定量药理学完整课件.pptx

1、定量药理学（Pharmacometrics）定量药理学以数学和统计方法来描述、理解和预测药物的药物动力学和药效动力学行为，并对其中的信息的不确定性进行量化。定量药理学使得新药研发和药物治疗中基于数据的决策更为合理。Company LogoPharmacometrics生物药剂学药物动力学群体药物动力学药动学/药效学模型化/仿真定量药理学核心学科生物药剂学研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程，阐明药物的理化性质与剂型因素，生物因素与药效之间相互作用的学科。药物因素生物因素吸收（A）OrOr分布（D）OrOr代谢（M）OrOr排泄（E）OrOr4生物药剂学吸收、分布、代谢、排泄(AD

2、ME过程)5药物经消化道的吸收过程6生物膜的结构与功能7药物的透膜吸收过程8P-糖蛋白（P-gp）的底物9药物的分布组织血流量药物的组织亲和力血浆蛋白结合体液的pH和药物的理化性质体内屏障血脑屏障胎盘屏障血眼屏障10药物I相生物转化反应的主要例子药物的代谢11II相生物转化反应的主要药物药物的代谢12药物的排泄生物药剂学研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程，阐明药物的理化性质与剂型因素，生物因素与药效之间相互作用的学科。药物因素生物因素吸收（A）OrOr分布（D）OrOr代谢（M）OrOr排泄（E）OrOCompany LogoPharmacometrics生物药剂学药物动力学群

3、体药物动力学药动学/药效学模型化/仿真定量药理学核心学科药物动力学(pharmacokinetics，PK)应用动力学原理阐明药物的体内过程，定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄（ADME）诸过程随时间变化的规律，并以数学模型进行表述。Non-linear PharmacokineticsT1/2CLAUC当CoKm时CssKoKm时稳态时实例 1（非线性过程的模型化）线性模型（低剂量）：非线性模型（高剂量）：参数初值的确定作lnC-t图知低,中两剂量基本在线性范围,而高剂量则进入了非线性范围.一级吸收一级消除的一室模型:Vm/Km 0.950/hr，Ka2.65/hr,V/F=0.9

4、39 L Km及Vm值的确定:高剂量lnC-t曲线Cmax后线段分为两个斜率,两段相交的区段的纵座标即为lnKm的大致值:Km6Vm=(Vm/Km)*Km=0.95*66 V/F=KaXo/A/(Ka-Vm/Km)0.94实例 2（非线性过程的模型化）当剂量较小,处于线性范围时参数初值由lnC-t图知低剂量时基本符合线性二室模型,回归得A,B,为:计算得K21=1.44,Vm/Km=1.29,K12=2.17,Vc=0.70 L/kg.高剂量lnC-t曲线显示Km2,相应的Vm=2.6实例 3（非线性过程的模型化）如X/V Km因此实例 4（非线性过程的仿真模拟）实例 5（非线性过程的仿真模拟

5、）实例 6（非线性过程的仿真模拟）实例 7（非线性过程的仿真模拟）实例 7（非线性过程的仿真模拟）生理学药物动力学模型Physiologically Based Pharmacokinetics-PBPK清除率(CL)与固有清除率(CLint)组织中药物清除速率=(组织清除率)*(体液中药物浓度)肾清除率(CLr)肝清除率(CLh)药物在单个组织中的行为药物迅速在组织与间液之间达平衡，且Fub*CLintQ实例1 PBPK Modeling大鼠静脉注射某药物2mg后得静脉v，肺p，肝h，消化道g以及肾r等组织中不同时间的浓度如下:各部分的微分方程为1.动 脉2.静 脉3.肺 脏4.慢组织5.快

6、组织6.消化道7.肝 脏8.肾 脏Company LogoPharmacometrics生物药剂学药物动力学群体药物动力学药动学/药效学模型化/仿真定量药理学核心学科群体药物动力学(Population pharmacokinetics，PopPK)将药物动力学房室模型理论与统计学原理相互结合，定量表述和预测药物的体内过程、各种可能的影响因素，以及群体内个体间与个体内的变异水平。Company Logo群体药物动力学的研究目的分别评估个体间、个体内随机变异 性的影响观察相关因素(固定效应)对於群体药物动力学和药效动力学的影响更加深入完整地理解药物的体内过程123观测病人群体的药物动力学和药效动

7、力学的整体特征Company Logo药物动力学中群体、亚群体与个体的关系亚群体群体亚群体i个体个体jCompany Logo群体药物动力学模型与传统药物动力学模型的比较一室模型静脉给药某药物静脉给药时服从一室模型分布，且其表观分布容积(V)与体重(BW)呈正相关关系。ivX,VXoKCompany Logo普通药物动力学表达方法i:亚群体/个体序号*k:采样点序号pop:群体BW:体重校正系数*:普通药物动力学不区分亚群体与个体的差异Company Logo群体药物动力学表达方法i:亚群体序号 j:个体序号 k:浓度值序号pop:群体:参数的个体间变异:模型误差(个体内/实验间变异)Comp

8、any LogoPopPK研究方法、对象对药物体内过程可能产生影响的因素Non-linear Mixed Effect Modeling(NONMEM)非线性混合效应模型法群体药物动力学研究对象固定效应因素个体间变异随机效应因素个体间变异个体内/试验间变异血药浓度-时间Company Logo固定效应因素-易测量，相对稳定生理学因素病理学因素环境因素年龄、性别、体重、种族、肝肾功能、习惯嗜好(烟、酒、茶、橙汁饮料)等疾病种类、程度、并发症、合并用药等实验人员、场所、时间、药品批次、来源等Company Logo连续性变化因素-年龄、体重、肝肾功能等非连续性变化因素-种族、嗜好、性别等固定效应因

9、素对药物体内过程的影响方式固定效应Company Logo连续性变化因素-年龄、体重、肝肾功能等非连续性变化因素-种族、嗜好、性别等固定效应因素对药物体内过程的影响方式固定效应Company Logo连续性变化因素-年龄、体重、肝肾功能等非连续性变化因素-种族、嗜好、性别等固定效应因素对药物体内过程的影响方式固定效应Company LogoPopPK研究方法、对象对药物体内过程可能产生影响的因素群体药物动力学研究对象固定效应因素个体间变异随机效应因素个体间变异个体内/试验间变异血药浓度-时间Non-linear Mixed Effect Modeling(NONMEM)非线性混合效应模型法Co

10、mpany Logo个体间随机变异:N(0,2)个体内/实验间随机变异:N(0,2)随机效应因素-难以预知，但符合某种分布特征未知的生理病理状态、无法测定的病理或遗传学差异、不易察觉的环境变化、无法避免的测量误差以及模型偏差随机效应Company Logo个体间随机变异:N(0,2)Ppopi:亚群体i的参数典型值Pij:亚群体i个体j的参数个体值ij:个体间随机变异Company Logo参数个体间随机变异的分布特征-正态分布与对数正态分布Company Logo个体间随机变异:N(0,2)个体内/实验间随机变异:N(0,2)随机效应因素-难以测量，但符合某种分布特征未知的生理病理状态、无法

11、测定的病理或遗传学差异、不易察觉的环境变化、无法避免的测量误差以及模型偏差随机效应Company Logo个体内/实验间随机变异:N(0,2)i:亚群体序号 j:个体序号 k:浓度值序号Yobs：观测值 Ypred:预测值:模型误差(个体内/实验间变异)Company Logo个体内/实验间随机变异引起的模型误差Company Logo药物动力学中的常用研究方法NPD与NADSTS简单合并数据法与简单平均数据法 将所有个体的数据合并之后进行处理，仿佛这些数据均来 自于同一个体。标准两步法第一步:对各个体数据分别拟合,得出每一个体的药物动力学参数第二步:由个体参数求算群体平均,方差和协方差等。C

12、ompany Logo药物动力学中模型拟合常用算法最小二乘法与扩展最小二乘法(OLS与ELS)Company Logo药物动力学中模型拟合常用算法贝易斯氏评估法(Bayesian Estimation)贝易斯定理根据某一事件以往发生的概率特征(前置分布)来预测其今后发生的可能性(后发概率)Thomas Bayes was the son of London Presbyterian minister Joshua Bayes2 and perhaps born in Hertfordshire.3 In 1719 he enrolled at theUniversity of Edinburg

13、h to study logic and theology.On his return around 1722 he assisted his father at the latters non-conformist chapel in London before moving to Tunbridge Wells,Kent around 1734.There he became minister of the Mount Sion chapel until 1752.4He is known to have published two works in his lifetime,one th

14、eological and one mathematical:Divine Benevolence,or an Attempt to Prove That the Principal End of the Divine Providence and Government is the Happiness of His Creatures(1731)An Introduction to the Doctrine of Fluxions,and a Defence of the Mathematicians Against the Objections of the Author of the A

15、nalyst(published anonymously in 1736),in which he defended the logical foundation of Isaac Newtons calculus(fluxions)against the criticism ofGeorge Berkeley,author of The AnalystIt is speculated that Bayes was elected as a Fellow of the Royal Society in 1742 5 on the strength of theIntroduction to t

16、he Doctrine of Fluxions,as he is not known to have published any other mathematical works during his lifetime.In his later years he took a deep interest in probability.Stephen Stigler feels that he became interested in the subject while reviewing a work written in 1755 by Thomas Simpson,6 but George

17、 Alfred Barnard thinks he learned mathematics and probability from a book by de Moivre.7 His work and findings on probability theory were passed in manuscript form to his friend Richard Price after his death.By 1755 he was ill and in 1761 had died in Tunbridge.He was buried in Bunhill Fields Cemeter

18、y in Moorgate,London where many Nonconformists lie.http:/en.wikipedia.org/wiki/Thomas_BayesCompany Logo群体模型的构成个体内模型(Intra-Indv/Inter-Occasion)个体间模型(Inter-Indv)or群体药物动力学模型Company Logo群体药物动力学（NONMEM法）的特点小结对于富集各固定效个体间/个临床各期中或稀疏数应影响的体内随机对于药物动据组(rich统计学评变异水平力学/药效or sparse价的定量评动力学相关data set)的分析估关系（PK/PD）的

19、研究Company Logo模型化基本过程Your TextBasePopulationValidationInspectionModelModelModelInspectionDataDCompany Logo模型化基本过程数据检视/协变量分析异常值协变量作图法制表法作图法制表法Company Logo模型化与仿真基本过程数据检视/协变量分析异常值协变量作图法制表法作图法制表法Company Logo模型化基本过程药动基础模型与误差模型基础模型误差模型OFV作图法合理性个体间个体内/实验间Company LogoBase Model的选定合理范围目标函数好模型作图法Company Logo正

20、向模型化/逆向模型化过程正向模型化P0.05基础模型逐个加入各个协变量，根据OFV，图形，参数的精度以及合理性等全量模型逆向模型化P0.005全量模型逐一减去各协变量，根据 OFV，图形，参数的精度以及合理性等最终模型药物动力学/药效动力学(Pharmacokinetics/Pharmacodynamics，PKPD)将药物在体内或体外的药物动力学水平与药效学指标动态结合，以各种合理的数学模型定量表述和预测二者间的关系。Company LogoPharmacokinetics&Pharmacodynamics,PK/PD血药浓度与药效之间的关系直接效应模型(Direct Effect Mode

21、l)生物相模型(Biophase Model)间接效应模型(Indirect Response Model,IDR)其它模型Company LogoPharmacokinetics&Pharmacodynamics,PK/PD血药浓度与药效之间的关系全或无反应，分级反应（非连续型反应）梯度反应（连续型反应）单剂量效应Company LogoPharmacokinetics&Pharmacodynamics,PK/PDCurve ACurve B-逆时针滞后回线(counter-clockwise hysteresis loop)Curve C-顺时针滞后回线(clockwise hystere

22、sis loop)Company LogoPharmacokinetics&Pharmacodynamics,PK/PDCurve B-Counter-clockwise hysteresis loop作用部位不处于血液隔室（中央隔室）或不是血液循环相对充分的器官药效不是直接反应药效来自于某一活性代谢产物与药物的浓度相比，药效与药物的作用时间的关系更加密切Company LogoPharmacokinetics&Pharmacodynamics,PK/PDCurve C-Clockwise hysteresis loop出现急性耐受性，去敏化负反馈调节测定的是一没有活性的代谢产物单剂量效应Co

23、mpany LogoPharmacokinetics&Pharmacodynamics,PK/PDPharmacodynamic ModelSigmoid model(Hills equation)Company LogoPharmacokinetics&Pharmacodynamics,PK/PDPharmacodynamic ModelSigmoid model(Hills equation)C=0 CECCompany LogoPharmacokinetics&Pharmacodynamics,PK/PDPK/PD ModelBiophase for time delay in PD C

24、ompany LogoPharmacokinetics&Pharmacodynamics,PK/PDPK/PD ModelBiophase Model:Basic AssumptionsBasic Assumptions-for biophaseHypothetical compartment with negligible mass transfer which doesnt affect PKAccounts for hysteresis due to distributional delaysSmaller keo values produce later Company LogoPha

25、rmacokinetics&Pharmacodynamics,PK/PDPK/PD ModelBiophase Model:ECompany LogoPharmacometrics生物药剂学药物动力学群体药物动力学药动学/药效学模型化/仿真定量药理学核心学科模型化与仿真(Modeling and Simulation，M&S)模型化：根据科学假设针对数据建立模型仿真：根据已有的模型模拟可能的数据实践学习/理解 理论实践再学习/再理 解DataModelModelingSimulation确认（数据）（模型）（新数据）研究展望药物动力学-群体药物动力学传统房室模型-基于解剖生理/作用机制的生理学模型药物动力学-药物动力学/药效动力学药物动力学/药效动力学-基于机制的药物动力学/药效动力学群体药物动力学和药物动力学/药效动力学被动表述-主动参与，主动干预临床药学/治疗药物监测新药研制的各期的模型化与仿真