且具有相当重要的临床地位。1.1常用紫杉类药物及其作用机制1.1.1紫杉醇注射液主要成分即紫杉醇，来源于红豆杉树皮分离提纯的天然次生代谢产物，再通过化学方法将其转化为紫杉醇，其具有广泛而明显的生物活性6。主要作用机制通过与微管蛋白上三磷酸鸟苷（guanosine triphosphate，GTP）水解位点附近的特异性结合口袋相结合，模拟或增强GTP作用，促进微管蛋白二聚体的聚合，阻止微管解聚，将肿瘤细胞周期阻断于G2/M期，从而抑制分裂间期和有丝分裂细胞功能重要的微管网的正常动态重组，同时导致微管束的排列

3、异常，影响肿瘤细胞分裂7-8。1.1.2多西他赛取自欧洲紫杉针叶，是一类结构复杂的紫杉烷类化合物，其不同点在于紫杉醇母核C10上的乙酰氧基被羟基取代，以及C13侧链N上的苯甲酰基被叔丁氧羰基取代。结构上的特性使得多西他赛具有更高的微管亲和力。其作用机制与紫杉醇类似，但与微管结合不改变原丝的数目，这一点与目前临床应用的大多数纺锤体毒性药物不同9-11。1.1.3白蛋白结合型紫杉醇通过纳米技术将疏水性紫杉醇与人血白蛋白结合后而产生的新型紫杉类药物，无需使用溶剂，利用了白蛋白天然的独特转运机制（gp60-窖蛋白-SPARC），即受体介导胞转作用、高通透性和滞留效应（enhanced permeabi

4、lity andretention effect，EPR），促进药物更多地进入肿瘤细胞内，达到较高的肿瘤细胞内浓度从而增加药物疗效12。1.1.4脂质体紫杉醇脂质体紫杉醇是由磷脂、胆固醇等构成的类似于细胞膜磷脂双分子层结构的脂质体包载紫杉醇，旨在提高水溶性且无需添加聚氧乙基代蓖麻油，无需使用溶剂。具有类细胞结构，进入人体后易被网状内皮系统摄取，富集于网状内皮系统较丰富的器官，如肝脏、脾脏和淋巴结，而在心脏、肾脏中分布较少，表明脂质体紫杉醇较普通紫杉醇更易从血管渗透到肿瘤组织，具有淋巴结和网状内皮系统组织器官被动靶向性13。1.2常用紫杉类药物适应证紫杉类药物是应用较为广泛的抗癌药，但其在中国获

5、批的适应证有所不同（表1）14-19。2、剂量密集化疗2.1剂量密集化疗的由来20世纪70年代Norton教授基于Gompertzian曲线，提出了Norton-Simon假说：肿瘤生长的初始阶段癌细胞增殖较快，但增长至一定体积时癌细胞增殖速度会减慢；而化疗时，肿瘤体积的缩小速度与肿瘤再生长的速度成正比。若肿瘤细胞未被完全杀灭，化疗间歇期残余肿瘤组织体积倍增时间则更短，即残余肿瘤细胞增殖速度较化疗前更快。如果在肿瘤细胞再生长的早期给予化疗药物（即减少治疗间隔时间），则能取得更显著的杀伤作用，最大程度地杀灭肿瘤细胞20-21。即剂量密集化疗缩短肿瘤再生长时间、作用于更小的肿瘤、获得更强的全肿瘤杀

6、伤作用。因此上述假说的提出为剂量密集化疗方案的临床应用提供了转化研究思路。2.2剂量密集化疗的定义剂量密集化疗是指相对于传统的每3周1次的最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD）化疗，采用MTD或较小剂量但给药间隔时间缩短的化疗。例如紫杉醇传统给药为175 mg/m2（每3周1次），而常见的紫杉醇密集化疗方案包括8090 mg/m2（每周1次）或175 mg/m2（每2周1次）。3紫杉类药物剂量密集化疗术后辅助临床应用3.1乳腺癌多年来，紫杉类药物剂量密集方案逐渐成为乳腺癌术后辅助化疗领域的研究热点，2019年，Lancet杂志上刊登了早期乳腺癌临床试验协作组（EB

7、CTCG）关于剂量密集方案Meta分析的最新数据22，其中含紫杉类药物剂量密集（每2周1次）方案较标准（每3周1次）方案能够降低患者的任何复发率（24.0%vs28.3%），10年绝对获益率为4.3%（RR=0.83，95% CI：0.760.91，P0.000 1），并降低患者乳腺癌死亡率（16.8%vs19.6%），10年绝对获益率为2.8%（RR=0.86，95% CI：0.770.96，P0.000 1）。但大规模临床试验数据仅证实含紫杉醇（注射液）剂量密集方案较既往标准方案，即紫杉醇175 mg/m2（每3周1次）临床应用更为有效且安全（表2）。目前含紫杉醇（注射液）的剂量密集方案临

8、床应用如下。3.1.1周疗方案：紫杉醇（注射液）80 mg/m2（每周1次）ECOG1199研究23纳入腋窝淋巴结阳性或高危淋巴结阴性早期乳腺癌患者，接受多柔比星和环磷酰胺4个周期的治疗后随机接受传统紫杉醇/多西他赛3周标准方案或剂量密集周疗方案。随访12年结果显示，紫杉醇周疗方案较紫杉醇3周标准方案显著改善无疾病生存期（disease-free survival，DFS）（HR=0.84，P=0.011），并有延长总生存期（overall survival，OS）的趋势（HR=0.87，P=0.09）。亚组分析提示，三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，T

9、NBC）患者更能从紫杉醇周疗方案中获益（DFS：HR=0.69，P=0.01；OS：HR=0.69，P=0.019）。3.1.2双周方案：紫杉醇（注射液）175 mg/m2（每2周1次）CALGB9741研究24证实含紫杉醇的双周剂量密集方案较3周标准方案用于腋窝淋巴结阳性早期乳腺癌的辅助化疗，显著改善了患者的DFS（RR=0.74，P=0.10）和OS（RR=0.69，P=0.13）。其中雌激素受体（estrogen receptor，ER）阴性的患者，双周方案较标准方案DFS及OS获益更高25。GIM2研究26纳入了2 091例早期淋巴结阳性乳腺癌患者，中位随访7年，结果同样显示，双周剂量

10、密集方案较3周标准方案显著延长了患者的DFS（HR=0.77，95% CI：0.650.92，P=0.004）和OS（HR=0.65，95% CI：0.510.84，P=0.001）。3.1.3强化方案：紫杉醇（注射液）225 mg/m2（每2周1次）AGO研究27纳入累及不少于4个腋窝淋巴结的乳腺癌患者，随机至剂量密集组（ddEPC组）：表柔比星、紫杉醇（225 mg/m2）和环磷酰胺每2周vs标准组（ECP组）：表柔比星/环磷酰胺序贯紫杉醇每3周。随访10年结果提示，ddEPC组较ECP组显著降低了26%的复发风险（HR=0.74，95% CI：0.630.87，单侧P=0.000 14）

11、，无事件生存率（event-free survival，EFS）分别为56%（95% CI：0.520.60）和47%（95% CI：0.430.52）。同时ddEPC组较ECP组显著降低了28%的死亡风险（HR=0.72，95% CI：0.600.87，双侧P=0.000 7）。在10枚以上腋窝淋巴结转移阳性亚组中，ddEPC组和ECP组的10年OS率分别为62%和48%（HR=0.66，P=0.001 6），使死亡风险进一步降低了34%。从国内外各大指南推荐可以看出（表3），紫杉醇剂量密集方案在乳腺癌术后辅助治疗中占有重要地位。如何从传统化疗方案实现向剂量密集方案临床应用的改变，还需更长期

12、的临床实践探索。专家观点：含紫杉醇（注射液）剂量密集方案的获益人群为淋巴结阳性（N+）、淋巴结阴性（N-）伴高危复发风险及TNBC患者。推荐紫杉醇（注射液）周疗方案用于TNBC，双周方案用于淋巴结阳性（N+）、淋巴结阴性（N-）伴高危复发风险乳腺癌的术后辅助治疗（乳腺癌术后复发风险见表4）。而多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇及脂质体紫杉醇的剂量密集疗法，目前在乳腺癌辅助治疗中尚无获益的证据。3.2卵巢癌目前紫杉类药物剂量密集方案在卵巢癌中的应用较为局限，仅建议使用紫杉醇（注射液）周疗方案，即紫杉醇80 mg/m2（每周1次）。JGOG3016研究29在日本纳入637例期上皮型卵巢癌、输卵管癌或原发

13、性腹膜癌患者，随机接受标准紫杉醇（紫杉醇180 mg/m2，3 h静脉注射，每3周1次，共6个周期）+卡铂方案曲线下面积（area under curve，AUC）=6，第1天或紫杉醇剂量密集（紫杉醇80 mg/m2，1 h静脉注射，第1、8、15天各1次，每3周重复，共6个周期）+卡铂（AUC=6，第1天）方案。结果显示，中位随访6.5年，剂量密集组较标准组中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）显著增加（28.2个月vs17.5个月，HR=0.76，95% CI：0.620.91，P=0.003 7），中位OS显著延长（100.5个月vs62.2个月，

14、HR=0.79，95% CI：0.630.99，P=0.039 0）。亚组分析提示，在术后残余病灶1 cm或病理学类型为浆液性组，剂量密集方案均显著延长患者PFS（17.6个月vs12.1个月，HR=0.71，95% CI：0.560.89，P=0.002 9；28.7个月vs17.5个月，HR=0.70，95% CI：0.570.86，P=0.000 7）及OS（51.2个月vs33.5个月，HR=0.75，95% CI：0.570.97，P=0.002 7；100.5个月vs61.2个月，HR=0.76，95% CI：0.590.97，P=0.025 2）。同时对研究中患者的组织病理学分析

15、后发现30，间质转化（mesenchymal transition，MT）型患者接受紫杉醇剂量密集方案的中位PFS比标准治疗方案有显著改善（P=0.01），提示MT型卵巢癌也可能是含紫杉醇剂量密集方案的获益人群。但同上述研究不同，另三项期随机对照研究未能验证含紫杉醇剂量密集化疗方案在卵巢癌中的绝对获益。GOG-0262研究31评估了初治期或不能根治切除的期卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者接受周疗或每3周疗紫杉醇+每3周卡铂贝伐珠单抗的疗效。结果发现，两组中位PFS（HR=0.89，95% Cl：0.741.06，P=0.18）及中位OS（HR=0.94，95% CI：0.721.23）差

16、异均无统计学意义。仅在未接受贝伐珠单抗的亚组患者中，紫杉醇剂量密集方案较标准方案改善中位PFS（14.2个月vs10.3个月，HR=0.62，95% CI：0.400.95，P=0.03），提示不接受贝伐珠单抗的患者可能是紫杉醇剂量密集方案的获益人群。ICON8研究32纳入了1 566例上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者（主要为欧洲患者），随机分组接受6个周期的每3周标准给药方案（第1组卡铂AUC为5/6+紫杉醇175 mg/m2），或两种包含紫杉醇每周密集给药的不同方案（第2组卡铂AUC为5/6+紫杉醇80 mg/m2，每周1次；第3组卡铂AUC为2+紫杉醇80 mg/m2，每周1次）

17、。研究发现，紫杉醇剂量密集治疗方案均无获益，标准给药方案组的PFS为24.4个月，而第2组和第3组的PFS分别为24.9（HR=0.92，95% Cl：0.771.09，P=0.45）和25.3个月（HR=0.94，95% Cl：0.791.12，P=0.56）。同样MITO-7研究33纳入了822例C期初治卵巢癌患者，随机接受标准3周方案（卡铂AUC为6+紫杉醇175 mg/m2，每3周1次，共6个疗程）或紫杉醇密集组（卡铂AUC为2+紫杉醇60 mg/m2，每周1次，共18周）。中位随访22.3个月，紫杉醇密集组和标准3周方案组的中位PFS分别为18.3个月和17.3个月（HR=0.96，

18、P=0.66）；2年OS率分别为77.3%vs78.9%（HR=1.20，P=0.22）。但对所有患者生活质量量表评分分析发现，紫杉醇密集方案组优于3周标准方案组（P0.000 1），且紫杉醇密集方案组具有更轻的不良反应：3/4级粒细胞缺乏（42.0%vs50.0%），发热性粒细胞缺乏（0.5%vs3.0%），3/4级血小板减少（1.0%vs7.0%），2级神经毒性反应（6.0%vs17.0%），2级脱发（29.0%vs59.0%）。含紫杉醇密集剂量化疗方案在卵巢癌患者中的推荐治疗方案详见表5。专家观点：3周方案仍为目前卵巢癌标准化疗方案，但周疗方案的安全性较好。特殊类型上皮性卵巢癌或不适用贝

19、伐珠单抗的患者，可考虑紫杉醇周疗方案。3.3肺癌IFCT-0501研究34评估了70岁以上晚期肺癌患者接受紫杉醇联合卡铂剂量密集化疗方案或长春瑞滨/吉西他滨单药化疗方案的疗效。结果发现，两组间中位OS差异有统计学意义，双药密集剂量化疗方案10.3个月，单药化疗方案为3.2个月（HR=0.64，95% CI：0.520.78，P70岁的老年非小细胞肺癌患者可能是紫杉类药物联合卡铂剂量密集化疗方案的获益人群。另一项随机对照临床试验35纳入了1 052例B/期非小细胞肺癌患者，随机接受3周标准方案（卡铂AUC为6+紫杉醇注射液200 mg/m2，每3周1次，共4个周期）或紫杉醇密剂量集方案（白蛋白结

20、合型紫杉醇100 mg/m2，每周1次，卡铂AUC为6，每3周1次，共4个周期)。紫杉醇密集剂量组和3周标准方案组的总缓解率分别为33%和25%（95% CI：1.0821.593，P=0.005）；中位PFS分别为6.3和5.8个月（HR=0.902，95% CI：0.7671.060，P=0.214)；中位OS分别为12.1和11.2个月（HR=0.922，95% CI：0.7971.066，P=0.271）。含紫杉醇密集剂量化疗方案在肺癌患者中的推荐治疗方案详见表6。专家观点：非小细胞肺癌患者可应用放疗联合含紫杉类剂量密集化疗方案，放疗期间应用卡铂AUC为2，紫杉醇4550 mg/m2，

21、每周1次，之后补充紫杉醇200 mg/m2联合卡铂AUC为6，每3周1次，连续2个周期。70岁的老年非小细胞肺癌患者可能是紫杉类药物联合卡铂剂量密集化疗方案的获益人群。但含紫杉类剂量密集方案在肺癌的术后辅助治疗应用仍需更多临床实践证明。3.4胃癌一项期研究（FLOT4-AIO）36通过纳入716例可切除的胃/胃食管交界癌患者，分别予以FLOT化疗方案（氟尿嘧啶2 600 mg/m2，亚叶酸钙200 mg/m2，奥沙利铂85 mg/m2，联合多西他赛50 mg/m2），每2周1次（第1天给药），术前术后各4个周期；或ECF/ECX化疗方案（表柔比星50 mg/m2，顺铂60 mg/m2，氟尿嘧啶

22、200 mg/m2或卡培他滨1 250 mg/m2，第114天），每3周1次（第1天给药），术前、术后各3个周期。FLOT组较ECF/ECX组显著延长患者中位PFS和OS，中位PFS分别为30和18个月（HR=0.75，95% CI：0.620.91，P=0.004），中位OS分别为50和35个月（HR=0.77，95% CI：0.630.94，P=0.012），因此FLOT已成为标准围手术期化疗方案。在晚期胃癌中，一项/期临床研究37纳入了98例晚期胃癌患者，予以患者改良D-FOX化疗方案（多西他赛50 mg/m2，氟尿嘧啶2 200 mg/m2，联合奥沙利铂85 mg/m2），每2周1次（

23、第1天给药），患者中位PFS和中位OS分别为6.5（95% CI：5.59.5）和11.1个月（95% CI：9.418.8）。另一项随机对照试验38纳入85例进展期胃癌或胃食管交界处腺癌患者，随机予以改良DCF化疗方案（多西他赛40 mg/m2，第1天；顺铂40 mg/m2，第3天；氟尿嘧啶2 000 mg/m2）每2周1次，或标准DCF化疗方案（多西他赛75 mg/m2，第1天；顺铂75 mg/m2，第3天；氟尿嘧啶750 mg/m2）每3周1次，发现改良DCF化疗方案治疗6个月的PFS达标率为63%（95% CI：48%75%），与常规化疗方案6个月的PFS达标率（53%，95% CI：

24、34%69%）差异有统计学意义，两组中位OS分别为18.8和12.6个月（P=0.007）。含紫杉类药物密集剂量化疗方案在胃癌患者中的推荐治疗方案详见表7。专家观点：含多西他赛的双周剂量密集方案（FLOT）已作为胃/胃食管交界处癌标准的围手术期辅助化疗方案，同时含多西他赛的双周剂量密集方案（D-FOX/改良DCF）可用于晚期胃癌及胃/胃食管交界处腺癌39。3.5胰腺癌MPACT期结果指出40，予以861例转移性胰腺癌患者随机白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨单周治疗方案或吉西他滨单药方案，结果表明，两组中位OS分别为8.5和6.7个月（HR=0.72，95% CI：0.620.83，P0.001）；

25、中位PFS分别为5.5和3.7个月（HR=0.69，95% CI：0.580.82，P0.001），1年生存率分别为35%和22%；2年生存率分别是9%和4%。含白蛋白结合型紫杉醇密集剂量化疗方案在胰腺癌患者中的推荐治疗方案详见表8。专家观点：对于一般状况较好的局部晚期胰腺癌、远处转移的患者，一线治疗可采用吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇41，但含紫杉类药物剂量密集方案在胰腺癌的术后辅助治疗应用仍需更多临床实践证明。3.6头颈部肿瘤一项回顾性研究42纳入117例复发/转移性头颈部鳞癌患者，予以患者单周紫杉醇+卡铂化疗方案。结果表明，中位PFS为4.4个月（95% CI：3.45.0），中位OS为8

26、.0个月（95% CI：5.410.7）。另一项回顾性研究43纳入86例复发/转移性头颈部鳞癌，患者分别接受单周紫杉醇+西妥昔单抗化疗方案和EXTREME治疗方案（西妥昔单抗、氟尿嘧啶、顺铂/卡铂）。结果表明，单周治疗方案的PFS显著长于EXTREME治疗方案（6.0个月vs5.0个月，P=0.027）。含紫杉醇密集剂量化疗方案在头颈部肿瘤患者中的推荐治疗方案详见表9。专家观点：复发转移性头颈部鳞癌的一线治疗中推荐应用顺铂/卡铂+紫杉醇/多西他赛西妥昔单抗44，但含紫杉类药物剂量密集方案在头颈部肿瘤的术后辅助治疗应用仍需更多临床实践证明。4紫杉类药物常见不良反应及管理4.1骨髓抑制紫杉类药物所

27、致骨髓抑制作用是较为严重的不良反应。紫杉类药物对骨髓的抑制与剂量相关，抑制程度随剂量的增加而加重。剂量密集化疗使用紫杉醇8090 mg/m2周疗方案时骨髓抑制较轻，而175 mg/m2双周方案时骨髓抑制重，需预防性使用粒细胞刺激集落因子。长效粒细胞刺激集落因子的半衰期为4756 h，因此建议在化疗后2472 h使用，但不建议在周疗方案期间使用。另外，紫杉类药物对血小板、红细胞也有细胞毒性作用，因此在治疗过程中应动态监测血液学毒性。发生血液学毒性应该按照国外指南45进行处理，按不良反应级别对紫杉类药物进行减量，根据患者情况必要时输成分血或全血46。4.2过敏反应紫杉类药物发生过敏反应的发生率为3

28、0%41%，严重过敏反应发生率为2%5%47。其过敏反应主要表现为皮肤瘙痒、潮红、呼吸困难、恶心、弥漫性荨麻疹、血管性水肿等，严重者可导致死亡。严重过敏反应几乎都发生在给药后的23 min，大多数患者发生于首次或第2次用药时，因此前两次使用时建议采用标准的预防措施。输注紫杉类药物前（白蛋白结合型紫杉醇除外），可予以患者糖皮质激素联合组胺H1和H2受体拮抗剂预处理，预防超敏反应的发生。不同紫杉类药物过敏反应预处理的具体方式见表10。尽管应用糖皮质激素预处理方案可减低接受紫杉类药物治疗患者的过敏反应发生风险，但部分患者会出现激素相关不良反应（如医源性库欣综合征、肾上腺皮质功能减退、并发感染等）。针

29、对可能出现的激素相关不良反应，可选择糖皮质激素简化预处理方案，包括地塞米松减量预处理方案和地塞米松停药预处理方案（推荐用法详见表11），后者更适用于存在激素用药禁忌或使用激素易引起严重不良反应的患者。值得注意的是，预处理方案并不能完全消除过敏反应的发生，因此在紫杉类药物输注过程中，需要观察患者情况，一旦出现过敏反应征兆，应立即停止药品输注并进行对症处理。若患者出现严重过敏反应，如血压下降，出现全身皮疹、红疹，且伴有支气管痉挛时，必须立即停药并给予对症治疗，随时监护患者的心跳、血压、呼吸，并告知患者及家属，此后严禁再次使用同种紫杉类药物治疗47。4.3神经系统紫杉类药物的神经毒性反应主要包括自主

30、神经毒性、周围神经毒性、运动神经毒性、肌病及中枢神经系统毒性等54-55。神经毒性是紫杉醇引起的常见不良反应，也是紫杉醇限制药用剂量的主要原因。但由于目前临床缺乏统一规范的诊断标准，不同研究间神经毒性的发病率波动极大，而应用的紫杉类药物剂量、化疗周期、输注时间和速度、是否联用铂类等其他神经毒性药物、本身基础疾病等亦会影响药物的神经毒性。为便于在治疗前评估个体发生神经毒性的风险及程度，部分研究如ICON7致力于使用基因遗传标志物预测化疗相关性外周神经毒性的发生风险56。紫杉醇神经毒性表现在感觉系统主要为肢体麻木、触觉丧失、伴有疼痛性的感觉异常、灼热感。大多数患者呈现典型的手套-袜套样分布，但不涉

31、及运动神经系统症状，具有剂量蓄积性。上述神经病变通常会在治疗终止后3个月左右缓解，而多西他赛诱发的神经病变在治疗终止后一般会自行缓解54-55。在治疗期间，感觉异常和神经性疼痛将会一定程度地影响患者的生活质量57。临床上通常使用神经营养药物（如氨磷汀、谷氨酰胺、乙酰左旋肉碱和维生素E、B6等）预防和改善感觉异常的症状；而神经性疼痛对症治疗常用药物则包括各种阿片类镇痛药、三环类抗抑郁药、抗惊厥药、5-羟色胺再摄取抑制剂类和非甾体类抗炎药物，但上述治疗方案还未经过大规模随机对照临床试验验证58-59。4.4心血管系统紫杉类药物可以引发心律失常，一般临床上较常见的是无症状性或者可逆性心动过缓，患者可能出现心肌缺血、心肌梗死、室性心动过速、房室束支传导阻滞等症状。心功能不全的患者在使用本品时需持续进行心脏监护。紫杉醇（150 mg/m2）和多柔比星（50 mg/m2）合用治疗乳腺癌的有效率可达到46%，但是心力衰竭的发生率也会增加20%，可能的原因是紫杉醇使多柔比星的体内清除率下降30%，特别是紫杉醇在多柔比星前3 h给药毒性最大。有临床研究显示，多西他赛也使多柔比星的心脏毒性增加，其机制可能是多西他赛能使多