恶性黑色素瘤的治疗.docx

1、恶性黑色素瘤的治疗恶性黑色素瘤的治疗概 述恶性黑色素瘤(Malignant melanoma)是发生于来源于神经嵴的黑素细胞的恶性肿瘤。最常发生于皮肤，也可发生于口腔、消化道、生殖系统的粘膜，眼球的睫状体、虹膜、脉络膜，脑膜的脉络膜等处。约90的恶性黑色素瘤发生于皮肤，如能早期发现、早期诊断、早期正确治疗，很多病人可以治愈。但本病恶性程度高，对肿瘤的直接刺激可引起肿瘤转移，易于发生血行播散，预后差。 一、发病情况 恶性黑色素瘤好发于白色人种，在我国和日本的发病率较低。其发病率占全部恶性肿瘤的13，呈逐渐上升趋势，在过去的40-50年间其发病率每10-15年便增加一倍。除女性肺癌外，没有一种肿瘤

2、有如此快的增长速度。其死亡率每年呈5递增。澳大利亚的昆士兰地区和美国西南部地区是恶性黑色素瘤高发地区。恶性黑色素瘤好发于成年人，中位就诊年龄为5055岁，男女性别比为1：1，男性者多发生于躯干和头颈部，女性者多发生于肢体上。恶性黑色素瘤的确切病因尚不清楚。日光(紫外线B)是一个重要的环境因素。就宿主而言，原先的病损(如发育不良痣、良性痣)、皮肤表型(蓝眼睛、红色或金色头发)、太阳灼伤引起水泡的病史(尤其在儿童期)、过度暴露于日光下、恶性黑色素瘤家族史及个人恶性黑色素瘤史是发生恶性黑色素瘤的重要危险因素。特殊基因的突变(尤其是CDKN2Ap16)在家族性恶性黑色素瘤中起重要作用。 二、病理特征

3、皮肤恶性黑色素瘤主要有以下4种病理类型：浅表播散型，约占70；结节型，约占15，预后最差；雀斑样型，约占10，预后最好；肢端雀斑样型，约占3一5。 由于恶性黑色素瘤的浸润深度与淋巴结转移率、手术治愈率密切相关，为了正确估计预后，1969年Clark等提出了镜下肿瘤浸润深度的检测方法，将其分为5度：I度：肿瘤局限于表皮的基底膜内(原位恶性黑色素瘤)；度：肿瘤侵及真皮乳头层，但未达真皮乳头与网状层交界；度：肿瘤侵满真皮乳头层并在其内扩展，但未超出真皮网状层；度：肿瘤穿透真皮网状层，但未达皮下组织；V度：肿瘤侵达皮下组织。 1970年Breslow提出用目镜测微器直接测量肿瘤厚度来估计预后的方法，将

4、肿瘤厚度分为0.75mm、0.761.50ram、1.514.00mm、400ram几档。由于Clar的浸润深度检测法带有一定的主观性，而Breslow的厚度检测法比较客观，因此后者较受推崇。 三、鉴别诊断 恶性黑色素瘤约60是由黑痣恶变来的。将恶性黑色素瘤与各种痣，尤其是发育不良痣，鉴别开来是有一定难度的。原先应用的ABCD征象现可扩展为ABCDEF征象：痣的不对称性(Asymmetry)、边缘(Border)不规则、颜色(Colour)变化、直径(Diameter)大于6ram、演变(Evolution)(临床改变)和危险因素(risk Factor)(金发、皮肤白皙、发育不良痣综合征、痣

5、数量多等)。 恶性黑色素瘤临床主要转移部位为皮肤、皮下组织、淋巴结、肺脏、肝脏、脑、骨等。 四、分 期 目前临床上常用的美国癌症协会(AJCC)制定的TNM分期标准是在clark和Bresl0W标准的基础上建立起来的，并随临床经验的积累进行逐步调整。1.TNM分期：(UICC,1997)T原发肿瘤（在手术后根据病理结果评定）PTX原发肿瘤不能确定（原发肿瘤切除而未作病理检查者）PT0未发现原发肿瘤PTis原位黑色素瘤（clark 级）（非典型黑色细胞增生，产生黑色素细胞间变，但无侵袭性恶性病变）PT1肿瘤厚度0.75mm，侵犯真皮乳头层（clark 级）PT2肿瘤厚度0.75-1.5mm和/或

6、侵犯真皮乳头层，网状层的交界处。PT3肿瘤厚度1.5-4.0mm和/或侵犯网状层（clark 级）PT3a肿瘤厚度1.5-3mmPT3b肿瘤厚度3-4mmPT3a肿瘤厚度4mm和/ 或侵犯皮下组织（clark 级）和/或在原发肿瘤周围2cm内有位性病灶PT4a肿瘤厚度4mm和/或侵犯皮下组织，PT4b在原发肿瘤周围内有位性病灶注：当肿瘤厚度与clark分级不相符时则根据发现较差的PT分级N区域淋巴结Nx对区域淋巴结不能确定N0无区域淋巴结转移N1任何区域淋巴结转移最大直径3cmN2任何区域淋巴结转移最大直径3cm和/或原发肿瘤与区域淋巴结间有转移结节N2a区有淋巴结转移最大直径3cmN2b原发

7、肿瘤与区域淋巴结间有转移结节N2c上两者同时存在注:原发肿瘤域淋巴结间有转移是指在原发肿瘤周围2cm以外，但未超越区域淋巴结的皮肤或皮下组织的转移M远处转移MX对远处转移不能确定M0无远处转移M1有远处转移M1a有皮下或皮下组织转移M1b内脏转移2.临床分期期 PT1 N0 M0期 PT3 N0 M0期 PT4 N0 M0任何T N1-2 M0期 任何T 任何 NM1五、治疗原则与策略 (一)外科治疗手术是恶性黑色素瘤的主要治疗手段。因本病的恶性程度高，易于转移，故当临床怀疑为恶性黑色素瘤时，不要直接在肿瘤部位做局部活检，而应将整个原发病灶连同周O510cm的正常皮肤和皮下脂肪整块切除，因为任

8、何刺激均能引起肿瘤发展和播散。如果病理证实为黑色素瘤，应尽快酌情补充广泛切除，手术切缘的宽度取决于原发肿瘤的浸润深度。1992年NIH基于前瞻性研究的结果推荐手术边缘的宽度NIIt推荐的原发黑色素瘤切除边缘原位恶性黑色素瘤 0.54O 2-4但目前的趋势是手术边缘越来越小，以减少植皮的需要。国内目前对病期较晚者的手术范围仍较大。对期病人有肺脏、胃肠道、骨或脑的单发转移灶者可进行姑息性切除，有时可获得较好的长期生存。区域淋巴结清扫是一项有效的分期措施。但在I、期病人，预防性、治疗性淋巴结清扫术作用甚微，多项前瞻性随机试验并未显示出对生存有何益处。但研究提示：淋巴造影或前哨淋巴结活检对肿瘤中等厚度

9、及有隐匿淋巴结转移者可能有效，若发现异常则进行区域淋巴结清扫可能对预后有益。对期病人则需进行治疗性区域淋巴结清扫术，虽无随机分组研究证实此方法是否可以改善生存，但回顾性资料显示治疗性淋巴结清扫术的姑息作用是肯定的。对期病人有远处淋巴结转移者需进行姑息性区域淋巴结清扫术。(二)放射治疗恶性黑色素瘤对放射治疗不敏感。但分次大剂量放疗与传统的每周5次，每次2Gy放疗方式相比有较好疗效。因此当病变位于放射耐受组织时可考虑放疗。对I、期病人，除病人拒绝手术或一般状况差不能手术外，极少用放疗治疗原发灶，而且根治术后不需进行术后放疗。对病变位于头面部且病变厚或年龄小，因手术可极大影响面容而拒绝手术的病人，可

10、考虑放疗。对不能手术的局部晚期、转移或复发的恶性黑色素瘤病变也可进行放疗，尤其适用于有骨转移或脑转移者。此外，快中子治疗也是一种有效的治疗方法。(三)化学治疗恶性黑色素瘤对化疗药物不太敏感。单药治疗晚期恶性黑色素瘤有效率多不超过2023药联合有效率有不同程度的提高。化疗主要作为期病人术后辅助治疗和期病人的姑息性治疗手段，可单独应用或与细胞因子联合应用，进行生物化学治疗。(四)生物治疗少数恶性黑色素瘤可以自然消退，使人们想到免疫机制的作用。生物治疗就是通过调动机体的免疫能力，发挥杀灭体内残存肿瘤细胞的作用。主要分为细胞因子、继承性细胞免疫、单克隆抗体及其偶联物和肿瘤疫苗四种。常用的细胞因子是干扰

11、素(IFN)和白介素-2(IL-2)，主要用于、期病人的术后辅助治疗和期病人的姑息性治疗。(五)生物化学治疗化学免疫治疗近年来人们对免疫治疗和细胞毒药物化疗联合治疗黑色素瘤进行了较多研究，取得较为令人满意的效果。二者进行合理联合的原因主要有：据报道，化疗与免疫治疗有协同作用或相加作用；两者作用机制不同，毒性不相叠加，而且不产生交叉耐药。综上所述，根据恶性黑色素瘤的分期治疗原则分为：原位癌：距肿瘤边缘O.5-1cm切除肿瘤，保证镜下切缘阴性，不作淋巴结清扫及其他辅助治疗。I期：T1距肿瘤边缘1cm根治性切除，T2切缘需更宽，但不超过2cm，不需要作选择性淋巴结清扫，可进行淋巴造影或前哨淋巴结活检

12、，不作其他辅助治疗。期：T3距肿瘤边缘3 cm根治性切除，作预防性淋巴结清扫或淋巴造影或前哨淋巴结活检，作生物治疗或化疗。期：距肿瘤边缘35cm根治性切除，作根治性淋巴结清扫和生物治疗，国内多推荐作术后化疗。期：以化疗和生物治疗为主，可进行局部放疗和减症手术，单发转移灶者可进行姑息性切除。六、药物治疗与综合治疗的关系 黑色素瘤恶性程度高，对原位癌及I期病人单行手术治疗即可，对期及期以上的病人需进行综合治疗。黑色素瘤的药物治疗包括生物治疗、化学治疗和生物化学治疗。生物治疗尤其是细胞因子治疗，作为术后辅助治疗或期病人的姑息治疗方式，可提高总有效率，在某些病人可延长无病生存期和总生存期。化疗主要用于

13、转移性(期)黑色素瘤的治疗，可单独应用，也可与其他治疗方式(如姑息性肿瘤切除、放疗和生物治疗)联合，以提高疗效。对部分病变局限于肢体的病人可应用化疗药物进行隔离肢体灌注，以提高局部控制率。生物治疗与化疗合理结合形成的生物化学治疗在转移性黑色素瘤的治疗中也有较好疗效。七、药物治疗新进展(一)替莫唑胺(Temozolomide) Temozolomide是一种新型的烷化剂，通过与DTIC相似的机制发挥作用。Temozolomide口服后100被吸收，并可静脉应用，可在体内转化为MTIC(DTIC的活性代谢产物)。与DTIC相比，Temozolomide可通过血脑屏障，因此对脑转移病变有效。最近的随

14、机试验比较发现：晚期恶性黑色素瘤病人应用DTIC和Temozolomide治疗对生存的影响并无差异。但在应用Temozolomide过程中或之后脑转移发生率有减低趋势。期临床试验显示总生存率22，包括5CR，对脑转移者有效。多次给药或每日给药可克服耐药机制。Temozolomide用于期恶性黑色素瘤病人，尤其是伴有脑转移者。具体用法用量为150mg(md)，口服第15天，若无明显骨髓抑制毒性在第22天提高剂量至200mg(md)，口服5天，以后每28天一个周期继续口服，直到无效或毒性不能耐受。该药耐受性良好，可有3-4度骨髓抑制，用药过程中需监测血象。目前正在进行多项Temozolomide联

15、合其他化疗药物和或细胞因子的方案的临床试验。(二)紫杉类药物 紫杉醇、多西紫杉醇是目前研究较多的抗微管解聚药物。在小型期临床试验中显示抗恶性黑色素瘤活性，有效率低于20。一项紫杉醇联合卡铂治疗转移性黑色素瘤的期临床试验中，应用紫杉醇175mgm。静脉滴注3小时，卡铂剂量为AUC 7、5，静脉滴注30分钟，有效率20。另一项多西紫杉醇与DTIC联合作为一线方案治疗转移性黑色素瘤的期临床试验中，应用多西紫杉醇80mgm。静脉滴注1小时，第1天，DTIC400mg/m2静脉滴注45分钟，第2、3天，每21天为一周期，共6个周期。有效率24。合理用药 一、单药化疗 对播散性恶性黑色素瘤早年曾试用各种烷

16、化剂治疗，但疗效均不明显，仅CTX和L-PAM稍有效(有效率为15和16)。亚硝脲类药物中BCNU的单药有效率为18，Me-CCNU为17，CCNU为13，新药福莫司汀(Fotemustine)单药有效率20-25，CR率为5-8。抗代谢药基本无效。抗生素中DACT稍有效，有效率为17。植物药中长春碱类药物VLB和VDS有效率约15，因其骨髓抑制较轻，较常用于联合化疗方案。其他类药物中DTIC疗效较好，其单药有效率为20左右，缓解期3-6个月，是恶性黑色素瘤治疗的首选药物；CDDP单药剂量100mg/m时，有效率20，但与其他化疗药物联合可以增加疗效；CBP400mgm静脉滴注，每4周重复，有

17、效率19，中位缓解期5个月。曾有报道1246的恶性黑色素瘤患者肿瘤组织内有雌激素受体，遂临床应用他莫昔芬(TAM)治疗，最初报道应用TAM每日2040mg，有效率为15，但后来报道的有效率较低，现多与其他化疗药合并应用。DTIC单药方案【临床应用】适应证：、期恶性黑色素瘤。剂量与用法：(1)850-1000mgH12静脉滴注，第l天，2128天重复。(2)250mg(md) 静脉滴注，第15天，2l天重复。 【不良反应与防治】 该药应用过程中胃肠道反应较常见，多为I、度，给予对症止吐治疗多能缓解；骨髓抑制作用中等，一般在用药后2-3周血象下降，第45周可恢复正常，必要时可应用集落刺激因子治疗；

18、注射部位血管有刺激性反应，滴注速度不宜太快；可出现流感样症状，如周身不适、高热、肌肉疼痛；偶见肝肾功能损害。 【注意事项】 该药物对光和热极不稳定，需在使用前临时配制，药物溶液保存及静脉滴注时应注意避光。防止药物外渗以免刺激局部组织。有肝肾功能障碍、合并感染者、孕妇、哺乳期妇女和儿童应慎用。 【临床评价】DTIC是临床研究最多的一种治疗恶性黑色素瘤的单药。是美国FDA批准的唯一一种可单药用于黑色素瘤治疗的药物。它是一种非典型烷化剂，只能静脉给药，在肝内代谢转化为有活性的代谢产物MTIC。其治疗有效率高达20。对有皮肤、皮下组织及淋巴结转移者更有效，对内脏转移效果较差。持续治疗患者的中位有效期约

19、为6个月。CR较少，并仅限于有皮下组织及淋巴结转移者。用DTIC治疗的晚期恶性黑色素瘤病人5年生存率2。 二、联合化疗方案DVP方案(又称CVD方案) 【临床应用】适应证：、期恶性黑色素瘤。 剂量与用法： (1)DTIC 250ms(md) 静滴，第15天 VDS 3mgm静滴，第1天 DDP 100m/m静滴，第1天21天重复。(2)DTIC 800mgm静滴，第1天 VLB 15mg(md) 静滴，第1至4天DDP 50mg(md) 静滴，第1至3天 2l天重复。【不良反应与防治】该方案的不良反应主要为恶心、呕吐、中性粒细胞减少和贫血。因高剂量顺铂的胃肠道反应较大，因此应用过程中需加强止吐

20、治疗。中性粒细胞减少多不严重，必要时可应用G-CSF治疗。贫血发生的几率虽较低，但有时需输血治疗。【注意事项】每周期治疗前均需查血常规、肝肾功能。因DDP的用量较大，需给予相应的水化利尿，当日记出入量，避免。肾毒性，具体见前面相应章节。VLB静脉用药时避免阳光直接照射，漏于血管外必须及时处理，以免发生局部组织坏死。DTIC应用中的注意事项同前述。 【临床评价】DTIC、长春碱类药物和顺铂联合是黑色素瘤治疗中常用的方案，有多项临床试验的评价，其用药剂量也不尽相同。据报道此三药联合的有效率为2445。近年来有多项随机临床试验对DTIC单药与多药联合方案进行比较，结果不总是显示联合方案有效率高于DT

21、IC单药方案。因此联合化疗的意义尚有待于进一步的大规模随机临床试验的证实。BOLD方案【临床应用】适应证：、期恶性黑色素瘤。剂量与用法： BLM 25m/d静滴，第1、4天VCR lmg(md) 静滴，第l、4天 CCNU 80m/m口服，第1天DTIC 200mg(md) 静滴，第15天 28天重复。 【不良反应与防治】该方案的不良反应主要为恶心、呕吐、中性粒细胞减少、发热和皮肤色素沉着。洛莫司汀可引起胃肠道反应，预先服用镇静剂、止吐剂或于睡前服用可防止呕吐。洛莫司汀用药后46周可出现白细胞和血小板减少，必要时可应用G-CSF、GM-CSF治疗。博莱霉素应用时约有三分之一病人可能发生发热反应

22、，多于给药后35小时发生，体温一般38左右，常于几小时后自行消退，也可于用BLM前1小时口服吲哚美辛25m和地塞米松5mg，能减轻发热反应。 【注意事项】 BLM可引起肺纤维化，故对肺功能差或肺部放疗病人应慎用或不用。对BLM引起高热，经预防给药无效者需停用此药。洛莫司汀有延迟性骨髓抑制作用，每周期化疗前必须查血常规。DTIC应用中的注意事项同前述。【临床评价】 该治疗方案研究较早，但随后进行的期临床试验并未能证实此结果，有效率降至420。因此目前临床上此方案应用较少。FDV方案 【临床应用】 适应证：、期恶性黑色素瘤。 剂量与用法： FTM 100mg(md) 静滴，第1、8天 DTIC 4

23、50m(md) 静滴，第14、15天 VDS 3mg(md) 静滴，第14、15天 28天重复。 【不良反应与防治】该方案的主要不良反应为恶心、呕吐、白细胞减少、血小板减少、注射局部静脉炎和一过性转氨酶升高。胃肠道反应多不严重，对症止吐治疗多可缓解。化疗后发生一度白细胞减少、血小板减少者约占40，需应用G-CSF、GM-CSF治疗。 【注意事项】 福莫司汀的剂量限制性毒性为迟发性血液学毒性，因此用药前及用药后需注意血象变化。 【临床评价】福莫司汀是治疗黑色素瘤的较新药物，在欧美应用较多。一项多中心期试验中，用福莫司汀单药治疗153例晚期黑色素瘤病人，CR3例，PR34例，有效率24.2，在初治

24、病人中有效率达30。此外，在有脑转移的病人中该药也有效，这支持了临床前研究中显示的福莫司汀可迅速通过血脑屏障的现象。Khayat等应用FDV方案治疗39例病人，有效率43，中位缓解期32周，其中非内脏转移者有效率52，内脏转移者31。CBDT(Dartmouth)方案【临床应用】 适应证：、期恶性黑色素瘤。剂量与用法：DDP 25mg(md) 静滴，第13天BCNU 150mgm 静滴，第1天(隔一周期用一次)DTIC 220mg(md) 静滴，第13天TAM lOmg 每天两次口服，第121天 2l天重复。 【不良反应与防治】 该方案的主要不良反应为轻到中度的骨髓抑制(中性粒细胞减少和血小板

25、减少)，中度的恶心、呕吐，尤其是每周期化疗的第一天。需相应给与G-CSF、GMCSF治疗和止吐治疗。 【注意事项】 有文献报道应用此方案治疗中，有病人死于呼吸衰竭，可能与BCNU引起的肺毒性有关。尚有应用此方案发生深静脉血栓和肺栓塞的报道，考虑与他莫昔芬有关。用药过程中需引起注意。 【临床评价】 该方案是应用较多的含他莫昔芬的化疗方案。经DelPrete首次报告总有效率达55后，几个期临床试验共观察141名病人，有效率为46(38一54)。其中CR率为11(617)，引起广泛的注意。但近些年来来自几项大型临床研究的结果并未能重复出以往的较高有效率。有人在克隆性测试中观察到他莫昔芬和顺铂有协同作

26、用。其后由NCI和加拿大做的一个多中心性协作对照研究在1995年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上报告了两组相同的结果，加和不加他莫昔芬的有效率分别为20和21，但由于观察标准不一样，目前还有争论。 三、生物治疗 早年应用卡介苗(BCG)皮肤划痕法、瘤内注射或口服法治疗恶性黑色素瘤，它不仅可使病人体内的淋巴细胞集中于肿瘤结节，起到对肿瘤的直接作用，还可刺激人体产生增强免疫的作用。近年多采用干扰素、白介素2等细胞因子治疗。干扰素(Interferon，IFN)单药【临床应用】 适应症-期性黑色素瘤。 剂量与用法： (1)高剂量方案：先20MU(md)，静脉滴注，每周5次，连用4周，然后改为10

27、MU(md)，皮下注射，每周3次，连用48周。 (2)低剂量方案：3MUd，皮下注射，每周3次，连用104周。 【不良反应与防治】 据国外资料报道：高剂量IFN方案治疗的毒副反应较大，约有34的病人需进行剂量调整，14的病人因毒副反应中止治疗。另外有2例病人因肝脏毒性发生治疗相关性死亡。该疗法的主要不良反应包括疲乏、发热、抑郁、恶心、头痛等。实验室检查异常包括：转氨酶升高、中性粒细胞减少、甘油三酯升高和贫血等。 【注意事项】 用药过程中应严密监测，根据毒副反应及时调整IFN剂量。静脉给药期间，每周检测肝功能和血细胞计数，维持给药期间每月检测一次。转氨酶升高大于5倍正常值上限和或粒细胞计数低于5

28、00mm3时须及时停药，待恢复正常时IFN减量50继续应用。其他减轻IFN毒副反应的方法包括：提前应用对乙酰氨基酚或吲哚美辛，静脉用药期进行静脉补液，应用抗抑郁药，以及在维持期于夜间用药。哌甲酯对疲乏症状的改善作用正在临床研究中。 【临床评价】 据文献报道，应用IFN-c-2a和a-2b两者疗效相似，“有效率15，CR 5，PR 10，中位生存期6-9个月。美国东部肿瘤协作组应用高剂量方案进行了一项多中心随机对照研究。人选287例有复发高危因素的病人，均接受根治性手术，病变厚度大于4cm且无淋巴结转移或无论病变厚度伴有淋巴结转移者，中位随访时间8年。接受高剂量IFNot-2b治疗组中位生存时间

29、38年，与对照组之28年相比明显延长(P=00237)，但对期病人的OS、RFS未见明显改善(因期入选人数较少)。随后该协作组对高剂量IFN-ot-2b组(同前)、低剂量IFN-a-2b组(3MUd，每周3次，连用104周)和观察组进行随机对照研究，入选条件同前，中位随访时间52个月。与观察组相比，高剂量组RFS有统计学意义，包括期病人，而低剂量组RFS无统计学意义。估计高剂量组低剂量组和观察组的RFS分别为44、40和35。无论是低剂量组还是高剂量组与观察组比较，0s均有受益。但综合多家大宗临床试验报道，应用IFN-ot作为高危黑色素瘤的辅助治疗，其剂量强度和治疗持续时间尚无定论，各方案的疗效尚无一致的结果证实。白介素-2(Interleukin-2，IL-2)单药 【临床应用】 适应证：期恶性黑色素瘤。 剂量与用法： (1)高剂量推注法：7200001Ukg，静脉推注15分钟以上，每8小时给药一次，最多连用5天。 (2)持续输注法：18106IUm2，连续24小时静脉输注，共5天。 (3)“Decrescendo”方案：18106IUm2，连续静脉输注6小时，立即续以18106IUm2，连续静脉输注12小时，立即续以18106IUm2。连续静脉输注24小时，立即续以135106IUm2，连续静脉输注72小时。 (4)间断或长期皮下用药：剂量变化较多。