注射剂车间配液系统验证报告月日.docx

1、注射剂车间配液系统验证报告月日配液系统清洁验证报告注射剂车间2014年*月验证方案的起草与审批验证小组成员部门人员职责注射剂车间技术员负责提供清洁操作方法及文件；负责药液配液系统清洁操作规程文件的编写；负责对参加验证的人员进行相关的培训；负责收集各项验证、操作记录及数据。注射剂车间操作员负责按照清洁操作规程实施清洁操作过程，并记录注注射剂车间操作员负责参与本验证过程的生产人员都必须依照本方案进行生产操作。验证中观察到的实际参数和变量记录在记录中质量保证部负责对整个验证过程的监控。质量控件部负责验证过程的取样。质量控制部部长负责取样、检验的全过程进行审核。质量保证部负责对环境进行监控。质量控制部

2、负责样品的检验并填定检验记录，出具检验报告。验证小组组长部门人员职责注射剂车间负责编制验证方案，实施验证，完成验证报告；负责提供清洁操作规程文件；负责药液配液系统清洁操作规程文件的实施；负责对参加验证的人员进行相关的培训；负责指导操作人员,确保验证工作在动态状态下进行。方案审核审核审核人审核意见审核日期验证委员会方案批准批准人批准人意见批准日期方案实施日期：1. 验证目的 42. 验证范围 43. 验证职责 44. 验证指导文件 55. 术语缩写 56. 概述 57. 验证实施前提条件 78. 人员确认 79. 风险评估 710. 验证时间安排 811. 验证内容 912. 偏差处理 2913

3、. 风险的接收与评审 2914. 方案修改记录 2915. 验证计划 2916. 附件 291. 验证目的本验证是通过对药液配液系统的清洁验证，来证明系统按照规定的清洁程序清洗后，使用该系统再生产产品时，没有来自上批产品及清洗过程所带来污染的风险，从而验证了清洁程序的有效性，从而保证给患者提供安全、可靠、有效的药品。2. 验证范围适用于对注射剂车间的药液配液系统清洁效果的评价，包括系统清洁后的化学残留量、微生物残留量的测定、系统灭菌效果的考察以及清洁后存放时间的确认。验证的计划批信息序 号生产日期品种名称批 号批生产量第1批骨肽注射液40000支第2批骨肽注射液40000支第3批骨肽注射液40

4、000支检查人： 年 月 日复核人： 年 月 日3. 验证职责3.1. 验证委员会3.1.1. 负责所有验证工作的组织和领导。3.1.2. 负责对验证系统的风险评估结果进行审核和批准。3.1.3. 负责对验证中出现的偏差和验证结果进行分析讨论，并作出评价，决定再验证周期。3.1.4. 负责对验证系统的变更进行审核和批准3.1.5. 提出全厂的年度及长期验证工作计划，包括验证的项目，周期及时间安排等。3.1.6. 组织协调验证活动，提供验证所需资源，确保验证进度。3.1.7. 审批验证报告。3.2. 验证小组3.2.1. 负责验证方案的制订、实施与协调，组织验证的相关培训。3.2.2. 执行并确

5、认验证方案中的内容，并对实施过程中出现的结果进行分析，对出现的偏差填写“偏差调查表”，并上报验证委员会。3.2.3. 对验证系统的变更按照变更管理规程提出变更申请。3.2.4. 负责收集各项验证、试验记录并归入验证文件中。3.2.5. 准备和起草验证报告。3.3. 注射剂车间负责组织、安排合理的验证参与人员并进行培训。3.4. QA部 负责对验证方案的审核。负责对验证实施过程的监控和取样计划的制订。3.5. QC部负责对验证过程中涉及的检验，及对检验结果进行审查及偏差分析。负责完成验证过程中的检验记录并发放检验报告。3.6. 设备部负责确保验证所需的仪器设备和公用工程系统已完成确认工作。负责验

6、证所需的仪器设备和公用工程系统的正常运行及维护保养。负责仪器、仪表的校准或检定。负责生产辅助设施和公用工程系统的操作和清洁。4. 验证指导文件下列文件是验证的基础文件：4.1. 内部文件文件名称文件编号验证管理规程偏差调查管理规程变更控制管理规程确认人 年 月 日 复核人 年 月 日4.2. 相关法规文件药品生产质量管理规范（2010修订版）药品生产质量管理规范（2010修订版） 附录一：无菌药品药品生产质量管理管理实施指南（2011年版）中国药典2010年版（二部）5. 术语缩写缩写描述CIP在线清洁SIP在线灭菌MACO最大允许携带量MBS后一批产品最小批量RF回收因子6. 概述6.1.

7、本验证方案涉及的药液配液系统由配液罐、钛过滤器、0.45um过滤器及阀门、管路，稀配罐、0.22nm过滤器及阀门、管路、终端0.22um滤器组成，均使用316L不锈钢材质，此材质耐酸、耐碱，不脱落颗粒物，不与药物发生化学反应，对人体无害。6.2. 为了防止生产过程中的交叉污染及保证产品的无菌、热原水平的可控性，除了对配液系统进行清洁后的效果验证外，还须进行灭菌效果及系统存放过程的验证。6.3. 清洁效果的验证以系统最终淋洗水作为清洁验证的取样样品，以系统冷凝水在线灭菌的纯蒸汽作为灭菌效果验证的取样样品，且对取样方法及检验方法进行方法验证，以保证它的可靠性和灵敏度等能够满足清洁验证中的检验要求。

8、6.4. 根据生产产品的生产批量及药物溶解度来确定清洁验证的参照产品。6.5. 在进行完生产批次的清洁验证后，每次验证的所有验证项目均需符合可接受标准的要求。当清洁验证取样完成后，必须按照清洁程序再次对系统重新进行清洁，以保证所有来自验证过程中的残留物完全弃去。7. 验证实施前提条件7.1. 各相关人员已经经过岗位培训且考核合格，见人员培训及考核确认记录（附件1）。附件编号检查项目是否符合标准附件1人员培训及考核确认记录是 否检查人：日期： 年 月 日审核人：日期： 年 月 日7.2. 验证过程中所有与操作、设备、检验有关的操作方法、清洁方法、维护保养规程已编制完成并有相应的审批，所涉及的生产

9、设备、检验仪器均已经过验证。见验证相关文件确认记录（附件2）附件编号检查项目是否符合标准附件2验证相关文件确认记录是 否检查人：日期： 年 月 日审核人：日期： 年 月 日7.3. 实施验证前，与验证有关的所有设备、仪器均进行了确认；衡器、量具均已校验，且在校验效期以内，见检验仪器、设备及计量器具确认记录（附件3）附件编号检查项目是否符合标准附件3检验仪器、设备及计量器具确认记录是 否检查人：日期： 年 月 日审核人：日期： 年 月 日8. 人员确认 验证小组成员和所有参与测试的人员均经过验证方案的培训，记录在验证方案培训签到表中（附件4）。附件编号检查项目是否符合标准附件4验证方案培训签到表

10、是 否检查人：日期： 年 月 日审核人：日期： 年 月 日9. 风险评估经验证小组人员共同对配液系统的清洁方法进行了风险评估，对存在的质量风险提出了预防和纠正措施建议，具体见下表：风险因素风险影响现有控制措施可能性P严重性S检测性D风险优先数RPN风险级别建议采取措施人员操作未按规定进行操作产品交叉污染，设备污染制订清洁操作规程对人员进行培训24324中加强人员培训，尤其是新员工和转岗员工的培训要求每个清洁操作的人员参与清洁验证操作的顺序与规定不符24324中设备设备出现故障，实施清洁的参数与要求不符不能彻底清洁制订设备的维修保养规程设备再确认增加对清洁性能的确认2418低/清洁方法采用该方法

11、不能彻底对系统进行清洁产品交叉污染，设备污染清洁完成后进行目检35460高对清洁方法进行验证并根据实施情况进行再验证关键清洁时间待清洁放置时间过长产品残留于设备中，交叉污染，微生物滋生在规程中规定待清洁放置时间35345高在进行清洁验证是对规定的待清洁时间进行确认设备清洁后灭菌时间设备潮湿，微生物滋生规定清洁后立即灭菌25330中加强人员培训，设备灭菌后放置时间超过有效期，微生物滋生在规程中规定灭菌后的放置时间35345高在设备使用前确认灭菌时间在进行清洁验证时对规定的灭菌后放置时间进行确认清洁验证结果与残留量的真实值有可接受的偏差对于验证测定接近限度的结果，在实际应用中有可能超标清洁交果未达

12、到预期值，在实际应用中有可能超标对清洁验证采用的取样和检验方法进行验证4114低制定限度时加入安全因子测定的结果用回收因子修正评估人： 日期： 年 月 日根据风险评估，我们拟定了验证内容。10. 验证时间安排验证方案执行时间：*年 *月 *日 至*年 *月 *日。验证报告起草时间：*年 *月 *日 至*年 *月 *日。11. 验证内容11.1. 根据我公司生产的品种在水中的溶解度，确认为生化制品骨肽注射液，做为配液系统清洁验证的品种：11.2 其他品种的溶解度详见下表：品名内包装形式类型药液浓度氧化樟脑注射液西林瓶化学药品盐酸消旋山莨菪碱注射液西林瓶化学药品盐酸林可霉素注射液西林瓶化学药品盐酸

13、昂丹司琼注射液安瓿化学药品胸腺肽注射液安瓿生化药品香丹注射液西林瓶中药药品乌头注射液西林瓶中药药品维生素C注射液安瓿化学药品维生素B6注射液安瓿化学药品维生素B12注射液安瓿化学药品三磷酸腺苷二钠注射液西林瓶化学药品乳糖酸阿奇霉素注射液西林瓶化学药品葡萄糖注射液西林瓶化学药品葡萄糖酸钙注射液西林瓶化学药品尼莫地平注射液安瓿化学药品氯化钾注射液西林瓶化学药品鹿茸精注射液安瓿中药药品硫酸庆大霉素注射液西林瓶化学药品克林霉素磷酸酯注射液西林瓶化学药品肌苷注射液西林瓶生化药品肌氨肽苷注射液安瓿生化药品环磷腺苷葡胺注射液安瓿化学药品骨肽注射液安瓿化学药品更昔洛韦注射液安瓿化学药品肝水解肽注射液西林瓶生化

14、药品氟罗沙星注射液安瓿化学药品呋塞米注射液安瓿化学药品酚磺乙胺注射液西林瓶化学药品二乙酰氨乙酸乙二胺注射液西林瓶化学药品11.3. 清洁操作： 第一步、配制岗位人员，生产结束后对配液系统进行5分钟预清洗，清洗水全部排掉后，将钛滤器内钛棒取出，对钛棒及滤壳进行刷洗和冲洗干净后，重新装回配液系统上；所有滤芯滤器均按按*自动完整性测试仪使用、维护保养标准操作规、滤膜、滤芯使用标准操作规程进行在线完整性测试。第二步、配制岗位人员，按配液系统清洁标准操作规程，对整个配液系统进行了在线的清洗工作，主要包括浓配罐、钛滤器、0.45um滤芯滤器、管路及阀门部份；稀配罐、0.22um滤芯滤器、管路及阀门，及终端

15、0.22um滤芯滤器。操作人： 年 月 日复核人： 年 月 日QA人员： 年 月 日11.4. 清洁效果测试程序：按照物品清单，将验证用物品准备齐全，需要灭菌的物品在正常生产状态下进行灭菌，详见下表：物品清单名 称规格数 量是否灭菌灭菌要求准备人复核人日 期具塞锥形瓶150ml5个是 囗 否囗干热灭菌250、60 min年 月 日具塞锥形瓶500ml5个是 囗 否囗 年 月 日无菌取样瓶250ml5个是 囗 否囗年 月 日无菌取样瓶50ml5个是 囗 否囗年 月 日棉 签准备棉签10支，年 月 日质量控制部部长： 年 月 日11.5 在正常生产中使用配液系统，使用后视检污染的状态，将系统保持该

16、状态8小时，然后进行清洁效果测试。填写药液配液系统清洁验证前检查记录（附件5）和参照生产批清洁验证过程记录（附件6）。车间人员检查每一步操作，填写药液配液系统清洁操作确认记录（附件7）；车间操作人员对清洁后的配液系统进行最后的视检，同时填写附件8。附件编号检查项目是否符合标准附件5药液配液系统清洁验证前检查记录是 否检查人：日期： 年 月 日审核人：日期： 年 月 日附件编号检查项目是否符合标准附件6参照生产批清洁验证过程记录是 否检查人：日期： 年 月 日审核人：日期： 年 月 日附件编号检查项目是否符合标准附件7药液配液系统清洁操作确认记录是 否检查人：日期： 年 月 日审核人：日期： 年

17、 月 日11.4. 取样位置的确定：最难清洁部位：1、 浓配罐罐底出液口，以淋洗水取样，代表罐内表面的清洁情况；以棉签擦拭取样，代表罐内最难清洁部位，用N1表示；2、 浓配配液系统管路末端，与稀配罐的连接口，位于稀配室内。以淋洗水取样，代表配液系统内部整体的清洁情况；以棉签取样，代表浓配配液系统内最难清洁部位，用N2表示。3、 稀配罐罐底出液口，以淋洗水取样，代表罐内表面的清洁情况；以棉签擦拭取样，代表罐内最难清洁部位，用X1表示；4、 稀配系统管路末端，与储液罐的连接口，位于灌装室内。以淋洗水取样，代表稀配系统内部整体的清洁情况；以棉签取样，代表系统管路内最难清洁部位,用用X2表示。确认人（

18、验证小组成员）：年 月 日审核人（质量部经理）：年 月 日11.5. 取样方法：取样方法：第一步、淋洗水理化取样质量控制部QC人员，在质量保证部人员QA人员的监督下进行取样，用150ml具塞锥形瓶分别在N1、X1位置取淋洗水100ml，在具塞锥形瓶外壁用玻璃笔标注编号为N1-LH、X1-LH代表；用500ml具塞锥形瓶分别在N1、X1位置取淋洗水400ml，在具塞锥形瓶外壁用玻璃笔标注编号为N2-LH、X2-LH，对上述标号淋洗水进行残留量、pH值和电导率的测定。第二步、淋洗水微物物取样质量控制部QC人员，在质量保证部人员QA人员的监督下进行取样，用250ml无菌取样瓶分别在N1、X1、N2、

19、X2点接取淋洗水200ml，在无菌取样瓶外壁用玻璃笔标注编号为N1-LW、X1-LW和 N2-LW、X2-LW，进行微生物限度测定。第三步、淋洗水细菌内毒素取样质量控制部QC人员，在质量保证部人员QA人员的监督下进行取样，用无50ml菌取样瓶分别在N1、X1、N2、X2点接取淋洗水30ml，无菌取样瓶外壁用玻璃笔标注编号为N1-LN、X1-LN 、N2-LN、X2-LN进行细菌内毒素检测。第四步、棉签擦拭微生物取样质量控制部QC人员，在质量保证部人员QA人员的监督下进行取样，N1、X1点难冲洗部位采用棉签擦拭法，擦拭面积为25cm2，标为N1-MW、X1-MW；N2、X2点难冲洗部位采用棉签擦

20、拭法，擦拭与药液接触的全面积，标为N2-MW、X2-MW进行微生物限度检测。第五步、棉签擦拭残留量测定取样质量控制部QC人员，在质量保证部人员QA人员的监督下进行取样，对N1、X1点采用棉签擦拭法再取样，擦拭面积为100cm2，溶于10ml水中，标为N1-MC、X1-MC，进行残留量检测。QC人员： 年 月 日QA人员： 年 月 日质量控制部部长： 年 月 日11.6. 药液配液系统灭菌后存放时间的验证之系统再清洁配液系统的再清洁：第一步、配制岗位人员，按配液系统清洁标准操作规程，对整个配液系统进行了CIP、SIP工作，主要包括浓配罐、钛滤器、0.45um滤芯滤器、管路及阀门部份；稀配罐、0.

21、22um滤芯滤器、管路及阀门，及终端0.22um滤芯滤器部份。第二步、灭菌结束后使系统内部自成密闭系统，并关闭阀门密闭存放。在存放25h时取样，进行无菌检测。操作人： 年 月 日复核人： 年 月 日QA人员： 年 月 日药液配液系统灭菌后存放时间的验证之无菌取样无菌取样方法：质量控制部QC人员，在质量保证部人员QA人员的监督下进行取样，用250ml无菌取样瓶（）分别在N1、X1、N2、X2点接取冷凝水各200ml，标为N1-WJ、X1-WJ和N2-WJ、X2-WJ填写取样表后由QC人员将样品带至实验室进行无菌检测。QC人员： 年 月 日QA人员： 年 月 日质量控制部部长： 年 月 日11.7

22、. 取样及检测对应表取样位置及编号取样方法样品编号检验项目配液罐底出液口（N1）淋洗水取样100mlN1-LH 残留量淋洗水取样400mlN1-LH pH值、电导率、淋洗水取样N1-LN细菌内毒素淋洗水取样N1-LW微生物限度棉签擦拭取样25cm2N1-MW 微生物限度棉签擦拭取样100cm2N1-MC残留量冷凝水取样200mlN1-WJ无菌(25小时取样)配液系统连接管路末端（N2）淋洗水取样100mlN2-LH 残留量淋洗水取样400mlN2-LHpH值、电导率淋洗水取样30mlN2-LN细菌内毒素淋洗水取样200mlN2-LW微生物限度棉签擦拭取样全面积N2-MW 微生物限度冷凝水取样2

23、00mlN2-WJ无菌(25小时取样)取样位置及编号取样方法样品编号检验项目稀配罐底出液口（X1）淋洗水取样100mlX1-LH 残留量淋洗水取样400mlX1-LH pH值、电导率、淋洗水取样X1-LN细菌内毒素淋洗水取样X1-LW微生物限度棉签擦拭取样25cm2X1-MW 微生物限度棉签擦拭取样100cm2X1-MC残留量冷凝水取样200mlX1-WJ无菌(25小时取样)稀配系统连接管路末端（X2）淋洗水取样100mlX2-LH 残留量淋洗水取样400mlX2-LHpH值、电导率淋洗水取样30mlX2-LN细菌内毒素淋洗水取样200mlX2-LW微生物限度棉签擦拭取样全面积X2-MW 微生

24、物限度冷凝水取样200mlX2-WJ无菌(25小时取样)QC取样人员： 年 月 日 年 月 日QA人员： 年 月 日年 月 日质量控制部部长： 年 月 日年 月 日11.8. 验证批次为证明清洁程序的有效性，需进行连续三个成功的清洁循环，故选取三批正常生产批（批号：*、*、*），在生产结束后进行清洁验证具体详见下表：序 号生产日期品种名称批 号批生产量第1批骨肽注射液40000支第2批骨肽注射液40000支第3批骨肽注射液40000支确认人（验证小组成员）：年 月 日审核人（质量部总经理）：年 月 日11.9. 可接受标准与检验方法序号检查项目可接受标准1设备清洁目测设备内、外表面应洁净，无肉

25、眼可见颗粒物、残留污物、污渍等。2残留量检查标准最终淋洗水中骨肽注射液产品残留量限度确定为10g/ml。3残留量检查标准棉签擦拭取样骨肽注射液残留量限度确定为2.9g/cm24PH5.07.05电导率2.1S/cm6细菌内毒素细菌内毒素0.25EU/ml。7微生物限度棉签擦拭法：细菌、霉菌及酵母菌总数小于1cfu/25cm2；淋洗水法：细菌、霉菌、酵母菌总数10cfu/100ml。8无菌检查无菌落生长确认人（验证小组成员）：年 月 日审核人（质量部总经理：）年 月 日序号检查项目检验方法1设备清洁参照产品生产结束后，由生产车间负责检查，按照清洁程序清洁配液系统，对清洁后的系统内、外表面进行检查

26、。2残留量检查标准1、最终淋洗水中骨肽注射液产品残留量限度确定为10g/ml。2、测定：精密量取上述溶液各10l注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算供试品中骨肽注射液的残留量。检测结果见附页。3残留量检查标准？4PH取供试品100ml，加饱和氯化钾溶液0.3ml，照（SOP编号*）pH值检测法操作规程（SOP编号*）测定。检测结果见附件10。5电导率取供试品100ml，照（SOP编号*）制药用水电导率测定法操作规程测定。检测结果见附件10。6细菌内毒素取供试品，按（SOP编号*）细菌内毒素检查法操作规程检查。检测结果见附件10。7微生物限度1、 棉签、分别取N1-MW、N2-MW，

27、X1-LW、X2-LW加入无菌水200ml，充分振摇10分钟，用薄膜过滤法过滤至两个滤筒内，每个滤筒100ml，取下滤膜菌面朝上一个贴于营养琼脂培养基平板上，另一个贴于玫瑰红钠琼脂培养基平板上，营养琼脂培养基平板置于3035培养3天，玫瑰红钠琼脂培养基平板置2328培养5天，合并计数。检测结果见附件10。2、 淋洗水分别取冷却至室温的样N1-LW、N2-LW，X1-LW、X2-LW冲洗水各200ml，用薄膜过滤器过滤，将滤膜取出，菌面朝上，分别平铺在营养琼脂培养基平板和玫瑰红钠琼脂培养基平板上。细菌置3035培养3天，霉菌、酵母菌置2328培养5天，合并计数。检测结果见附件10。8无菌检查取供试品60ml，平均分成两份，每份30ml，采用集菌仪过滤，将供试品分别过滤到集菌器里，用硫乙醇酸盐流体培养基和改良马丁培养