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1、卒中领域进展回顾全文卒中领域进展回顾(全文)全球卒中终身风险：难以承受之痛2018年N Engl J Med杂志刊登了来自全球疾病负担硏究(GBD )的 1990-2016年全球、区域和国家卒中终身风险报告。该报告中利用全球疾 病负担硏究(GBD 2016 )数据,评估195个国家中25岁以上人群的卒中、 缺血性卒中或出血性卒中终生风险,并以社会人口指数进行分层。报告中主 要呈现了两组重要数据。第一组数据是全球卒中风险排行榜。全球、区域和国家的卒中终身风险数 据显示,在2016年z 25岁的人群卒中终生风险为24.9% ,不同区域和国 家之间存在差异。在21个GBD区域中，东亚风险最高,其次为

2、中欧和东欧。 中国人群总体的终身卒中风险和男性的风险分别高达39.3%和41.1% ,在 同项匕匕较中均居于全球首位。将各国按照社会人口地理指数进行区分，中-高 指数国家居民的卒中终身风险最高(31.3% )，其次是中等指数国家(29.3% ), 高指数和低指数国家居民的卒中终身风险分别为23.5%和13.2%。第二组数据是2016年与1990年的卒中终身风险对比。全球人群卒中的 终生风险从1990年的22.8%上升至2016年的24.9%相对増加了 8.9%。 在全球不同区域，卒中终身风险的变化呈两极分化趋势。卒中终身风险增幅 最大的是撒哈拉以南的东西部非洲地区、北非、中东部欧洲、东亚、南亚

3、和 东南亚地区，而中亚、拉丁美洲南部和热带地区、高收入亚太地区和撒哈拉 以南非洲地区的风险在同一时期大幅下降，这与全球经济发展情况趋势相同。总体而言,全球卒中风险呈现出巨大的地区差异，东亚、中欧和东欧的卒 中终生风险较高，卒中防治工作仍然任重道远。卒中基因研究：大队列合作的魅力2018年，NATURE GENETIC杂志发表了一项在超过52万人的队列进 行的研究，硏究纳入了 29项大规模研究的数据，收集了世界各地不同种族 人群的DNA样品。通过全基因组关联分析,该研究鉴定出了 32个和卒中发 病机制密切相关的基因，其中10个在国际研究中曾经被报道过的，而其余 22个是既往未经报道的卒中相关的基

4、因区域。这项硏究将已知的和卒中相关的基因区域数量增至32个，它们具备两 个重要特点：第一个特点是与其他血管疾病相关基因相互重叠，证实了这些 基因区域与其他血管病变共享遗传变异；第二个特点是这些基因区域与抗栓 药物代谢的基因相互关联，这说明药物基因组与疾病的发病机制相互关联。 卒中危险位点常常出现在抗血栓治疗的药物基因位点,对于卒中药物发现至 关重要。这项硏究通过鉴定新的卒中变异位点提示了既往未被深入研究的卒中机 制，并且提出了进一步可靠的基因功能硏究和实验随访的框架。这些发现是 理解卒中的遗传基础方面的一个重大进步。缺血性卒中的再灌注治疗：拓宽的治疗窗口急性期的再灌注治疗是缺血性卒中早期治疗最

5、重要的原则。伴随着急性缺 血性卒中血管内治疗的历史演变，再灌注领域研究的不断深入,科学家将再 灌注治疗的时间窗不断拓宽，从3 h到4.5h ,再到6h。在2018年，两个大 型研究逬一步将时间窗从6h突破至24h。第一个研究是应用磁共振弥散加权成像(DWI)或计算机断层扫描灌注 成像(CTP )评估临床半暗带分诊觉醒卒中及迟发型卒中患者应用Trevo装 置行取栓治疗(DAWN )硏究。DAWN硏究是一项多中心前瞻性随机开放 标签结局盲法评价的临床试验。研究共纳入患者206例，其中107例接受了 机f戒取栓联合标准化药物治疗，另外99例患者接受了标准化药物治疗。硏究结果显示,在有效性结局方面,9

6、0d改良Rankin评分(mRS )和 神经功能独立(mRS2分)概率，取栓组都显著优于对照组。在各亚组分 析中，也均与总的结果一致。对于安全性结局，24h的症状性颅内出血和 90d任何原因所致的死亡,两组间没有显著差异。因此，对于发病距离最后 正常时间6 24h且伴有临床与影像不匹配的急性缺血性卒中患者，取栓术 联合标准治疗相比标准治疗，改善其90 d功能结局。第二个大型研究是由斯坦福大学发表的灌注图像下选择发病616h机 械取栓硏究。研究将入组患者随机分配至血管内血栓切除术组和单纯药物治 疗组，其中取栓组92例，标准化药物治疗组90例。结果发现,与药物治疗组相比,取栓组患者随访90 d后的

7、mRS显著改 善，实现再灌注及再通者的比例均更高。就安全性而言，与药物治疗组相比, 取栓组患者症状性颅内出血发生率并无显著差异，死亡率有降低趋势。因此, 对于大脑中动脉近段和颈内动脉梗死、并且组织还没有发生梗死的发病6 16h的缺血性卒中患者，血管内取栓治疗加上标准治疗与单纯标准治疗相比, 有更好的功能结局。这两项大型临床硏究为拓宽血管内血栓切除术在卒中患者中应用的时间 窗提供了最新证据支持。基于这两项硏究结果，在2018年2月美国心脏病 学学会更新的急性脑血管病治疗指南中对于机械取栓增加了新的推荐意见。 同时，这两个研究还给我们带来了对于急性期脑灌注评价手段的启示，即阳 性结果的关键在于通过

8、适宜的手段评估可挽救脑组织的存在。以上两项试验针对的都是发病时间明确的缺血性卒中患者,然而在实践中 患有部分发病时间不明的患者，对于这些患者是否有再灌注治疗的机会? 2018年发表了再灌注治疗时间窗的拓宽还有第三项大型研究一针对醒后 卒中患者基于MRI溶栓安全性及有效性硏究(WAKE-UP )硏究。WAKE-U P试验采用磁共振成像上弥散加权成像-体衰减反转恢复序列(FLAIR )影像的错配作为存在可挽救脑组织的组织学标准。研究共纳入503 例患者，其中组织型纤溶酶原激活物(tPA )溶栓治疗组254例，对照组249 例。研究证实了对于未知症状发作时间的DWI上表现为缺血性病变，而FLAIR

9、相应区域无实质高信号的急性卒中患者，和安慰剂相比，使用静脉溶栓能够 为患者带来更好的功能预后。相应地，接受静脉溶栓的患者出血风险也有升 高的趋势。这三项硏究的发表奠定了缺血性卒中急性期再灌注治疗时间窗的扩大，更 多患者将因此获益。新型tPA用于卒中治疗：迟来的证据第三代组织型纤溶酶原激活剂替奈昔酶(TNK-tPA )相比于阿替昔酶(r-tPA )具有更长的半衰期和更强的纤维蛋白结合特异性，是近些年备受关 注的新型溶栓药物。尽管TNK-tPA具有临床应用更便捷，但能否将它应用于 急性缺血性卒中的临床治疗，仍有需要临床试验的验证。EXTEND-IATNK硏究是一项多中心、前瞻性、随机、开放标签、盲

10、法终 点硏究。硏究纳入了颈内动脉、基底动脉或大脑中动脉闭塞的缺血性卒中患 者，患者发病时间为0 4.5 h ,卒中前mRS4分）、造影剂过敏和随机化之前出现快速神经学恢 复的患者被排除在硏究之外。硏究结果显示，与r-tPA0.9 mg/kg相比, TNK-tPAO.25 mg/kg静脉溶栓可以带来初始血管造影时更多的再灌注，并 且安全性与r-tPA相当，可以作为血管内治疗之前替代r-tPA的有效药物。继多项临床TNK实验宣告失败之后，EXTEND-IATNK硏究的胜利大大 増加了研究者对新型溶栓药物应用的信心。新型溶栓药物的临床应用将使院 线急救更加便捷，给患者带来更多获益机会。联合抗血小板治

11、疗：并非多多益善尽管再灌注治疗时间窗的扩大给更多的患者带来健康的机会，但是再灌注 治疗针对的都是中重度残疾的患者，对于轻型卒中患者是否有效仍然是个悬 而未决的问题。2018年，发表了评价轻型卒中患者溶栓有效性的PRISMS 试验，硏究原计划纳入948例发病3 h内NIHSS评分在0 5分的患者，因 赞助提前终止,最终在32个月内纳入了 313例患者。PRISMS硏究提示， 相比口服阿司匹林，静脉tPA溶栓治疗并不能改善轻型非致残性卒中的90 d 功能预后，并有更高的症状性颅内出血风险。虽然研究提前终止并且有相对 较高比例的90 d功能结局失访率，但结果仍有重要意义，本研究结果进一 步支持溶栓治

12、疗并不能使轻型、非致残性卒中患者的功能获益。相比之下,对于非致残缺血性脑血管病患者,抗血小板治疗高歌猛进，取 得了一项又一项循证医学证据的支持。2018年发表了轻型卒中和高危短暂性 脑缺血发作(TIA )患者的双重抗血小板治疗的POINT研究。POINT试验 选择发病12 h内的轻型卒中和高危TIA患者，评价阿司匹林联合氯毗格雷与 单用阿司匹林相比的有效性和安全性。抗血小板治疗选择问题上，POINT硏 究得到了与2013年CHANCE硏究一致的结论。两项试验疗效相似，安全性相差很大，是否是POINT的联合治疗的时 间过长所致？ 2018年的世界卒中大会上，美国南卡大学的Jordan Elm教

13、授报告了 POINT研究的时间序列分析。结果显示z氯毗格雷+阿司匹林联合 治疗的获益主要发生在前21d ,超过了主要出血风险。治疗期间主要出血风 险是持续存在且较低的。CHANCE硏究z另一项类似的研究中氯毗格雷联合阿司匹林双抗治疗疗 程为21 d ,显示同样的获益且不増加主要出血。结合CHANCE的结果一起 考虑，本硏究结果显示当氯毗格雷联合阿司匹林双抗治疗疗程限制为21d , 可最大化増加获益并减少风险。在阿司匹林联合氯毗格雷治疗的基础上再増加抗血小板药物是否还能提 高治疗效果，2018年发表了英国科学家发起的TARDIS试验，硏究结果提 示，对于近期脑缺血的患者,强化抗血小板治疗未降低复

14、发性卒中或TIA的 发生率和严重程度，但是显著增加了严重出血的风险。不能把三联抗血小板 作为常规的临床实践。非致残性缺血性脑血管病：从证据到指南2018年循证医学概念的提出者Gordon Guyatt教授在BMJ上发表题 为评估氯毗格雷加阿司匹林双联抗血小板治疗对预防急性轻型缺血性卒中 或TIA患者卒中复发和出血事件的有效性和安全性系统评价和Meta分析。 系统评价共纳入3项研究，FASTER. CHANCE和POINT ,共计10 447 例患者。研究的主要结论是：在双抗治疗开始后21d内，甚至可能10d内， 停用双抗治疗可最大限度地提高治疗效益并最大限度地减少危害。基于此项系统评价，BMJ

15、同期发表了 BMJ临床指南快速推荐意见，推 荐对于急性轻型缺血性卒中或高危TIA患者，应在症状发作后24 h内尽快给 予氯毗格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗,并且持续治疗10 21do两条 快速推荐的核心证据来源于CHANCE硏究：对于高危TIA和轻型缺血性卒 中，建议在发病24h内启用阿司匹林加氯毗格雷的双重抗血小板治疗；对于 高危TIA和轻型缺血性卒中，建议双重抗血小板治疗的时间是10 21d , 而不要超过21d。依据GRADE证据分级,双重抗血小板治疗可降低卒中复 发风险为高质量证据，21d以后继续双抗治疗不额外为中等质量证据,21d 以后继续双抗治疗额外增加中重度出血风险为高质量证据

16、。2018年底，韩国国立大学医学院神经内科脑血管病中心的裴熙俊教授发 表在Stroke杂志上的韩国一项登记硏究也再次支持CHANCE和POINT双 抗治疗的循证医学结论。原因不明的栓塞性卒中：机制和治疗难以确定原因不明的栓塞性卒中（ESUS ）,这一新概念在2014年由Robert G.Hart教授等专家首次提出。他们同时提到，栓子可能是低危/隐匿心脏来 源，静脉来源的反常性栓塞或主动脉弓、颈动脉、月鹵动脉的非闭塞性斑块。 抗凝治疗在原因不明的栓塞性卒中二级预防中可能优于抗血小板治疗的假 设。基于这一假设”多项抗凝治疗试验开始实施。2018 年 6 月，Robert G.Hart 教授在 NE

17、JM 上发表了 NEVIGAEESUS 试验结果。NEVIGATEESUS是一项事件驱动，HI期临床随机对照研究z在 31个国家共459个分中心纳入了 7213例患者z随机划入利伐沙班组（利伐 沙班15 mg qd +阿司匹林安慰剂）或阿司匹林组（阿司匹林100 mg qd联 合利伐沙班安慰剂）。既往硏究显示利伐沙班（包括当前硏究中使用的15 mg/d剂量）可以有效预防房颤患者的卒中复发，而当前试验并未观察到利 伐沙班可以降低缺血性卒中复发率/全身性栓塞发生率,提示未检测到的阵发 性房颤可能不是复发性卒中的主要原因。在534例超声心动图诊断的卵圆孔未闭（PFO ）患者NEVIGATE ESUS

18、 亚组分析中，发现抗凝治疗可以减少一半患者卒中的复发。结合既往两项试 验（PICSS和CLOSE ）的系统分析，缺血性卒中预防复发倾向于抗凝治疗。 需要进一步评价对于原因不明栓塞性卒中后发现合并PFO的患者到底是抗 凝、抗血小板治疗或是PFO封堵治疗最能获益。脑岀血的药物治疗：难以止住的终点在所有类型的卒中中，自发性K出血比例高达20% ,目前唯一能改善功 能结局的干预措施是早期强化降压。在发病最初的几个小时内，1/3的脑出 血患者有血肿扩大，且与预后不良相关。影像学标记如计算机体层摄影血管 造影（CTA ）点征是预测血肿扩大的可能标志，大部分人认为应该药物 止血，但既往研究发现，止血药不仅不

19、能改善功能结局，还可能会増加下肢 静脉血栓风险。2018年，英国的Nikola Sprigg教授发表了 TICH-2试验结果。TICH-2 旨在探讨颅内出血患者超急性期氨甲环酸治疗能否降低血肿扩大风险及改善 患者预后。共纳入发病8 h内的脑出血患者2325例，其中氨甲环酸组1161 例（静脉给予lg氨甲环酸推注，随后8h输注lg氨甲环酸），安慰剂组1164 例。尽管氨甲环酸降低了血肿扩大、早期死亡和严重不良事件，90 d功能 状态在氨甲环酸和安慰剂组的脑出血患者没有显著性差异。事后亚组分析的 结果提示，这可能是样本量和患者的选择造成的，仍需要进一步临床试验的 探索。下一步的研究可以通过计算机体

20、层摄影平扫混杂征、CTA 点征” 等影像学手段筛选或人工智能预测可能发生血肿扩大的患者，提前给予氨甲 环酸治疗。这三种方法都是下一个临床试验的起点，期待氨甲环酸这类价格 低廉、易得，且相对安全的药物可以改写教科书”对脑出血领域的治疗产生 重要影响。脑血管病康复治疗:聚焦药物近年来，尽管在急性期血管再通治疗方面取得了巨大进展，仍有约50% 的幸存者将终身残疾，给家庭和社会带来了沉重的负担，迫切需要可以减少 神经损伤、改善功能预后的康复治疗。目前常用的康复手段主要是物理治疗 和促康复药，其中，使用最广泛的是抗抑郁药。在临床试验中评价最多的是 氟西汀，用于新发卒中的康复治疗。有一种观点认为，抗抑郁药

21、也是促康复 药。国际同步启动了三个临床试验，分别是英国的FOCUS ,澳大利亚、新西 兰和越南的AFFINITY，以及瑞典的EFFECTS在这三项研究中，氟西汀的 主要目的并不是治疗抑郁，而是促进康复。每项试验都是独立进行的，最终 将通过Meta分析得到最精确的总体结果估计。其中z英国的FOCUS硏究结果2018年发表在Lancet上z旨在探究 卒中发作后215 d的患者,常规给予6个月的氟西汀（20 mg/d ）治疗是 否能够降低卒中后依赖、致残、促进患者康复及停药之后的临床改善（延长 随访至12个月）。研究实际纳入患者3152例，最终进入随机的有3127例。 其中1564例患者服用氟西汀6

22、个月治疗,1563例患者服用安慰剂。研究结 果显示，主要终点是阴性的，两组间只有精神健康问卷结果有统计学差异， 说明氟西汀能够改善抑郁，但不能改善患者临床结局，且增加了骨折的发生 风险。这个结果并不支持常规使用氟西汀治疗卒中后抑郁和促进功能恢复。 但这并不是最终结果，在接下来AFFINITY. EFFECTS及三项研究Meta分 析的结果将提供更多关于这方面的证据。脑血管病医疗质量改进：循证医学的胜利脑血管病领域又一进展是脑血管病的医疗质量改进,医疗质量改进第一次有了循证医学的支持证据。2018年第一个医疗质量改进的数据是来自我国的研究，这是基于过去的十年，我国医疗质量整体的逬步。2018年发

23、表了 3 个关于医疗质量的观察性研究数据。策一个是我国和美国医疗质量的比较， 发表在JAHA杂志上,第二个是我国和印度医疗质量的比较，第三个是来自 于我国的CNSR1和CNSR2卒中登记硏究的数据，发表在Circulation的分 册上。2018年2月，美国心脏协会/美国卒中协会发布了急性缺血性卒中患 者早期管理指南，明确了美国指南对医疗质量的推荐。但证据级别是B-NR , 也就是中等强度证据。说明证据来源于1个或多个设计比较好的非随机对照 试验、观察试验或者注册试验，以及这些试验的Met a分析，但没有标准的 随机对照试验研究去支持医疗质量改进可以改善预后，国际上也一直在寻找 这样的干预证据

24、頁到2018年我国在JAMA杂志上发表了第一个干预硏究:金桥工程”。这是一项整群随机对照硏究，旨在探究多重干预模式对遵从 急性缺血性卒中医疗服务指标的影响z即对现有的指标的干预能否改善临床 纟吉局。研究设计采用区组抽样随机对照试验，是以医院为单位的抽样研究。从我 国卒中研究网络的560家单位随机选取40家医院具中20家接受多重干预 措施，根据PDSA模式z反复强化、持续改进这些指标。另外的20家医院, 根据常规医疗手段逬行并记录。入组患者年龄在18岁以上，经影像学证实为 发病7d内的急性缺血性卒中，同时排除其他血管事件。提供4种干预措施: 提供临床路径、提供医疗指标操作手册、要求医院设专职的医

25、疗质量协调员、 设置质量评价和反馈信息平台。每个月对干预的九项指标进行医疗质量反馈,其中包括有四个急性期指标 （3 h内静脉重组组织型纤溶酶原激活物溶栓、入院48h内抗栓药物治疗、 入院48h内深静脉血栓预防、住院期间吞咽功能评价），五个出院指标（出 院时抗栓药物治疗、心房颤动患者出院时抗凝治疗、出院时他汀药物治疗、 糖尿病患者出院时降糖药物治疗），都是指南中推荐的二级预防方式。主要 终点是依从性，次要终点是血管事件、致残和全因死亡。结果显示，与对照 组医院相比，干预组复发率降低26% ,致残率降低28% ,但是不改善 死亡率。采用医疗质量改进的多重干预模式（临床路径、标准操作流程、专 职质控人员和医疗质量持续反馈），可提高基于循证医学证据的缺血性卒中 医疗质量服务的复合指标,进一步降低患者1年的新发血管事件发生率和致 残率，从而改善患者预后。这是全球第一篇脑血管病医疗质量改进的随机对照试验。JAMA杂志同 期发表了长篇述评，评价该硏究是基于循证证据的医疗质量改进模式的最佳 代表，架起了卒中医疗证据与临床实践之间的桥梁。小结2018年，卒中领域的学者们孜孜不倦、持续创新，取得了多项喜人的研 究成果，人类防治脑血管病的征程在这些硏究的推动下稳步前进。2019年是 新的起点，长风破浪会有时，直挂云帆济沧海，我们有理由期待更为辉煌的 下一个年度。