聚乙二醇基共聚酯.docx

1、聚乙二醇基共聚酯聚乙二醇基共聚酯4.1 绪论在过去的二十年中，在生物环境下可安全降解的可吸收药物和外科手术产品的益处日益增长，这些产品在作用处不会留下任何的残余物。这种聚合物通常被描述成是可吸收的或是可生物降解的。由于这些聚合物所占有的广阔的应用范围，在近几年其受欢迎程度日益扩大。当用作生物医学植入物时，如外科手术缝合线，这种短暂的性质已经彻底改革了现代外科技术。利用他们作为受限传输系统的药物载体已经被地方给药中允许，并且不存在与永久异体或者全身治疗相关联的风险。另外，除了聚酸酐，几乎所有的临床应用的易吸收聚合物都是聚酯或共聚酯。也许这种聚合物最重要的类型，是基于一个或多个下列成环单体-己内酯

2、，乙酸，乳酸，p-二氧杂环己烷以及环丙烷碳酸酯。这种聚合物已开发用作外科手术缝合线，生物活性剂的可控缓释载体，可组织吸收和相容的胶粘剂/密封剂。聚乙二醇（PEG）已经被认为是一种应用于药物和生物医学领域的生物相容的、无毒性、非免疫的以及水溶性的物质1,2。聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物已被应用于涂覆在可吸收的缝合线上以增加表面光滑性3。以聚乙二醇作软段的可生物相容的嵌段聚氨酯的已成功制备，并预期用作植入材料4。虽然聚乙二醇低于一定的分子量时在生物环境中不可降解，但是他们可以通过排泄被消除1。许多列举的PEG属性促使Shalaby成为与含有环内酯和碳酸盐的一系列聚合物共聚以形成液态凝胶形成5。这

3、就导致了一个新的可吸收性聚酯家族的发展，包括液态的、水凝胶形式、热固性的或光敏聚合物材料。4.2 新型凝胶态液体PEG基共聚酯4.2.1 分子设计及调整属性后的性能新型的水凝胶态自溶解可吸收性共聚酯的发展使之能够在水合形式下有选择性、节段性地结合而服从水凝胶质量。这个系统的主要组成成分是由具有亲水性的聚酯段和相应疏水性链段组成的，它以交替的顺序相连并且可能以支链的形式来保持相同的顺序。疏水段是由枝化乙醇酸，乳酸-己内酯聚碳酸盐或组成其羟基或氨基端官能团的亲水性预聚体组成。亲水段则是由环氧乙烷、聚(oxyethylene-b-oxypropylene)或连接草酸盐或琥珀酸盐官能团的线形或体型的液

4、态高分子量聚乙醚5。制备了聚乙二醇共聚酯，其中乙烯基乙二醇与草酸盐或琥珀酸盐桥连以增加亲水段的长度（并且降低分子量）避免其容易结晶。这种带有端羟基的亲水性预聚物特别是含有丙交酯/乙二醇端支链的混合物来制备含有25%亲水段的共聚物。为了使这种共聚酯更适于做基础药物，其末端可有选择的接上羧酸酯5。PEG基共聚物可在室温下以液态形式被制备，可通过挤出或注射成型。这种共聚物以常规方式引入生物领域然后通过所选组分分离来形成韧性的、柔顺的、可逆的凝胶。这种水凝胶块牢牢地粘附在组织环境中并获得该部位的形状。由疏水部分提供的交联结构使之能够稳定存在5。凝胶结构的PEG共聚酯可以用于防止由针状小孔引起的血管缺陷

5、的防护试剂，表皮损坏的密封剂，或对基体健康有益的传递媒介。当用于可控的循环系统时，这种共聚物可做本体疗法的试剂，如非固醇类消炎药物（NSAID），麻醉剂，抗生素，微生物制剂，免疫制疫剂，以及调节蜂窝事件的元素。这种对人体有益的制剂可直接以共聚物的形式存在，或以固体载体的形式存在然后降解。这种固体载体更适于成为可吸收的、多微孔的低分子量聚酯，其高度结晶并且不溶于PEG基共聚物。另外，这种固体载体还具有一定的生物活性而以多种方式存在于可控缓释体系中： 共聚物中的溶质 共聚物中的固体分散剂 固体载体的涂层 固体载体微孔中的机械支撑物 共聚物上离子型分子通过改变固体载体的浓度，这种水凝胶可表现出较宽的

6、性能范围使之可应用于各种各样不同的领域5。聚合体系中可选的第三组分是用作增塑剂的低分子量可吸收的块状共聚酯。这种共聚物中含有亲水和疏水的成分，与那些基体共聚物相同或相似，不同的是具有一个较高的亲水/疏水比率。这种可选的组分可调节应用部位初级共聚物的流变性、凝胶时间以及机械性能。另外，此组分还可以： 辅助固体载体在初级共聚物中分散。 降低初级聚合物/固体载体体系的粘性从而使固体载体容易注射成型。 提高水合及凝胶结构的比率。总之，体系中加入可选的第三组分是另一种调整水凝胶组成体系以达到特殊应用的方法5。早期在遏制有机溶剂的缺乏的应用中PEG基共聚酯体现出许多优点。不需要有机溶剂的水凝胶通常用于固态

7、高分子的制备。溶剂会影响共聚物自身的稳定性。例如，丙烯基乙二醇会使聚酯链降解，环丙烷碳酸酯能与聚酯链共聚。另外，如果采用射线照射，溶剂的存在会导致新的化学物质出现。还有，低分子有机溶剂会从应用部位转移导致活性的破坏，如细胞脱水及坏疽。总之，有机溶剂的存在会破坏聚合物体系的纯度及功能且可能破坏本体的结构5。PEG基共聚酯的另一个特点是在原体系的基础上显而易见的改进，就是当这些物质被用于生物体时，共聚物有机物的含量不会明显的降低。早期的体系被认为是通过滤去主要水溶性的成分后在原位置凝固。这种过滤过程与收缩并从组织环境中分离有关，在某些情况下是自由的微孔结构5。PEG基共聚酯的更大的一个特点是由于共

8、聚物包含自溶解分子，其转变成为水凝胶药物时治疗试剂产生统一分布，因此可以提供更多的释放情况的预测。通过与常规的体系进行对比发现这种可滤去溶剂的现象使其物理性能进行复合，改变体系动力学性能5。4.2.2 生物医学应用的进展及临床意义皮肤创口的修复在外科手术缝合技术中已经得到成功的应用。用作快速缝合伤口的商品也获得了广泛的认可6。两种形式都某种程度在花销及伤口治愈上表现出很好的结果。为了减少组织损伤的量（减少疤痕），新型可溶凝胶态的PEG基密封剂/胶粘剂已经得到了开发。这种制剂可以作为胶粘剂使用以避免伤口缝合的需要或加快伤口的愈合。另一方面，这些制剂作为传统机械手段的助剂可以修复伤口以减少伤口的缝

9、合，从而减少组织损伤7,8。早期在该领域的工作表明基于体外数据，MPC和PTOX的结合可以用作组织可吸收的胶粘剂9,10。这种结合通过牺牲的山羊的动物皮肤在pH=7.2的磷酸盐缓冲剂中吸收6个月后形成很强的粘结力。下一步是在活泼体系中评价这些粘结效果来比较黏合及缝合的结果。在Flagle和他的同事的一项研究中，在小老鼠背部的皮肤上进行切口实验。这些伤口分别通过缝合、钉合或高分子粘结剂。将缝合后及钉合后（控制变量）与采用高分子粘结剂的伤口拉伸强度进行对比。在两周期限内其伤口拉伸强度没有明显区别8。可以看出伤口部位的生物力学可能限制了PEG基高分子粘结剂作为伤口愈合单独形式的限制。在这个实例中，新

10、型凝胶态胶粘剂与少量钉合或缝合结合使用比传统的缝合方法更有效。Allan和他的同事的一项研究表明，通过控制部分伤口通过传统方法钉合或缝合。研究分类包括高分子胶粘剂加一半钉合/缝合。两周以后进行伤口拉伸强度测试，可以观察到研究及控制类别没有明显区别7。表现出理想的影响伤口愈合，这些吸收凝胶形成液体聚合物展示了探索这些材料作为佐剂以协助愈合的创面和溃疡6,7。克莱恩和同事研究了影响凝胶形成对烧伤创面愈合中的作用14。因此对脱毛的小鼠进行术前用药，加热至1000C，研究员进行操作以获取二级或三级烧伤。燃烧装置，适用于皮肤2厘米横向在背中线的大鼠和地点举行的20秒（一段时间这是显示在试点研究，以建立第

11、三度全层烧伤）。每个大鼠收到两次这样的烧伤，一只烧伤的不做处理留下作为对照，其他的用250mL的聚乙二醇基凝胶体进行处理。三组被指定为这项研究：第1组收到一个单一的应用低粘度凝胶前;2组收到一个单一的应用高粘度凝胶前;和第3组每周收到申请的高粘度凝胶前。观察伤口的愈合每周取照片进行评价。注意面积和宽度的愈合区的边缘烧伤。对图片进行评价，使用视觉图像分析量化愈合率的差异。3周后小鼠安乐死，取愈合烧伤创面进行加工及组织学检查。研究人员进行几项观测。一，肉芽的趋势被认为是更高的处理伤口相比以控制在第一个星期内。从第二周到第三周，烧伤面积明显减少，这比控制位置更为显着。当比较从低到高粘度凝胶形成时，研

12、究人员发现，高粘度凝胶前者有助于更快愈合率比粘度低的。此外，每周服用的高粘度凝胶体是最有效的疗法，取得了较高的愈合率，最低程度的增生，伤口面积最大减少量14。4.2.3 控释系统的研究进展、应用及临床意义 以聚乙二醇为基础的共聚酯可充当吸收控释系统的生物活性剂。它可与局部治疗药剂结合作为局部治疗的一种手段，因此，聚乙二醇基的控释系统也引起了越来越多的关注。此外，这些聚合物是可被人体吸收的，因此，相比于传统的局部治疗方法，这种控释系统的使用降低了局部治疗由于生物体的排异现象所带来的风险。聚乙二醇基的控释系统的应用很广泛，如：治疗骨髓炎的抗生素制剂的控释，疫苗的控释，阴道内米索前列醇的控释，治疗牙

13、周炎的抗生素的控释以及眼内局部治疗药物的控释等等。4.2.3.1 控释系统在治疗骨髓炎中的应用 骨髓炎是临床的一种常见病，亦是一种难治的疾病。骨受到感染是其根本的病因。它的治疗需要开放复位和内部骨折的固定，目前仍然是一种最严重的临床并发症。常规全身静脉滴注抗生素是主要的治疗方式，但这种疗法存在一定的潜在隐患。长期静脉滴注治疗，往往需要使用静脉留置线，这有可能增加深静脉的感染及血栓形成的几率。此外，经常服用抗生素可导致减少病人的抗药性及增加感染的危险。而且，许多抗生素应用于临床治疗时有很多限制，其潜在毒性的需要在临床进行密切监测。但即使药物毒性和与静脉留置线有关的并发症是可以避免的，成功治疗这种

14、疾病的几率也很低。15，16 随着对系统性治疗骨髓炎疗法缺陷的进一步的认识，越来越多的学者开始关注于开发基于新型的病理学的缓释药物载体系统。17，18聚（甲基丙烯酸甲酯）（PMMA）链珠与抗生素结合治疗骨髓炎已经在临床应用了多年。19然而，一些研究人员表示，聚甲基丙烯酸甲酯微球在治疗完成之后，需要进行二次手术将其切除。20这就大大限制了其在临床的应用。由于聚（甲基丙烯酸甲酯）（PMMA）链珠以上的不足，许多学者开始研究更有效的可吸收聚酯形式的固体微胶囊缓释系统，他们针对这些限制和系统性治疗的缺陷，研发了新型的可吸收的水凝胶作为局部治疗的载体。5 在一项研究中，人们用可吸收共聚酯明胶为载体，一组

15、载有万古霉素和另一组载有庆大霉素。20，5对于在体内部分的研究，将万古霉素配方植入附近地区的一个健康的山羊胫骨中。同时将抗生素（通常3.5ml，10%的剂量）注射到表面切开的骨膜中。然后将皮下组织和外层肌肤分别缝合。经过测定全身不同时期药物浓度，将骨活性致死后测定药物作用程度，研究人员发现，此剂量下大部分的万古霉素很温和，并未导致山羊血中出现有毒物。此外，按目前可辨别万古霉素的水平要求，骨本身中万古霉素含量的测量至少在术后的2周后，在胫骨区域的测量至少在4周之后。在体外研究中，万古霉素和庆大霉素应用于相同的凝胶系统载体和连续流动系统所形成的模拟生物环境中。然而这两种系统的释放抗生素的方式区别很

16、大。约有70%的万古霉素在两周内被释放，而相同的时间内庆大霉素只被释放了10%左右。更重要的是，庆大霉素可稳定地继续缓慢释放至少10天。这项研究表明，以聚乙二醇为基础的凝胶注射载体系统可以作为缓释系统抗生素的载体，可用于今后骨髓炎的治疗和预防。同时，庆大霉素，万古霉素的潜在释放机理研究为预测开发两种抗生素结合作为一个独特的两到三个月的缓释系统提供了依据。204.2.3.2 控释系统应用于急性炭疽抗原 急性炭疽热是由一种急性细菌性感染引起的细菌性炭疽芽孢杆菌。这种疾病在全世界范围内都存在。所有动物都易受到感染，其中群居的草食动物发病率最高。而且，急性炭疽热在群居食草动物中的死亡率很高。这种疾病在

17、全球范围内人类中的传染率很难估计，但至少每年有高达100，000例感染病例。21主动免疫是通过将组成细菌的一部分毒素进行灭活。这种疫苗是在注射的2周内，进行三次加强针剂的注射。2224越来越多的人们开始关注保护性重组抗原（r-PA），它是一种可提供相对安全重组形式的疫苗。它可以作为新型注射，吸收，凝胶基共聚酯控释载体系统的一种单杆免疫方法，5，2227通过它得到实现较好的炭疽免疫单（或双）杆以r-PA为基础的控释载体系统。在Corbett及其同事的一份研究报告，对一系列的使用不同剂量的r-PA高分子凝胶进行了对比，得出了r-PA的最佳使用剂量。28实验中，使用液态凝胶载体系统，载有共聚聚乙二醇

18、400与丙二醇碳酸盐和乙醇酸的混合物。5，27其次，用可吸收阳离子交换树脂对羟基酸引发的乙交酯聚合物进行交换。5使用不同的控释制剂，其中包含组成凝胶的无微胶囊，分为载有及未载有r-PA的两种可吸收阳离子交换体系。将两种免疫控释系统应用于两组实验用小鼠中，并监测相应的抗体浓度变化，将实验结果进行对比，可得出较合适有效的疫苗控制剂量。研究人员认为，两种以凝胶为载体的不同剂量的微囊化的r-PA（或一个大量的单一剂量）可以有效的、安全的延长免疫的时间。因此，若有一个单一的大剂量的r-PA沉积在两个或三个不同的载体上，则可以在两到三个重复间歇时提供两到三种不同的持续的药物释放。284.2.3.3 聚乙二

19、醇为基础的控释系统在治疗成熟子宫颈中的应用孕妇妊娠时间过长，会导致子宫的过负荷运转，从而引起产妇与胎儿的并发症。因此，医学上往往使用药物干预，促进子宫颈的成熟和阴道分娩。目前，据文献报道，已成功通过阴道进行处理使用前列腺素进行引产。29最近，由于米索前列醇卓越的临床疗效、使用便捷性和较低的成本引起了越来越多的学者的关注。29，30其中，米索前列醇最引人注目的特点是：低使用剂量和频繁的用药间隔。这在常需要体力劳动的病人中具有明显的限制。因此，学者们正致力于寻找可用于阴道内的米索前列醇控释系统的单一制剂。31这种系统通过提供一个可预测的释放影像优化米索前列醇临床使用的安全性和有效性。Allan和其

20、同事选定怀孕的Sprague-Dawley大鼠（一种实验用鼠种）作为实验对象，评价不同剂量的聚乙二醇为基凝胶控释系统在体内作用的不同。31在22天的怀孕期中的第14天和19天时进行测试，评价凝胶控释系统对宫颈癌成熟的影响。这两个时间区间内，选定四组实验组，每组两只大鼠：对照组，凝胶不含有其它对照药物，只载有625g/ml的米索前列醇。另一组，凝胶控释系统载有125g/mL的米索前列醇。实验中，每只大鼠在子宫颈处注入100L分试样。在妊娠期的第14天注入药剂的大鼠，注入试剂48小时后安乐死致死。在妊娠期第19天注射药剂的大鼠，注入药剂24h后安乐死致死。将每个大鼠的子宫颈组织摘除。选定其中一组中

21、的子宫颈组织进行处理，用于组织学解剖进行研究。其余每组的子宫颈组织，被裹在纱布中使用盐水浸泡，并立即运往实验室的进行测试。子宫颈的成熟与胶原蛋白的分解有关。因此，弹性模量被选定为指示子宫颈成熟程度的参数。用类似于测试O型圈的方法进行测试。测出每组子宫颈组织样品的强度与位移的曲线，根据曲线计算强度，模量和断裂伸长率。在治疗期为19天的实验组中，子宫颈组织经过载有米索前列醇-凝胶体系的作用后，模弹性低于其它对照组。此外，弹性模量的减少与米索前列醇-凝胶载体系统的量无关。组织学解剖结果也证实了子宫颈组织力学性能测试的结果。相比于高密度的胶原蛋白，低密度的结构更松散的组织结构更易于控制治疗。而治疗期为

22、14天的实验组结果不明确。导致实验失败的原因被认为是该组实验进行于妊娠期的早期，实验测试时间过早，测试时间也许应在控制在48小时后而不是24小时。314.2.3.4 可吸收强力霉素-凝胶控释系统在非手术性治疗牙周炎中的应用 牙周炎是指牙齿发炎，影响牙齿的功能的一种疾病。目前认为，大多数的牙周炎是由口腔微生物的增长和积累造成的。32牙周炎可破坏牙周组织，从而可能导致形成牙周袋。治疗这种疾病的方式是消除或减少致病的因素，使其低于可致病的水平，从而控制疾病的进一步发展。基于这一类的治疗手段可修复发炎的区域、稳定牙周组织。此类办法有扩大和平整牙根，手术治疗，药物治疗和牙周再生等。32抗生素治疗是一种基

23、础的治疗牙周炎或辅助治疗牙周炎的方法。33一些研究人员为了对牙周炎的进一步发展进行控制，研究了抗生素的控释系统。3436这种系统使用了一系列抗生素，其中它们都具有不同的优点和显著的缺陷。如，以N-甲基吡咯烷酮固态成型的阿霉素，被证实可造成组织受刺激；载有四环素的纤维在被插入时，患者将承受巨大的疼痛；而甲硝唑的释放速度太快，以至于不能起到预期的治疗效果。32，34，35，37而现代治疗手段的缺陷也进一步促进了非手术性牙周治疗中强力霉素-聚乙二醇基凝胶控释系统的研究和开发。32在一项研究中，聚酯凝胶以之前描述的方法制备。5液态凝胶与聚羟基乙酸微粒以大约15到20%比例混合，另一组液态凝胶与强力霉素

24、以12至17%的比例混合。对药剂在模拟牙周袋环境中的释放情况，采用连续流动的系统进行监测200h以上。研究人员发现，这种控释系统可累积释放至少200h。此外，分析结果还表明，抗生素控释系统可提供浓度远高于预期的有效的治疗浓度。32这种控释系统的前景广阔，目前，临床研究正在进行中。4.2.3.5 聚酯型凝胶系统用于CMV的治疗 视网膜炎巨细胞病毒（CMV），是疱疹病毒的一种。在任何区域，任何年龄阶段，社会经济阶级和性取向的人群中均有40到100%的几率被感染。该病毒可在原发性感染后潜伏，并成为新的破坏免疫的主力。35被病毒感染的患者可导致多种器官的终端损害疾病，如视网膜炎，食管炎，肺炎，肠炎，脑

25、炎等。39其中，视网膜是临床最常见的由CMV引起的疾病。在发现性免疫缺陷综合症-艾滋病（AIDS）之前，报道数量最多的感染病例就是发生在肾移植病人接受免疫抑制宿主药品时引起的巨细胞病毒性视网膜炎。41，42然而，现在巨细胞病毒性视网膜炎的患者除了艾滋病患者，他们的CD4+指标已经下降至不到100L-1。40，43多年来，静脉注射抗病毒药物是治疗巨细胞病毒性视网膜炎的唯一手段。常用的抗病毒性药物有：更昔洛韦，膦等以及最近研制的克得弗瑞（它通过抑制巨细胞病毒DNA聚合酶病毒复制减少病毒的数量及繁殖）。43每一试剂均已被证明可有效的阻止巨细胞病毒性视网膜炎的进一步恶化，但每种试剂都有其自身显著的毒性

26、和对其他药物的干扰性，这就大大限制了它们的使用。此外，静脉治疗需要留置导尿管，这就增加了引起相关感染和并发症的几率。由于这些缺陷，许多学者已在致力于寻找更有效的局部治疗巨细胞病毒性视网膜炎的方法。局部治疗方式包括在晶状体内注射抗病毒药物剂，植入不可吸收治疗体系，以及可吸收的持续控释制剂，其中包括聚乙二醇基控释系统等。许多研究人员对晶状体内注射抗病毒性药物进行了研究，发现这种方法的药效很好，但许多抗病毒的药物容易被快速清除，仅仅注射抗病毒性药物往往不会持续足够长的有效地治疗，治疗效果受到影响。4456增加药物的剂量可在靶位区保持较高药物浓度，但药物的抗病毒效果往往不够理想。因此，混合型的、频繁的

27、针剂注射往往会增加感染和并发症发生的几率。植入不可吸收的人工释放更昔洛韦系统是目前主要的治疗方法，但它们都需要外科手术进行植入和清除。38这就促使了研究人员研发新的可吸收、可实现持续性药物释放，而且没有手术要求的新型治疗系统。Shalaby所开发的可吸收的聚乙二醇基凝胶体系就是这样一种理想的治疗体系。5这些共聚酯在室温条件下是液体，可以通过一个简单的针头注入腔内的空间。当暴露在晶状体空间的水性环境中，这些聚合物将转变成柔韧性很好的凝胶。在Shalaby和他的同事的一项研究中表明：在兔的晶状体空间测试更昔洛韦-凝胶体系的作用效果，考察无毒凝胶和他们的治疗体系（其中载有多达10%的更昔洛韦）在4周

28、的研究期间对晶状体造成的不利影响。57此外，在体外和体内释放的研究表明，这些治疗体系可用于药物控释的时间为至少2周。目前，正在进行研究热点是优化凝胶体系的组成，使其释放时间可超过2个月。4.3 固态PEG基聚酯研究进展这类的聚酯材料可以通过以下方法制备：（1）在高分子量的固态PEG分子上接枝中量或大量的环状单体，如应用于制备可吸收聚酯的环状单体（2）在低分子量的固态PEG分子上接枝大量的环状单体，如可吸收聚酯的前驱体4.3.1 应用于伤口复原组分的可变多链节共聚物 由短链节的聚乙二醇（PEO）与短链节的聚己内酯（PCL）或聚乳酸（PLLA）组成的可变多链节共聚物是通过偶联反应合成的58。具有较

29、高分子量（Mn2000）的固态共聚物可以形成物理交联的热塑性网络结构，而低分子量的共聚物分子则是水溶性的。固态共聚物在丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、水/丙酮混合液、水/醇混合液中具有较好的溶解性。共聚物中的疏水链节、聚合物的组成、温度、和热历史条件对通过溶液流延成末制得的共聚物膜的溶胀性、光学透过性以及机械性能具有直接的影响。一项可行性研究数据显示，当PEO/PLLA 多链节共聚物作为伤口愈合材料时载于在成纤细胞丛生基体（bFGF）时，其对伤口愈合的促进作用优于安慰剂及未处理的控制机构。这间接表明，多链节共聚物与bFGF具有一定程度的生物相容性58。4.3.2 作为新型药物载体的纳米球形

30、PEG-聚己内酯A-B共聚物 由甲氧基聚乙烯醇（MePEG）及聚己内酯所组成的纳米球形两性分子共聚物可被用作一种新型的药物载体59。MePEG/PCL纳米球的直径尺寸分布较窄，平均直径小于200nm，对indomethacin和paclitaxel的承载效率较高，分别为41.98%和20.8%。采用人体成纤细胞对纳米球的细胞毒性进行了研究，采用雄性ICR鼠对其半致死剂量（LD50）及各种有机毒性进行了研究。在采用3-(4,5-二甲基噻唑-2-yl)-2,5-二苯基四唑溴化物 (MTT)作为指示剂时，载于纳米球上的indomethacin比未载于纳米球上的具有更高的细胞耐久力。通过Litchfi

31、eld-Wilcoxon方法测得的MePEG/PCL纳米球的LD50为4.47g/kg。在白鼠的腹膜内注射半LD50剂量的MePEG/PL，7天后，通过电子显微镜观察其主要器官（如心脏、肺、肝脏、肾脏）与正常白鼠之间的确别，未发现明显的病理性变化59。4.3.3 用于热响应控制传递系统的共聚酯-酯主链聚合物刺激敏感聚合物体系可以根据各种物理化学条件（如pH值、温度）的变化改变其体积和形状，并且这种改变是可逆的。Kim及其合作者60制备了以PEG/PPG/PEG为主链，聚己内酯端基的聚酯主链共聚物纳米球，该纳米球具有热响应性。并通过实验证实了其作为热响应装置，对控制释放indomethacin的

32、有效性。这些两性的共聚物有具有亲水性的PEG-PPGPEG链段和具有疏水性的聚己内酯链段构成，是通过在以PEG-PPG-PEG为主链的共聚物上进行聚己内酯的开环反应所合成的，合成过程中采用碘苯腈辛酸锡为催化剂。通过透析法制得了具有核壳结构的Pluronic/PCL共聚物纳米球。由于共聚物的种类不同，这些纳米球的平均直径在116196nm之间变化。Pluronic/PCL共聚物纳米球尺寸根据温度变化显现出可逆改变。载于Pluronic/PCL纳米球的indomethacin的释放也表现出对温度的敏感性和持续的释放方式。此外，细胞毒性试验的结果显示，比起未载的indomethacin，载于Pluronic/PCL纳米球上的indomethacin可显著减少细胞破坏60。4.3.4 用于骨成像的耐放射性同位素聚乙烯醇己内酯共聚物（PEG-PCL） 骨成像技术已经成为诊断骨髓炎、脓毒性关节炎和骨髓瘤一种必要的和有用的技术。Park及其合作者61