发育89原生殖细胞性别分化.docx

1、发育89原生殖细胞性别分化第九章：原生殖细胞的发生与迁移生殖细胞发生也称为配子发生（gametogenesis），是精子和卵子形成的过程。生殖细胞（germ cell, reproductive cell）是多细胞生物体内承担繁殖后代任务的细胞的总称，包括从原始生殖细胞到最终分化的精子和卵子。生殖细胞是个体发生的基础。此术语由A 恩勒和K 普兰特尔于1897年提出以与体细胞分开。体细胞最终都会死亡，只有生殖细胞有延续至下一代的机会。物种主要靠生殖细胞延续和繁衍。长期的自然选择使每一物种的结构都为其生殖细胞的存活提供最好的条件。在许多动物，如昆虫、蛔虫以及脊椎动物中，有在早期即与体细胞分开的，区

2、分明显的生殖细胞。在其他几个动物门（以及整个植物界），尚没有建立这种生殖细胞与体细胞的区分。在这些物种中，包括腔肠动物（cnidarians）、扁虫类动物（flatworms）和被囊类动物（tunicates），即使是在成体中体细胞也可以很容易地变为生殖细胞。许多无脊椎动物门的游动孢子，芽等都被证实其体细胞具有产生出新个体的能力。在那些生殖细胞在发育早期即与体细胞分开而建立起了生殖细胞系的有机体中，生殖细胞不是由性腺本身产生的。相反，生殖细胞的前体细胞，称为原生殖细胞（primordial germ cells, PGCs）是在其他地方产生后迁移到发育中的性腺中的。生殖细胞发生的第一步，包括原

3、生殖细胞的形成和迁移到将形成性腺的生殖嵴中。第一节：生殖质与原生殖细胞的决定（Germ Plasm and the Determination of the Primordial Germ Cells）所有有性生殖的多细胞有机体来自于配子精子和卵子的融合。多细胞动物的体细胞和生殖细胞都是从受精卵发育而来得，而所有的配子来源于原生殖细胞。那么，从同一受精卵分裂而来的细胞为什么有的成为体细胞，有的成为生殖细胞呢？有两种生殖细胞的决定方式。（1）在许多动物中（包括蛙类、线虫和飞蝇），原生殖细胞被卵子中的细胞质决定子自动特化；这些细胞质决定子在卵裂时被包裹在不同的细胞中。（2）在其他一些动物，如蝾螈类

4、和哺乳类动物中，生殖细胞通过与相邻细胞的相互作用而特化。在那些原生殖细胞是通过特殊蛋白质和mRNA自动定位而决定的物种中，决定生殖细胞成的细胞质成分被总称为生殖质（germ plasm）。这是一种具有一定形态结构的特殊细胞质成分，分布在卵或胚胎的一定部位。线虫中生殖细胞的决定（Germ cell determination in nematodes）Theodor Boveri是第一个观察在整个发育过程中有机体的染色体变化的人。通过这种观察，他发现了一种称为马蛔虫（Parascaris aequorum）的线虫在发育过程中的一种令人着迷的现象。马蛔虫的每一个单倍体细胞只有两条染色体；便于详细观

5、察每一条染色体。胚胎第一次卵裂的分裂面不是象通常卵裂一样是与卵子的赤道面垂直，而是与赤道面平行，将受精卵的动物半球与植物半球分开（Fig.19.1A）。 更不寻常的是这两个分裂球在随后的分裂中染色体的行为。动物极分裂球中染色体的两端在细胞分裂前裂解成为碎片，只有未裂解的染色体部分能保存下来。这一现象称为染色体削减（chromosomal diminution）。由于染色体的裂解，使许多的基因丢失而在新形成的核中不再存在（Tobler et al. 1972; Mller et al. 1996）。而在植物极分裂球中，染色体保持正常。在第二次分裂的过程中，动物极细胞按子午线分开，而植物极细胞再一

6、次按赤道线分裂。植物极的两个细胞具有正常的染色体，但在第三次卵裂前，这两个植物极细胞中较靠近动物极的细胞的染色体发生裂解。因此，到4细胞期，只有最靠近植物极的一个细胞具有全套基因。在连续的分裂过程中，发生了染色体削减的细胞都远离植物极。直到16细胞期，只有两个没有发生染色体削减的细胞。其中的一个生产出生殖细胞；另一个最终仍发生染色体削减。只有在生殖细胞中染色体保持完整。发生了染色体削减的细胞形成体细胞。Boveri不仅观察到了染色体的完整性与生殖细胞的一致性，而且检验了是否是特殊的细胞质区域保护了其中的细胞核不发生染色体削减。如果是，则处于这一区域的任何细胞核都不应发生染色体削减。Boveri

7、（1910年）通过将马蛔虫卵子在第一次卵裂前进行短时离心，来检验这一假说。这种处理改变了有丝分裂纺锤体的方向。当所形成的纺锤体的方向与原来正常的方向垂直时，所生产的两个分裂球都应含有植物极的部分细胞质（Fig.19.1B）。结果两个卵裂球都不发生染色体削减。但随后的一次卵裂沿与动植物极轴垂直的方向进行，所产生的两个动物极的卵裂球发生染色体削减，而两个植物极卵裂球则不发生染色体削减。如此，Boveri得出结论：植物极细胞质含有某种因子可以保护细胞核不发生染色体削减和决定生殖细胞。在线虫C elegans中，其未受精卵中有一种均匀分布的P-颗粒，在受精后集中于胚胎的后部。经过4次分裂后产生的P4卵

8、裂球是生殖细胞系的始祖细胞。称为P-颗粒的细胞质成分全都进入这一细胞中。P-颗粒可能对生殖细胞分化具有重要作用，对指导P4细胞成为生殖始祖细胞至关重要（图-）。P-颗粒的成分包括一些转录抑制因子和RNA-结合蛋白，其中有与果蝇的Vasa和Nanos基因的同源物。Pie-1基因对P-细胞维持生殖干细胞特性有作用。PIE-1蛋白质仅仅存在与生殖干细胞中。在发育到一定时期后，Pie-1基因停止转录。昆虫中生殖细胞的决定（Germ cell determination in insects）果蝇中的PGCs形成时是一组细胞，称为极细胞（pole cells），位于细胞化了的囊胚层的后极。在第九次分裂时

9、，一些细胞核迁移到后极区域，而被极细胞质（Pole plasm）所包围。极细胞质是一种线粒体、纤维、和极颗粒的复杂混合物（Fig. 19. 2）。这种极细胞质决定生殖细胞的形成。如果通过结扎阻止极细胞核到达极细胞质，或通过灼伤、UV照射卵子的后极破坏生殖质，则不会有生殖细胞生产。再通过注射极质于卵子的后极则又可以使形成生殖细胞的能力得到恢复。极细胞质中的成分之一是生殖细胞缺失基因（germ cell-less gcl）的RNA。这个基因是1992年由Jongens和同事在筛选没有孙代的雌性果蝇突变体中发现的。他们假定雌性在其卵子中缺少有功能的极细胞质仍能产生子代，但其子代因缺少生殖细胞而将是不

10、育的。野生型gcl基因在果蝇卵巢的营养细胞中转录，其mRNA被运转到卵子中。一旦进入卵子中，又被运转到卵子的最后端部分和定居在预定极细胞质中（fig. 19. 3 A）。这一信使RNA在卵裂早期翻译成蛋白质（fig. 19. 3 C）。gcl基因编码的蛋白质显然进入细胞核中，对极细胞的产生是必须的。突变体果蝇缺少生殖细胞（fig. 19. 3 B，D）。第二套极细胞质成分是果蝇的一组后部决定因子。有8个maternal- effect gene 与此有关。Oskar似乎是这一组中的关键性蛋白，因为Oskar mRNA的异位（In ectopic site）表达将在异位区域的细胞产生生殖细胞。O

11、skar的mRNA3端的非翻译区域有定位信号，在微管的作用下，可定位与后极。如果将其用bicoid mRNA的3端定位信号序列取代，则Oskar会定位与前极，和在胚胎的前端产生PGCs。将Oskar 限制于卵子后极的基因对生殖细胞的形成也是必需的（Reichmann et al 2002）。此外，Oskar 似乎是生殖细胞形成的限制性步骤，因为加入更多的oskar信使mRNA到卵母细胞中可导致更多的生殖细胞产生。Oskar的功能是使生殖细胞形成所需要的蛋白质和RNA定位。Nanos也是生殖细胞形成所需要的。缺少Nanos的极细胞不能迁移到性腺中去，也不能发育成配子。Nanos 似乎对阻止生殖细

12、胞发生过程中的有丝分裂和转录是重要的。另一种可能与生殖发生相关的mRNA编码一种称为Vasa的RNA结合蛋白。编码这些蛋白质的mRNA在许多物种的生殖细胞中都存在。第三类生殖质成分是线粒体核糖体RNA（mitochondrial ribosomal RNA，mtrRNA）。这是非常令人惊奇的。Kobayashi 和Okada（1989）证明将mtrRNA注射到经过了紫外线照射处理的胚胎中可以使这些胚胎恢复产生极细胞的能力。而且，在正常果蝇卵子中，大、小mtrRNA亚基都只在卵裂期胚胎里是位于线粒体之外的极细胞质中，成为极颗粒的组成成分。(当mtrRNA在指导极细胞形成时，并没有加入到极细胞中去

13、。)。一种定位于极细胞质中的Tudor蛋白对mtrRNA从线粒体中运转出来是至关重要的（Amikura et al 2001）。果蝇极细胞质的第四种组成成分是一种称为极颗粒成分（polar granule component，PGC）的非转录RNA。虽然其确切的功能目前仍不清楚，但能制造PGC反义RNA（antisence RNA）的转基因果蝇的极细胞不能迁入到性腺中。无尾两栖类生殖细胞的决定（Germ cell determination in amphibians）生殖细胞决定子的细胞质定域（cytoplasmic locolization）也能在脊椎动物胚胎中观察到。通过切割、吸出、UV

14、照射动植物极、以及卵裂球体外培养等方法验证，证明无尾两栖类的PGCs由卵子植物极的生殖质决定的。破坏生殖质可导致胚胎原生殖细胞减少或完全缺失。注入正常的生殖质则可恢复产生PGCs的能力。Bounoure（1934）证明在蛙类受精卵的植物极含有染色性质和果蝇极细胞质相类似的物质（Fig. 19. 4）。他追踪这种皮层细胞质进入了预定内胚层的几个细胞中，这些细胞以后经迁移进入生殖嵴（genital ridge）。将一个有遗传标记的胚胎的细胞移植到另一个遗传标记不同的胚胎中，Bleckler（1962）证明这些细胞是原生殖细胞的前体细胞。两栖类生殖质由生殖颗粒和一些周围的基质组成。与果蝇极细胞质相同

15、，其中有多种RNA和蛋白质（包括mitochondrial ribosomal RNA的大小亚基），这些成分显然能抑制转录和翻译（Kloc et al 2002）。Savage 和Danilchik（1993）通过将生殖质用荧光染料进行标记，对两栖类生殖质的早期运动进行过详细的分析。他们发现未受精卵子的生殖质由一些微小的“岛屿”组成，这些“小岛”似乎被系在靠近皮质的卵黄团上。在受精后，这些生殖质岛立即随皮层的转动与植物极卵黄团一起运动。在皮层转动结束后，这些小岛被从卵黄团上释放出来，并可互相融合和向植物极迁移。它们的聚集依赖于微管。它们向植物极的运动依赖于一种类运动蛋白（kinesin-lik

16、e protein），这种蛋白质可能作为马达驱使生殖细胞质运动（Quaas and Wylie 2002）。Savage 和Danilchik（1993）发现紫外线可抑制受精卵植物极表面的收缩和阻止生殖质向植物极迁移。此外，非洲爪蟾有与果蝇同源的nanos 和vasa，其信使mRNA定位于植物极区域。所以，与果蝇的极细胞质一样，非洲爪蟾合子植物极区域的细胞质含有生殖细胞形成的决定子。而且，两个物种中的一些成分相同。惰性基因组假说（The inert genome hypothesis）生殖质的成分尚不能全部列出。在鸟类和哺乳类中，对这些成分更是几乎一无所知。而且，我们仍然不知道在生殖质中发现的

17、这些蛋白质（如Vasa和Nonos）和非翻译RNAs的功能。一种假说是：生殖质中的成分抑制转录和翻译，因而阻止细胞分化成任何其他的类型。根据这种假说，细胞变为生殖细胞是因为被禁止变为任何其他类型的细胞。这种转录抑制在果蝇、蛙和线虫等几个物种的生殖细胞中都被观察到了（Fig.19. 5）。生殖质中的许多蛋白质（如Gcl）通过抑制转录或者翻译而产生作用（Leatherman et al 2002）。第二节：生殖细胞迁移（Germ cell migration）两栖动物中生殖细胞的迁移（Germ cell migration in amphibians）迁移途径：无尾两栖类的生殖质集中分布于合子的植

18、物极。在卵裂过程中，这些物质通过卵黄被带向上方。植物极细胞表面周期性的收缩似乎推动它沿着新形成的卵裂球的分裂沟向上运动。在囊胚期，生殖质最终都在囊胚腔底部的内胚层细胞中（Fig. 19. 4，19. 6 A-E）。到原肠运动结束时原生殖细胞位于原肠胚的底部。在随后直到第29期的发育过程中，PGCs一直位于胚胎后半部卵黄内胚层的中央。到第31期（尾芽期）集中于蝌蚪消化管的后部区域，随着腹腔的形成，PGCs开始向消化管的背部迁移。首先是沿背部肠系膜（dorsal mesentery）然后沿腹壁，最终进入生殖嵴。PGCs在原肠期是由于形态发生运动被动地迁移到内胚层的中央；从尾芽期，PGCs开始以伪足

19、进行主动的迁移，离开外胚层向两侧背部运动。定向迁移机制：爪蟾PGCs通过伸出伪足（filopodium）和细胞质向伪足流动而进行迁移运动。由于原生殖细胞迁移途径上的上皮细胞分泌的细胞外基质（extracellullar matrix）具有极性，因此，可能是通过接触导向而确定方向的。而且，原生殖细胞的黏附和迁移都可以通过用爪蟾纤连蛋白抗体处理背部肠系膜而抑制，因此，这种蛙的生殖细胞的迁移途径似乎由含有纤连蛋白的导向性细胞外基质组成。这些允许PGCs在其上旅行的纤丝在迁移结束后很快丧失其极性。此外，背部中胚层组织对原生殖细胞具有吸引作用，而迁移途径上的上皮细胞排列具有极性，系膜细胞的排列方向与PG

20、Cs的迁移方向有关。在迁移时，爪蟾的PGCs大约分裂3次，大约有30个原生殖细胞进驻到性腺中。这些细胞分裂而形成生殖细胞。有尾两栖类的原生殖细胞的起源显然有与无尾两栖类不同。在有尾两栖类的蝾螈卵子中未发现任何特别定位的生殖质成分。用紫外线照射一种蝾螈的卵裂、囊胚或原肠早期胚胎的植物半球，都不影响原生殖细胞的形成；但如在原肠胚晚期照射则可使原生殖细胞显著减少，甚至完全不育。说明在囊胚和原肠胚早期都尚无生殖质存在；但原肠晚期可能是原生殖细胞分化过程中的一个敏感阶段。Humphrey将蝾螈第21-25期胚胎的背部侧板中胚层切下，再移植到另一胚胎的腹侧部，结果供体的手术部位缺乏原生殖细胞，而受体腹部产

21、生了原生殖细胞。把神经胚早期的预定中胚层切除，结果发育的胚胎完全缺乏原生殖细胞。将不同种蝾螈神经胚的中胚层互换，在所得到的嵌合体胚胎中的原生殖细胞常常属于提供中胚层的物种。这些实验结果说明有尾两栖类的原生殖细胞起源于中胚层。将蝾螈原肠胚预定侧中胚层分离后与内胚层进行配合的实验证明，原生殖细胞的形成需要内胚层的诱导作用，背部内胚层细胞与动物半球细胞的相互作用对在腹侧唇迁入区域形成生殖细胞是必需的。所以，有尾两栖类原生殖细胞的形成不是由预定的成分决定的，而可能是通过囊胚动物半球的全能性细胞在卵黄内胚层的诱导下形成中胚层的过程中逐渐产生的。并推测是通过与无尾两栖类不同的途径进入性腺中。生殖质一类物质

22、在有尾两栖类中仅能在胚胎发育后期的原生殖细胞，卵母细胞或精母细胞中找到。根据Hamasima和Kotani的研究，这是一种类似于无尾两栖类生殖质那样的特殊结构成分，是一种电子致密物，呈圆形，无膜，与线粒体相连。称为朦胧子（nuage）。哺乳类原生殖细胞的形成与迁移（Germ cell formation and migration in mammals）哺乳类中不存在明显的生殖质，在早期发育阶段也没有在形态上可分辨的原生殖细胞。相反，生殖细胞是在胚胎中通过诱导产生的。在小鼠中，生殖细胞在上胚层（epiblast）的后部，与胚外外胚层、原条和尿囊的连接区域形成（fig 19 7 A）。在胚胎发育

23、到6.5天时，从胚外外胚层来的BMP4和BMP8b使这一区域的某些细胞具有生产生殖细胞的能力。能生产生殖细胞的细胞群表达一个称为fragilis的基因，这个基因编码一种特别的跨膜蛋白。不过，仅仅表达了fragilis基因的细胞既能形成PGCs也可以形成某些体细胞。在这一群细胞的中央有一小团细胞还表达一个stella基因。这些细胞才被限定了发育成生殖细胞的命运（Saitou et al 2002）。根据固定组织的差异染色结果，长期以来认为小鼠生殖细胞前体是从上胚层迁移到胚外中胚层，然后有通过尿囊回迁到胚胎中。然而，用绿色荧光蛋白标记小鼠原生殖细胞和观察这些活细胞的迁移导致了对哺乳动物生殖细胞迁移

24、途径的重新认识（Anderson et. Al. 2000, Molyneaux et. al. 2001）。首先，哺乳类PGCs从原条（primitive streak）的后部区域直接迁入内胚层（进入了尿囊的细胞被认为会死亡）。这些表达了stella的细胞于原肠后端中出现，虽然它们能活跃地运动，但它们在胚胎发育到约第9天前不能离开原肠。到第9天时，PGCs离开原始肠管，但仍不能向生殖嵴迁移。在随后的一天，PGCs迁移进入生殖嵴（Fig.19.7E）。在11.5日胚龄时PGCs进入发育中的性腺中。在这个旅行过程中，它们分裂增殖，从开始时的10100个细胞增加到12日胚龄时的25005000个P

25、GCs（Fig. 19.8）。与非洲爪蟾PGCs相同，哺乳类PGCs与迁移途径上的细胞有密切关系，它们通过伸出伪足而在下面细胞的表面运动。这些细胞也能穿透单层细胞和通过细胞层进行迁移。PGCs识别路径的机制目前仍不知道。纤连蛋白可能是PGCs 迁移所需的重要物质。缺少这种细胞外基质整合受体的生殖细胞不能迁入性腺中。PGCs的迁移可能是通过可溶性蛋白质的梯度进行定向。体外证据表明，10.5日胚龄小鼠胚胎的生殖嵴分泌一种可溶性的类TGF-1蛋白质，这种蛋白质能吸引小鼠的PGCs。但活体中的生殖嵴是否能提供这种定向指导则仍需要验证。虽然在哺乳类中没有发现生殖质，但细胞全能性的保持与核中转录因子Oct

26、4的表达相关。这个转录因子在所有早期分裂囊胚细胞核中都表达，但它的表达在随后被限制在内细胞团中。在原肠期，它只在那些被认为将发育为原生殖细胞的表胚层后部细胞中表达。此后，这种蛋白质只在原生殖细胞中出现。再后则只在卵母细胞中出现。在生殖细胞到达精巢和进入精子发育途径后，发育中的生精细胞里没有发现Oct4蛋白质。PGCs的增殖看来是由干细胞因子启动的，这是一种与神经嵴起源的成色素细胞和造血干细胞等增殖所需的生长因子相同的干细胞因子。干细胞因子由铺垫在迁移途径上的细胞生产和分泌，并稳定结合到原生殖细胞的质膜上。有证据表明这种蛋白质在细胞膜上的存在对细胞的活化是重要的。这种干细胞因子基因或其相应受体基

27、因（c-kit）突变的小鼠纯合体中缺失生殖细胞，以及色素细胞和血细胞。在培养的11日龄小鼠胚胎中取出的PGCs中加入干细胞因子，可以刺激其增殖约24hr并显示能阻止其本来可能发生的编程性细胞死亡。鸟类和爬行类动物的生殖细胞迁移（Germ cell migration in birds and reptiles）鸟类和爬行类的原生殖细胞由上胚层的一些细胞衍生而来。这些细胞从胚胎明区上胚层的中央迁移到明区下胚层后部边界的新月状区域（Fig.19.12）。这一胚外区域称为生殖新月区（germ crescent）。原生殖细胞在此处增殖。与两栖类和哺乳类不同，鸟类和爬行类的PGCs开始是通过血流而向生殖

28、腺迁移的（Fig.19.13）。当血管在生殖新月区形成时，PGCs进入这些血管，通过血液循环而被带到正在形成的后肠区域。然后离开血管进入间质，再迁移到生殖嵴中。生殖新月的原生殖细胞显然是通过血细胞渗透而进入血管，这是淋巴细胞和巨噬细胞从小血管内上皮细胞之间挤出血管通用的阿米巴运动方式。通过某种尚不为人所知的途径，PGCs被告知其离开血管和进入性腺。从实验已得到了一些趋化性证据：将正处于血液循环系统中的鸡PGCs分离出来，培养在生殖腺原基和其他胚胎组织之间。在培养3 hr后PGCs特异性地迁移到生殖腺原基中。果蝇生殖细胞的迁移（Germ cell migration in Drosophila）

29、在果蝇胚胎发生过程中，原生殖细胞从后极向性腺的迁移运动与哺乳类生殖细胞的方式相类似（Fig.19.14）。迁移的第一步是被动的，约3040个极细胞因原肠运动而被迁移至原肠胚中后肠。在迁移的第二步，肠内胚层触发PGCs的细胞渗透过程；PGCs穿过中后肠的盲端，迁移到脏壁中胚层。第三步原生殖细胞团分为两组，每一组都将与发育中的性腺原基相连结。在第四步，PGCs迁移到由侧板中胚层1012副体节（parasegment）所衍生的性腺中。这一步涉及吸引和排斥两种作用。基因wunen的产物似乎负责指导PGCs从内胚层向中胚层迁移。这种蛋白质排斥PGCs，正好于PGCs开始迁移之前在内胚层中表达。在这个基因

30、丧失功能的突变体中，PGCs无方向性地游走。有两个蛋白质似乎在吸引果蝇的PGCs向性腺迁移至关重要。一个是columbus基因的产物，另一个是Hedgehog。这些蛋白质是性腺中的中胚层细胞制造的。两个中任何一个基因的功能丧失突变体中，PGCs从内胚层无目的地游走出来。如果在其他组织中表达了其中的任何一个基因（如神经索），则这些组织将吸引原生殖细胞。最后一步中，性腺包裹生殖细胞，使生殖细胞能分裂和发育成为配子。第十章：生殖细胞定向分化与性别的决定一旦定居于性腺，原生殖细胞继续进行有丝分裂，产生数百万潜在的配子前体细胞。然后，雌性和雄性生殖细胞都必须将其染色体数目减半，从二倍体变为单倍体。在单倍

31、体状态下，每一条染色体都只有一个拷贝存在，而二倍体的每一条染色体都有两个拷贝存在。为完成这一减数的过程，生殖细胞进行减数分裂。减数分裂与有丝分裂的不同在于：（1）减数分裂经历两次细胞分裂，而中间没有DNA的复制期；（2）同源染色体（每个同源染色体由两个在着丝粒处连接的姐妹染色单体组成）配对并重组其遗传物质。因此，减数分裂是有性生殖的核心。正如Villeneuve和Hillers所总结的，“性的核心本质是减数分裂重组”(the very essence of sex is meiotic recombination)。然而，尽管在遗传、发育和进化中都占据核心位置，我们对减数分裂的了解还极少。（减

32、数分裂过程略）第一节：线虫中生殖细胞定向分化的决定（Decisions of germ cell differentiation）在许多物种中，迁入性腺中的原生殖细胞有两种发育选择，根据其性腺所提供的环境可以分化为精子或分化为卵子。当蝾螈的卵巢被通过实验移植到精巢中时，残余的生殖细胞停止向卵母细胞方向的分化而开始精子发育。同样，在家蝇和小鼠中，性腺可以指导生殖细胞的分化方向。因此，在大多数动物中，性腺的性别与生殖细胞的性别是一致的。但在雌雄同体（hermaphroditic animal）动物中，从精子生产向卵子生产的转变是自然发生的生理过程，其情况又如何呢？为什么同一个动物在生命的某一阶段能生产精子，而在另一个时期有能生产卵子呢？Kimble和同事们用一种线虫Caenorhabditis elegans鉴定了一种预定生殖细胞产生必须经历的两步决定过程。第一个决定是进入减数分裂进行分化还是保持进行有丝分裂的干细胞状态。第二个决定是变为精子还是卵子。近来的证据表明这两个决定是密切相关（intimately linked）的。有丝分裂或减数分裂的决定是由位于性腺末端的一个不分裂的细胞控制。这个细胞称为远端细胞（distal tip cell）。靠近这个细胞的生殖细胞前体进行有丝分裂，形成生殖细胞库。但当这些细胞离开远端细胞较远时，则进入减数分裂。如果远端细胞被用