GMP相关条款的理解教学教材.docx

1、GMP相关条款的理解教学教材对原辅料确认的理解2010版药品生产质量管理规范第110条规定：“应当制定相应的操作规程，采取核对或检验等适当措施，确认每一包装的原辅料正确无误。”对该条款到底如何实施，目前有多种理解。在相关培训班上，也有不尽一致的解释。其具体做法，包括以下几种，一是除按照抽样原则对购进物料进行抽样检测外，不再采取其它措施对未经抽样的包装进行确认。此种做法，常常不被认证专家所接受。二是在正常抽样检验的基础上，增加对每一包装标识的核对程序。此种程序，从本质上来看，只不过是一种形式的确认，难以达到对包装内容物鉴别的作用，因此，也多不会被认证官员的认可。第三种做法是，对抽检合格的物料，在

2、正式投料生产前，于称量配料环节，进行取样鉴别。不少企业在具体操作过程中，其鉴别过程并不影响正常生产。如果鉴别出现异常，则终止生产过程。第四种做法是，企业配备近红外光谱仪、拉曼光谱仪等设备，对购进原辅料逐件进行扫描鉴别。这种方法应该说能够较好的实现确认效果。但需要企业增加投入，还有一些原辅料的包装材质不适合扫描，仍需要通过其它方法确认。第五种方法就是逐包取样鉴别。此种做法对大宗物料而言，操作难度很大，也增加了污染与交叉污染的机会，大多数企业认为难以正常实施。 规范要求确认每一包装原辅料的正确无误是必要的。因为，原辅料一旦发生差错，其直接与间接后果可能都很严重，甚至会给用药者带来重大安全隐患。到底

3、应该采取何种方法进行确认能够既合规又合理？笔者提出如下几个方面的思路，供大家参考。一、严格供应商审计与管理。 确认的目的是最大限度的防止混淆，而这种混淆的风险主要是原辅料生产商在包装过程中生产的，即包装的内容物与标签标示的内容物不符。如果仅仅是原辅料供应商发货过程中的差错，将乙种产品误为甲种产品装运，或者在甲种产品装运过程中混入了部分乙种产品，而包装内容物与标签内容一致，其最终风险相对较小。因为其在药品生产企业购进入库过程中就比较容易被发现。即使有“漏网”者，在其后的多个环节，也会被“揪出”。因此，原辅料混淆的最大风险是包装内容物有误，而此类风险的源头是原辅料的生产商。因此，作为药品生产企业，

4、加强对原辅料供应商（生产商）的审计就显得特别重要，尤其是对那些未经药品规范认证的企业以及不具有药品类文号的原辅料产品，其管理措施需要非常严格，否则，就有可能存在大的隐患。二、制定分类管理规程。 GMP的要求中，并未要求对每一包装原辅料均进行鉴别检测，而是要求企业应当“采取核对或检验等适当措施”对包装内的原辅料进行确认，因此，企业可以根据自身的实际，针对不同物料的具体情况，制定分类管理规程。对每次来货件数不多的关键物料，可以采取件件检的方式予以鉴别确认。对企业用量较大、每次进货件数较多的辅料等，可以在对供应商严格审计的基础上，对首次或最初几次供货实施件件检（相当于“验证”）。如果经对数批产品逐件

5、鉴别检测均正确无误，可以采取标签核对加抽样检测的方法予以确认。对产品单一的原辅料生产商的供货，在排除运输过程中可能存在的货物混淆基础上，实施件件检似无必要。三、投料前的取样鉴别。 有的企业采取的投料前取样鉴别的方式对原辅料进行再确认，这种方法运用得当，简便易行，可以对防范物料的混淆发挥终末把关作用，对防范风险具有一定意义。为了不致对正常生产过程造成影响，并不需要待鉴别结论作出后再行投料。在产品放行前的任何阶段发现鉴别异常，均可以采取应对措施。对许多企业，投料前的取样鉴别相对比较可行。有些实施计算机化管理的库房，来货在抽样后，大宗货品直接被送入设定的位置，即使采用近红外等设施，操作起来都存在一定

6、困难。笔者认为，任何管理措施，首先考虑的是必要性，然后再考虑可行性。必要性主要可以通过风险评估来实现，可行性则可以通过各种措施来实现。刍议主要物料的确定新版GMP第255条指出：“质量管理部门应当对所有生产用物料的供应商进行质量评估，会同有关部门对主要物料供应商（尤其是生产商）的质量体系进行现场质量审计，并对质量评估不符合要求的供应商行使否决权。”“主要物料的确定应当综合考虑企业所生产的药品质量风险、物料用量以及物料对药品质量的影响程度等因素。” 尽管GMP条款明确了主要物料的确定原则，但不少药品生产企业在具体操作过程中仍然存在困惑。药品GMP指南中对主要物料/关键物料的界定是这样表述的：原料

7、药生产企业使用的外购中间体、起始物料、在工艺中最后纯化步骤使用的物料、内包材及印刷性的包装材料等；制剂企业使用的原料药、辅料、中间产品、待包装产品、与产品直接接触的包装材料（如铝箔、铝管、PVC、药瓶等）、印刷性包装材料（如标签、说明书、印有产品信息的包装材料等）。 依据上述对主要物料的界定规则，药品生产企业的大部分物料都将被划入主要物料/关键物料范畴。根据条款规定，对主要物料必须进行现场质量审计。无论是原料药生产企业，或是制剂企业，涉及的物料的品规及供应商都可能比较多，拥有数十家物料供应商的企业很普遍，而将其中的绝大部分划入“主要物料”行列而实施现场审计，显然难以做到。作为原辅料的生产商，也

8、无法接受各药品生产企业连绵不断的审计。有鉴于此，对主要物料供应商的确定是有值得商榷的地方。 一、通过风险评估物料对产品质量的影响。 重点要评估物料对产品内在质量的影响程度。可以利用相关风险管理工具，从物料对产品质量影响发生的概率、危害程度、是否容易被检出（发现）等，综合进行评估，来确定哪些是主要物料。有的物料尽管用量很小或者是作为辅料，但对产品质量乃至治疗效果却有比较大的影响，如有的缓控释的辅料，虽然是辅料，但却至关重要，也宜列为主要物料管理。二、用量与使用频率是评估的重要参考。 物料的使用量与使用频率，在药品质量过程控制具有重要意义。倘若某物料在产品生产过程中用量较大、使用频率较高，即使属于

9、辅料或包材，也应纳入主要物料实施管理。因为产品质量问题发生的概率与生产过程中原辅料的用量与使用频率具有一定的正相关性。某些用量较小、企业生产过程中较少使用的物料，质量风险也相对较小。三、主要物料的确定不应受现场审计的影响。 不少企业在实施新版GMP过程中，对主要物料的确定纠结于现场审计问题。按照条款要求，一旦确定为“主要物料”，似乎就应当对供应商进行现场审计。其实，是否需要进行现场审计，也是需要进行综合评估的，需要在对供应商提供的相关资质材料及样品考察（包括小样试验）的基础上，进行全面评估，确定是否有必要进行现场审计。客观上，很难做到对所有主要物料全面进行现场审计。有的物料尽管也列入主要物料目

10、录，但未必需要现场审计。比如，一些印刷性包材，容易发生质量问题的往往是其印刷内容，而不是印刷用材。而印刷内容的审核把关并不需要在印刷厂家。还有，对一些进口物料，都去境外厂家审计也是不现实的。因此，应全面、客观的理解GMP条文，不宜过于机械。确切的说，主要物料品种的确定与是否实施现场审计，都应该在综合评估的基础上确定，没有一定之规。浅议物料状态标识的使用新版GMP第112条要求，仓储区的原辅料应当有适当的标识，并至少标明指定的物料名称和企业内部的物料代码、企业接受时设定的批号、物料质量状态（如待验、合格、不合格、已取样）、有效期或复验期等内容。对于上述物料状态标识的要求，不少企业在实施过程中存在

11、困惑，对到底如何使用状态标识更能体现条款原则，见仁见智。在对企业进行GMP认证过程中，一些认证专家的理解也不尽一致，有时甚至会让企业无所适从。笔者学习GMP相关条款后，提出如下不成熟的看法，请同道不吝教正。一、物料状态标识及其表现形式 GMP条款中列举了待验、合格、不合格及已取样等4种物料质量状态。物料质量状态除了以上4类外，还应该包括限制性放行标识等。物料状态标识的表现形式，常见的有色标、指示牌、标签等。通常以黄色、红色和绿色分别标示物料的待验、不合格、合格状态。物料状态指示牌包括区域状态指示牌、货位状态指示牌，表明所指示的物料状态。物料状态标签主要指粘贴在物料包装上的取样标签、限制性放行标

12、签及其它质量状态标签。 上述物料状态标识，在不同的企业，使用情况可能存在较大差异。不少企业都会在物料接受时，就在每件包装上黏贴“待验”标识，在抽样检验结果出来后，再将标识转为“合格”或“不合格”。一些GMP辅导资料中，还明确要求，物料状态标识应能够体现其历史状态，在状态转换时，黏贴的标识不宜将前次状态标签完全覆盖。在一些企业检查过程中，库管人员常常会对状态标识的黏贴转换存有不同程度的抱怨，主要是工作量较大，尤其是大宗辅料，常常是一次入库就是数十件、上百件，进库后，还是多层堆垛，在每件物料包装上数次黏贴状态标识，消耗的人力、物力都不小。对物料状态标识的使用，如何操作能够做到更为简便而又符合规范要

13、求，值得探讨。二、仓储区每件物料都需要黏贴状态标识吗？ 对仓储区内的原辅料，到底是否需要每件都黏贴并根据检验结果更换状态标识？研读GMP相关条款后，并没有找到相关依据。GMP112条提出的仓储区内的原辅料应当有适当的标识，如何谓之“适当”？不同的企业完全可以根据自身的实际进行操作，关键是必须符合条款原则。客观上，实施计算机化管理的仓储系统，对每件物料进行状态标识黏贴，既不可能，也无必要。对非计算机管理的仓储系统，也未要求对每件物料黏贴状态标识，但必须保证仓储区内的每件物料处于何种质量状态有清晰的标示，这种标示可以是针对某一件物料，也可以指定的是某一垛物料。三、分库分区储存的状态标识可以简化 有

14、的企业在仓储区设立了独立的隔离区域，用于储存待验物料。至于不合格、退货或召回的物料与产品，大多数企业均采取隔离存放措施，不少企业均在库区内另辟小间，明显标示，正常锁闭。在库区物理划分非常清晰的情况下，物料状态标识应该可予简化。如对于储存在待验库区内的物料，就没有必要再在每件包装上黏贴状态标识了。处于锁闭专库内的退货、召回物料，每件包装上再黏贴质量状态标识也无必要。GMP第131条强调了对不合格的物料与产品每个包装容器上均应当有清晰醒目的标志，而对待验物料没有提出类似要求。GMP第61条指出：“如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应当有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。”该条款只是强调了

15、区域的“醒目标识”问题。 四、充分利用货位标识的多重功能 仓储区的每件物料或产品都是存放于货位上，每一货位上存放的物料与产品应当是同一品种、同一批号、同一质量状态。货位标识内容的准确性、全面性、即时性是对仓储管理的基本要求，是仓储管理水准的重要体现。所谓货位标识，也就是通常所称的“货位卡”，用于标示一个货位的单批物料的相关信息，是货垛的识别依据，同时记载和追溯货位物料的来源与去向，也可以涵盖货位状态标识、货位状态标签、货位状态指示牌等多种称谓的内容。在GMP条款中，并未出现货位标识、货位卡等概念，但其具体要求均已经体现在相关条款中。 笔者认为，根据企业的具体情况，设计好“货位卡”，将相关内容纳

16、入其中，将能够较好的实现GMP条款中的相关要求。货位卡在栏目和内容设置方面，应包含物料或产品的名称、规格、数量（包括件数）、代码、原始批号、企业接受时设定的批号、生产企业、检验单号、有效期或复验期、入库与出库数量及用途的动态记录等。可以根据物料与产品的分类，设计不同格式的“货位卡”，其栏目内容也应有所区别。至于物料与产品的质量状态，只需在相应的货位卡上黏贴规定标识即可，如处于待验期的物料，在货位卡的适当位置黏贴黄色标志。待取样检验合格后，再在货位卡的黄色标志上覆盖绿色标志（留有可辨的黄色标志痕迹）。 原辅料取样检验合格后，质量控制部门会给仓储部门发放检验报告书及其合格证。质控部门签发的合格证，

17、实际上相当于物料的质量状态标签，一般均是根据某批接受物料的总件数签发合格证，即每件物料均有一份合格证。仓储部门是否需要在接到检验报告书和合格证后，将每张合格证均黏贴于每件物料的外包装上，也存在一些争议。笔者认为，可以根据不同物料的具体情况而定。对件数不多的物料，可以在接到合格证后即时黏贴于包装上。对件数较多的大宗物料，可以将合格证与货位卡置于一处，待发料时再将其黏贴于包装上。总之，要保证进入车间用于生产的每件物料包装上，均能见到本企业检验的合格证。GMP第229条第199条分别对物料的放行和生产操作前物料标识的核对提出明确要求，上述对合格证的黏贴方法，与此要求不存在冲突。留样与稳定性考察辨析新

18、版GMP第225条明确了留样的概念：“企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。”该条款还规定了留样的基本原则及物料与成品的具体留样方法。留样概念中特别指出产品稳定性考察的样品不属于留样，说明企业在实际工作中容易将两者混淆。对稳定性考察问题，新版GMP专辟“持续稳定性考察”一节，共9条，详细规定了各项要求。在有关持续稳定性考察条款中，还出现了稳定性试验、长期稳定性试验等表述，如第233条要求，用于持续稳定性考察的设备（尤其是稳定性试验设备或设施）应当按照要求进行确认和维护；第234条规定，贮存条件应当采用与药品标示贮存条件相对应的中华人

19、民共和国药典规定的长期稳定性试验标准条件。留样与稳定性考察、稳定性试验等概念有必要进行厘清，使其更具操作性。 1998版GMP条款及认证检查评定标准中，对留样、稳定性考察等，没有很具体的要求，只是原则的提出质量管理部门应制定取样和留样制度，原料药留样包装应与产品包装相同或使用模拟包装，应保存在与产品标签说明相符的条件下，并按留样管理规定进行观察。由此可见，尽管留样与稳定性考察工作，企业一直都在进行，但提出详细要求是在新版GMP实施以后。也可以说，留样与稳定性考察的全面规范始于新版GMP。正因为如此，企业在实施过程中，难免会出现一些认识与理解上的偏差。笔者不揣谫陋，就相关问题，作如下讨论，请批评

20、指正。一、留样的功能只限于质量追溯与调查 GMP条款中明确界定，不能将稳定性考察的样品混同于留样，这是基于留样与稳定性考察的功能不同而言的。留样的目的只限于物料与产品质量的追溯与调查。留样通常只是在以下情况时发挥作用，一是产品在流通、使用等环节，被监管部门依法抽样检测，出现质量问题，与生产企业进行相关确认。既确认真伪，同时对检验结果予以确认。此时，留样可以成为企业是否需要申请复检的依据之一。如果留样检测出现同样的质量缺陷，企业就应该转入相关的偏差调查与处理。二是产品在流通、使用等环节，出现对病患者身体的疑似伤害甚至死亡，需要对生产企业及其涉及的产品进行追溯调查。三是产品在流通、使用过程中出现质

21、量争议时，留样可以作为相关证据，用于调查取证。 留样无论对企业还是对监管者，或是对经营、使用环节，乃至使用该留样产品的病人，都具有非常重要的意义。任何环节出现的可能与产品质量相关的问题，都需要通过留样进行追溯与调查。在对与药品相关的违法犯罪行为实施惩处过程中，留样又具有重要的法律意义。留样在任何时候，都是重要的证据。在规定的保存期内，不允许被灭失。否则，一旦发生法律问题，就会被认为是销毁证据。 鉴于留样的特定功能，在保存期限内，除了发生外观目测异常情况需要进行彻底调查外，其包装完整性不应受到损坏。保存期内的留样，只进行一般的目检观察，不进行其它可能破坏原包装的任何检验检测。为了与需要进行产品内

22、在质量检测的稳定性考察明确区分，留样与需要进行稳定性考察的样品应该分开存放，原则上不应保存在同一间库房内。留样观察记录与稳定性考察记录更应严格区分，不能混淆。二、与稳定性考察相关的几个概念 在一些与药品质量管理相关的培训资料及专业书籍中，常出现与稳定性考察相关的概念，包括稳定性考察、持续稳定性考察、长期稳定性考察等。新版GMP条款中，也存在稳定性考察与持续稳定性考察两种提法，如在“持续稳定性考察”一节的相关条款中，要求对存在重大变更或生产和包装有重大偏差的药品列入稳定性考察，对重新加工、返工和回收的批次，也须进行稳定性考察。在新版GMP原料药附录中，则将持续稳定性考察与稳定性考察两个概念通用，

23、如第42条是规范原料药稳定性考察的条款，要求“稳定性考察样品的包装方式和包装材质应当与上市产品相同或相仿。” 从有利于理解与操作的角度，有必要对相关概念进行辨析。从严格意义上界定，稳定性考察与持续稳定性考察是两个不同阶段的考察过程，前者是针对研发阶段的产品而言，后者是为已上市产品设定。因此，新版GMP第231条明确：“持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。” 稳定性考察的规范表述应为“稳定性试验”。中国药典“原料药与药物制剂稳定性试验指导原则”中，对稳定性

24、试验的目的、基本要求等方面的规定都很详细。稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。 至于说长期稳定性考察与持续稳定性考察的区别，同样是药品研发与生产两个阶段的观察过程。长期稳定性考察在中国药典中表述为“长期试验”，仍然是为了确定药物的有效期及贮存条件提供依据。持续稳定性试验只针对上市产品。至于影响因素试验、加速试验等，都是稳定性试验的具体操作内容。 在新版GMP条款中有几处提及需要进行“稳定性考察”，包括对贮存时间较长的待包装产品和中间产品，重大变更、重大偏差涉及产品 ，重新

25、加工、返工或回收批次产品应进行相关的稳定性考察。从药品稳定性试验的相关要求看，上述大部分项目，都应该在研发阶段的稳定性试验中解决。还有部分项目，可以通过相关验证活动予以实现，并不是真正意义上的稳定性考察。三、考察内容的异同 稳定性试验与持续稳定性考察的内容既有相同的方面，也有不同的方面。持续稳定性考察的具体内容是根据该产品稳定性试验结果作出的。药品的稳定性试验结果，均已经体现在药品的质量标准中。 就考察时限而言，从理论上讲，长期稳定性试验并不应该限定于相关指导原则设定的36个月之内。对已满36个月的样品检验结果，与0个月比较，如果各项指标全部稳定而没有变化，其试验还是可以继续进行下去的，因为其

26、试验的目的就是为确定有效期提供依据。而持续稳定性考察的期限只需涵盖药品质量标准规定的有效期即可。 对考察期间的检验频次，持续稳定性考察可以参照长期稳定性试验进行，即从持续稳定性考察开始起计算， 前12个月，每3个月取样检验一次，之后于第18个月、第24个月、第36个月分别取样进行检测。如质量标准中规定的有效期超过36个月，每间隔12个月仍需取样检测一次。 对于考察批次，稳定性试验与持续稳定性考察是有区别的，前者除影响因素试验外，其它考察每个产品均需3个批次，而持续稳定性考察的批次要求，新版GMP第235条明确要求，每种规格、每种内包装形式的产品，除当年未生产的，每年至少考察一个批次。 中国药典

27、对各类剂型药品稳定性试验的重点考察项目作出了规定。新版GMP规定持续稳定性考察的检验项目应依据成品质量标准。其实，这两者之间并不矛盾，其内涵是一致的。持续稳定性考察的其它各项要求也均是根据其核定的质量标准进行，这就与稳定性试验存在明显区别。稳定性试验需要重点进行的影响因素试验与加速试验，均非持续稳定性考察的内容。 目前，不少企业生产与研发的实验室无法截然分开，其留样、稳定性试验与持续稳定性考察的样品相混存放的情况并不鲜见。为了确保药品研发、生产程序的规范运行，避免企业物料与产品检验检测活动可能发生的差错与混淆，最大程度的保障药品研发、生产活动的质量安全，企业应当做到将留样、稳定性试验与持续稳定性考察的样品分别存放与管理，严格按照相关规定要求完成观察与试验工作。各类记录与台账均应单独设置，以便将各种必要的检验检测落到实处。