肠球菌感染的治疗.docx

1、肠球菌感染的治疗 It seems to us that you have your JavaScript turned off on your browser. JavaScript is required in order for our site to behave correctly. Please enable your JavaScript to continue use our site. Search in your own language:窗体顶端UpToDate allows you to search in the languages below. Please sel

2、ect your preference. Topics will continue to be in English. 简体中文繁體中文DeutschEnglishEspaolFranaisItaliano日本語 * Portugus*Currently in beta testing. 窗体底端Languages 帮助欢迎, 某某医科大学附属第一医院 登录窗体顶端返回搜索结果检索所有专题 肠球菌 窗体底端专题分类药物相互作用计算器PCUs重要更新患者信息查找患者0 查找同义词c:iknowdocsharedatacur_work.uptodatecontentszh-Hansjavascri

3、pt:;c:iknowdocsharedatacur_work.uptodatecontentszh-Hansjavascript:;查找同义词 Find exact match 肠球菌感染的治疗Official reprint from UpToDate.uptodate.2015 UpToDatePrint|Back肠球菌感染的治疗AuthorBarbara E Murray, MDSection EditorDaniel J Sexton, MDDeputy EditorElinor L Baron, MD, DTMH翻译朱振华, 主治医师Disclosures:Barbara E Mu

4、rray, MD Grant/Research/Clinical Trial Support: Cubist Evaluation Of The Impact Of The Inoculum Effect On Efficacy Of Cefazolin In Staphylococcal Experimental Endocarditis And A parison To Daptomycin (Cefazolin); Theravance Efficacy Of Televancin In The Treatment Of E. Faecalis Experimental Endocard

5、itis In A Rat Model (Televancin); Forest Efficacy Of Ceftaroline In A Rat Model Of Endocarditis Against Mssa That Hydrolyze Cefazolin (Ceftaroline). Consultant/Advisory Boards: Rib-X Abx Resistance; GSK Abx Resistance; Theravance Abx Resistance. Patent Holder: Ace Adhesin To Collagen Of E. Faecalis.

6、 Employment: The University Of Texas Health Science Center At Houston. Daniel J Sexton, MD Grant/Research/Clinical Trail Support: Cubist C. difficile infection (Fidaxomycin). Consultant/Advisory Boards: Johnson & Johnson Pelvic mesh-related infection; Sterilis Medical waste disposal systems; Magnoli

7、a Medical Technologies Intravenous devices. Other Financial Interest: National Football League Infection control program. Equity Ownership/Stock Options: Magnolia Medical Technologies Intravenous devices. Elinor L Baron, MD, DTMH Nothing to disclose. 公开性原如此: 朱振华, 主治医师 没有透露。 编辑组会认真审核作者的声明。之间的利益冲突将会通过

8、编辑组对文章以与参考文献的多级审评来解决。 所有的作者都必须提供与文章相关的文献，文章以与文献须严格依循UpToDate 的相关的标准。 利益矛盾的解决方案我们的所有专题都会依据新发表的证据和同行评议过程而更新。 文献评审有效期至： 2015-06 . |专题最后更新日期： 2014-09-03. There is a newer version of this topic available in English.该主题有一个新的 英文版本。引言肠球菌可引起多种感染，包括泌尿道感染(urinary tract infection, UTI)、菌血症、心内膜炎与脑膜炎。可用于治疗肠球菌感染的抗

9、菌药物将总结在此，之后是肠球菌导致的临床综合征的治疗方法。与肠球菌相关的其他问题将会单独详细讨论。 (参见“肠球菌中抗生素耐药性的机制和“耐万古霉素肠球菌的流行病学、预防和控制和“肠球菌的微生物学)临床治疗方法敏感菌株的治疗方法与大多数链球菌相比，肠球菌对青霉素和氨苄西林相对耐药；甚至当这些具有破坏细胞壁作用的药物抑制肠球菌时，往往也不能杀灭它们，而万古霉素的杀菌效果甚至更差。屎肠球菌别离株与粪肠球菌相比，前者对青霉素的耐药性更强屎肠球菌别离株的最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration, MIC)9016mg/mL vs 粪肠球菌别离株的MIC90为2-4

10、g/mL；氨苄西林的MIC通常比青霉素的低一个稀释度。哌拉西林的活性与青霉素相似，而亚胺培南具有一定的抗粪肠球菌活性。具有破坏细胞壁作用但抗肠球菌活性有限或无抗肠球菌活性的药物，包括萘夫西林、苯唑西林、替卡西林、厄他培南、氨曲南和大多数头孢菌素类。氨基糖苷类抗生素也相对不能渗透进入肠球菌，且氨基糖苷类抗生素要达到杀菌活性所需的血清浓度，大大超过其在人体内的安全药物浓度。因此，需要同时使用具有破坏细菌细胞壁作用的药物来提高细胞的渗透性，以便在不产生过度毒性的情况下，能够达到细胞内氨基糖苷类的杀菌浓度1。在存在危与生命感染的临床情况下，需要保证杀菌活性。 (参见下文临床感染)通常会对肠球菌别离株进

11、展氨苄西林、青霉素和万古霉素药敏试验。在使用青霉素或氨苄西林治疗心内膜炎或其他危与生命的肠球菌感染(如脑膜炎)之前，即使别离株对氨苄西林敏感，也应该用头孢硝噻吩(一种显色头孢菌素)筛查别离株是否会生成-内酰胺酶。虽然仅很少发现，但是当存在大量微生物时(如心内膜炎赘生物)，即使采用标准实验室接种可能检测出微生物对药物敏感，存在-内酰胺酶仍然会使肠球菌对青霉素和氨苄西林产生耐药性。也应该检测危与生命的感染中的肠球菌别离株是否对庆大霉素和链霉素有高水平耐药性。如果结果报告肠球菌对一种高水平氨基糖苷类药物敏感“SYN-S代表“对抗菌药物的协同作用敏感(susceptible to synergism)

12、，那么可推测，采用该药物将会达到协同作用。对高水平庆大霉素耐药的菌株对妥布霉素、奈替米星和阿米卡星与庆大霉素的协同作用耐药，但其中某些菌株对链霉素并没有高水平耐药性，将证实该药物具有协同作用2,3。 (参见下文临床感染)甚至是对庆大霉素并无高水平耐药性的菌株，也应防止使用妥布霉素和特别是阿米卡星。一种菌株特异性氨基糖苷转移酶导致所有屎肠球菌都对妥布霉素的协同作用具有耐药性，并且对大多数屎肠球菌和粪肠球菌，未显示出阿米卡星具有协同作用。优选的具有破坏细胞壁作用的药物为氨苄西林或青霉素；仅在对-内酰胺类耐药或发生超敏反响的情况下，用万古霉素替代4。氨苄西林或青霉素与庆大霉素或链霉素联合用药，优于万

13、古霉素-氨基糖苷类联合用药，因为后者发生肾毒性的风险更高。与链霉素相比，更易测定血清中庆大霉素的浓度，故使用庆大霉素更方便。如上文所述，通常防止使用阿米卡星与妥布霉素，实验室也不会检测这些氨基糖苷类抗生素。对于粪肠球菌心内膜炎，氨苄西林与头孢曲松联用的临床治愈率与氨苄西林加庆大霉素的相当，许多粪肠球菌性心内膜炎并不对氨基糖苷类高水平耐药5。如果其他研究也证实这一结果，那么这可能是一种在治疗严重肠球菌感染的同时可防止氨基糖苷类毒性的具有吸引力的联合用药方案。 (参见“Antimicrobial therapy of native valve endocarditis, section on Hi

14、gh-level aminoglycoside or vanycin resistance)敏感菌株的抗菌药物治疗方案与剂量概述见下表(图表 1)。耐药菌株的治疗方法耐药肠球菌的主要类别包括对高水平青霉素耐药、对高水平氨基糖苷类耐药和对万古霉素耐药的肠球菌6。高水平青霉素耐药青霉素/氨苄西林耐药性(MIC16g/mL)可能由青霉素结合蛋白(penicillin binding protein, PBP)的改变，或极少情况下由产生-内酰胺酶所致。在这类微生物导致感染的情况下，万古霉素是首选的具有破坏细胞壁作用的药物，除非产生-内酰胺酶导致耐药；而在这种耐药情况下，氨苄西林-舒巴坦可用作破坏细胞壁

15、作用的药物。在一些病例报告(对于不产生-内酰胺酶的耐氨苄西林菌株)中，采用大剂量氨苄西林和大剂量氨苄西林-舒巴坦(联合氨基糖苷类抗生素)治疗获得成功7,8。对高水平青霉素耐药的肠球菌引起感染的治疗方案和剂量概述见下表(图表 2)。高水平氨基糖苷类耐药当需要协同杀菌治疗时(例如，存在心内膜炎的情况下)，肠球菌的检测应该包括对庆大霉素和链霉素进展高水平氨基糖苷类耐药试验，因为当这两种药物中的一种无活性时，另一种药物也可能有活性。对于“协同敏感的微生物，应该决不采用氨基糖苷类单药治疗，而是应该将具有破坏细胞壁作用的药物与氨基糖苷类药物合用。不应使用报告为“对协同耐药(resistant to syn

16、ergism, SYN-R) 的氨基糖苷类抗生素(或者庆大霉素MIC500g/mL或链霉素MIC2000g/mL)进展治疗；一般应该防止使用其他氨基糖苷类抗生素。对庆大霉素与链霉素有高水平氨基糖苷类耐药性的粪肠球菌导致的感染性心内膜炎，-内酰胺类联合治疗是一种选择。两种-内酰胺类药物联合用药的益处，可能归因于不同PBP靶点的饱和。已经证实，氨苄西林与头孢曲松联合用药对高度耐氨基糖苷类抗生素的粪肠球菌菌株所致实验性心内膜炎的有效性，以与治疗粪肠球菌性心内膜炎患者的有效性5,9-11。对高水平氨基糖苷类抗生素耐药的肠球菌引起的心内膜炎和其他感染的治疗方案与用药剂量，将单独详细讨论5。 (参见“An

17、timicrobial therapy of native valve endocarditis, section on High-level aminoglycoside or vanycin resistance)耐万古霉素尚不明确耐万古霉素屎肠球菌(Vanycin-resistant E. faecium, VRE)所致肠球菌感染的最优治疗方法。虽然有两种药物(利奈唑胺和奎奴普丁/达福普汀)已被批准用于治疗VRE所致的感染，但是尚不确定这些药物对于严重感染(如心内膜炎)的效用。当针对此类微生物感染选择适当治疗时，应结合感染性疾病的专业知识，仔细评估耐万古霉素肠球菌别离株的耐药谱。此外，应

18、针对每个病例评估是否需要治疗此类别离株。 (参见下文临床感染)VRE别离株往往同时有高水平-内酰胺类和氨基糖苷类抗生素耐药性。相反，耐万古霉素粪肠球菌通常对-内酰胺类药物敏感，鹑鸡肠球菌和铅黄肠球菌本质上对万古霉素耐药(vanycin resistant, VR)也通常对-内酰胺类药物敏感。更新的药物(利奈唑胺、达托霉素和替加环素)均有抗耐万古霉素粪肠球菌和屎肠球菌的活性，而奎奴普丁-达福普汀仅有抗屎肠球菌活性。耐万古霉素肠球菌的治疗方案概述见下表(图表 3)。抗菌药物有抗VRE活性的肠胃外药物利奈唑胺利奈唑胺是一种合成的噁唑烷酮类抗菌药物，具有抑菌作用，与50S核糖体肽基转移酶中心结合，阻止

19、肽键形成，从而增加了新的氨基酸12。一种移动基因(cfr)可编码修饰23S rRNA的甲基转移酶，这种基因会引起对氯霉素、克林霉素、截短侧耳素、链霉杀阳菌素A与利奈唑胺的耐药性，已在葡萄球菌中发现这种基因13,14，而最近更常在肠球菌中发现15。利奈唑胺可口服或肠胃外给药。口服给药后生物利用度较高，且在大多数组织中能达到治疗水平。利奈唑胺的早期数据在同情使用方案的情况下获得。一项报告称，在大约500例VRE感染者中，同情使用利奈唑胺的治愈率为81%16。另一项报告称，在85例有VRE感染的实体器官移植受者中(43例有菌血症)，同情使用利奈唑胺治疗后，63%的患者出现感染消退17。然而，也有利奈

20、唑胺治疗失败或产生耐药的报道18,19。对利奈唑胺安全性的考虑限制了其使用，特别是在长时间用药的情况下。不良反响包括血小板减少、贫血、乳酸酸中毒、周围神经病和眼毒性。当给予5-羟色胺能药物时(特别是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂)时，由于利奈唑胺对单胺氧化酶的抑制，可诱发5-羟色胺综合征20,21(参见“5-羟色胺综合征)。在存在终末期肾病的情况下，似乎更常出现与使用利奈唑胺相关的血小板减少，且通常在停药后消退22。神经病变(周围神经病和较少见的视神经病变)与乳酸酸中毒并不常见，但都是利奈唑胺的重要副作用。据报道，这些副作用常发生于长期使用利奈唑胺的情况下。周围神经病可能比拟严重，停药后可能不会

21、缓解23-25。适当的利奈唑胺给药方式为每12小时600mg，口服或静脉给药。在利奈唑胺治疗期间，应至少每周监测1次血细胞计数与血清化学检查。达托霉素达托霉素是一种环脂肽类抗菌药物，具有杀菌作用，可引起细菌细胞膜去极化26。它已被美国食品药品监视管理局(United States Food and Drug Administration, FDA)批准用于治疗皮肤与皮肤结构感染，包括对万古霉素敏感的粪肠球菌感染的治疗。虽然支持批准将达托霉素用于治疗VR粪肠球菌感染的数据不足，但其很可能对这些微生物同样有效。虽然FDA尚未批准将达托霉素用于治疗屎肠球菌感染，但是有人赞成对在体外对批准的抗菌药物耐

22、药的屎肠球菌感染，使用达托霉素治疗27-29。达托霉素对屎肠球菌的MIC高于粪肠球菌。目前尚无FDA批准的达托霉素治疗屎肠球菌的MIC临界点，但是美国临床和实验室标准协会(Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI)提示：当MIC大于4时，达托霉素治疗屎肠球菌不敏感。对于复杂性皮肤与皮肤结构感染(plicated skin and skin structure infection, cSSSI)，批准的达托霉素给药方式为一次4mg/kg，一日1次，静脉给药。治疗血流感染的最低剂量为一次6mg/kg，一日1次，静脉给药；在存在血流感染的情况

23、下，一些人如此偏好给予一次8mg/kg，一日1次，静脉给药，或者更大剂量。在少量志愿者中，高达12mg/kg的剂量似乎是安全的，因此可考虑将这一剂量的达托霉素用于治疗MIC相对较高且危与生命的VRE感染30。对于承受达托霉素治疗的患者，应定期评估其是否存在肌病的临床证据31。应该至少每周监测1次血清肌酸激酶的系列测量值；对于肌酸磷酸激酶(creatine phosphokinase, CPK)不低于5倍正常上限(upper limit of normal, ULN)且有症状性肌病患者，或者是CPK不低于10倍ULN的无症状患者，应该停止用药。替加环素替加环素是一种衍生自米诺环素的甘氨酰环素类抗

24、菌药物，在体外具有抗多种革兰阳性病原体包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA)、耐万古霉素肠球菌和耐青霉素肺炎链球菌、许多革兰阴性菌(重要的例外包括假单胞菌属、变形杆菌属、普罗维登斯菌属和摩根菌属)、厌氧菌与非典型性菌种的活性。尽管替加环素已被美国FDA批准用于治疗cSSSI与腹腔内感染，包括检出对万古霉素敏感的粪肠球菌的感染，但是其尚未被批准用于治疗VRE。基于体外和动物模型数据，VRE似乎也对替加环素敏感32-34。替加环素对屎肠球菌的MIC通常低于对粪肠球菌或葡萄球菌。鉴于对达到足够替加环素血清药物

25、浓度的担忧，在治疗菌血症患者时，应慎重使用替加环素35。适宜的替加环素给药方式为一次100mg，静脉给药，随后每12小时50mg，静脉给药36,37。主要不良反响包括恶心和呕吐。由于替加环素静脉制剂存在不稳定性，所以难以用于治疗门诊患者。对于不能耐受其他药物的VRE感染者，或者同时存在VRE与其他对替加环素敏感的病原体时，替加环素可能有效。在肾功能不全的情况下，其也可能有效。有个案报道已联合替加环素和达托霉素来治疗VRE感染38-40。奎奴普丁-达福普汀奎奴普丁-达福普汀是一种混合型的链霉杀阳菌素类抗菌药物，FDA批准将其用于治疗VRE感染41。由于物种特异性的三磷酸腺苷(adenosine

26、triphosphate, ATP)结合蛋白的存在，其抗粪肠球菌的活性较差42,43。需要建立中心静脉通路与不良反响限制了奎奴普丁-达福普汀的使用；不良反响包括代谢相互作用、严重肌痛、关节痛、恶心和高胆红素血症。 (参见“肠球菌中抗生素耐药性的机制)一项研究纳入396例采用奎奴普丁-达福普汀治疗VRE感染的患者(包括菌血症、腹腔内感染、UTI和皮肤感染)，结果显示，奎奴普丁-达福普汀的总体有效率(临床上和细菌学均成功)为66%44。奎奴普丁-达福普汀的临床疗效与利奈唑胺相当45。替考拉宁替考拉宁是一种糖肽类抗菌药物，未在美国上市46。该药在体外具有抗鹑鸡肠球菌和铅黄肠球菌(VanC型VRE)与

27、大多数VanB型VRE的活性，但其抗VanA型VRE的活性很小。局部VanB型VRE突变菌株对替考拉宁有固有耐药性，或者在体内或体外接触药物后出现47,48。 (参见“肠球菌中抗生素耐药性的机制)在可使用替考拉宁的国家，该药可能用于治疗敏感肠球菌导致的感染。对于肾功能正常的患者，应给予替考拉宁负荷剂量，一次6mg/kg(严重感染者为12mg/kg)，每12小时1次，共3剂；之后每24小时给予6mg/kg(严重感染者为12mg/kg)。应考虑增加一种氨基糖苷类药物(庆大霉素或链霉素，在不对其中一种药物有高水平耐药的情况下)，以减少耐替考拉宁的VanB突变菌株的出现。泰拉万星泰拉万星是一种脂糖肽类

28、抗菌药物，已被批准用于治疗敏感革兰阳性菌(包括金黄色葡萄球菌)引起的cSSSI。尚无使用泰拉万星治疗肠球菌感染的临床数据，但其抗肠球菌的作用强度为万古霉素g/mL)49-51，而抗VanB菌株的MIC增加很少或没有增加；据报道，不同的研究中抗VanA菌株的MIC90X围为4-16g/mL(而万古霉素的MIC90大于256g/mL)。对于有多重耐药的VRE感染(例如，耐利奈唑胺、耐达托霉素与高度耐氨苄西林)，泰拉万星加另外一种药物，如庆大霉素(如果不是高度耐药)或奎奴普丁/达福普汀，将是一种合理的考虑。联合治疗针对VRE感染的其他治疗性联合用药的数据有限。基于敏感性的方案包括：达托霉素联合庆大霉

29、素和/或氨苄西林15 达托霉素加替加环素38 达托霉素、庆大霉素和利福平52 氨苄西林加奎奴普丁-达福普汀53,54奎奴普丁-达福普汀加多西环素和利福平55奎奴普丁-达福普汀加米诺环素(每12小时100mg)56氨苄西林加氟喹诺酮类药物57米诺环素加氯霉素58 替代药物在某些情况下，氟喹诺酮类药物可能有助于治疗肠球菌UTI(参见下文泌尿道感染)。虽然证据显示四环素和氯霉素在体外具有抗某些肠球菌的活性，但是仅有抑菌作用59,60。已有氯霉素在临床应用中的成功和失败的报道，但是其毒性作用限制了其有效性61-63。在美国，大多数肠球菌对红霉素与相关的大环内酯类抗生素耐药。此外，虽然一些肠球菌别离株在

30、体外显示出对复方磺胺甲噁唑(trimethoprim-sulfamethoxazole, TMP/SMX)敏感，但是体内的肠球菌可利用外源性叶酸，并绕过TMP/SMX诱导的叶酸合成阻断64。因此，即使体外药敏试验明确具有敏感性，也不应该将TMP/SMX用于治疗肠球菌感染65-67。临床感染肠球菌所致的重要临床感染包括UTI、伤口感染、菌血症、心内膜炎与脑膜炎。UTI一般无需杀菌治疗，细菌尿常在拔除尿管后消失消退。当需要针对肠球菌泌尿道别离株进展治疗时，单药治疗即已足够。在存在侵袭性感染的情况下，例如心内膜炎、脑膜炎与菌血症(在存在心脏瓣膜病和/或危重疾病的情况下)，需要保证杀菌活性。在这种情况

31、下，通常需要具有破坏细胞壁作用的药物联合庆大霉素或链霉素的协同活性。当需要联合治疗时，应检测是否对庆大霉素与链霉素具有高水平耐药(参见上文敏感菌株的治疗方法)。一般而言，对于从患者中检出的肠球菌属的临床作用，应视患者的个体情况判断，因为别离出肠球菌并不一定需要进展靶向治疗。肠球菌属可能是一种定植菌(例如，呼吸道样本或导尿管)，也可能是混合感染的一局部(例如，在腹腔内手术或创伤性伤口的情况下培养出多种微生物)，后一种情况下给予的治疗往往针对致病性更强的微生物。相较于屎肠球菌感染，粪肠球菌感染的致病性往往更强，当对细菌培养数据的临床意义存在疑问时，我们应给予更多的关注。VRE导致的急性感染可能经治疗而消退，但在某些情况下，这种定植可能无限期持续，这取决于临床疾病的性质。泌尿道感染泌尿道是最常检出肠球菌的部位；临床表现包括尿路定植、单纯性膀胱炎、肾盂肾炎、肾周脓肿或前列腺炎64。大多数肠球菌UTI是医院感染和/或与梗阻、输尿管插管或器械操作有关68-70。在肠球菌UTI情况下的菌血症相对少见71。治疗应该包括移除导尿管(如果可能)；据观察，在某