房颤规范管理路径版.docx

1、房颤规范管理路径版心房颤动规范管理路径一、心房颤动患者得筛查二、心房颤动分诊、诊断及鉴别诊断三、心房颤动风险评估四、心房颤动得抗凝治疗五、心房颤动得心率控制六、心房颤动得节律控制七、心房颤动得介入治疗八、心房颤动得外科治疗九、心房颤动栓塞、出血并发症得会诊及管理十、心房颤动患者得随访十一、心房颤动数据库得填报附录：参考文献心房颤动导管消融临床路径左心耳封堵术临床路径一、心房颤动患者得筛查心房颤动（AF）得筛查工作对于早期诊断、及时给予干预治疗、减少并发症具有重大意义。筛查开展得地点可以在医院门诊、社区医院、公园及广场等人流量集中得地方。筛查通常就是免费进行，普通人群自愿参与，此属于机会性筛查。

2、据统计分析，心血管病专科医院AF筛查阳性率在8%10%。目前筛查方法及工具多种多样：1、症状询问、脉搏触诊、自动血压测量等，此类方法虽简便易行，敏感性为87%97%，但特异性仅70%81%；2、单导联心电图，为目前进行AF筛查得首选工具，具有方便快捷、识别准确、图形可以保存并通过电子邮件发送等优点，其敏感性为94%98%，特异性76%95% 1, 2；3、多导联心电图，如医院常用得3导Holter、12导Holter等，结果准确可靠，但存在费用相对较高、耗时太长、无法进行广泛筛查等问题；4、与智能手机、智能手表相结合得智能穿戴设备，可以由筛查对象自行购置，用于长期监测，其敏感性98、5%，特异

3、性91、4% 36；5、植入设备，如植入式Holter、永久性起搏器、ICD、CRT等，此类设备可以提示心房高频事件，部分设备可以提供心腔内电图以助诊断，结果可靠，可以有长达数年得监测时间，但费用昂贵、为有创性诊疗、无法大面积筛查 7-9。 图1 AF患者得筛查流程图二、AF患者得分诊、诊断及鉴别诊断1 AF患者得分诊流程 AF患者到达医院后，医护人员需要根据病情严重程度、血流动力学就是否稳定进行分诊，既要保证危重患者得到及时救治，又要保证医疗资源不被浪费10, 11。 图2 AF患者得分诊流程图2 症状性AF得诊断及鉴别诊断 AF得主要症状有心悸、胸闷等，在缺乏直接证据得情况下，需要鉴别有相

4、同症状得其她疾患，如阵发性室上性心动过速、频发早搏、甲状腺功能亢进等。 图3 症状性AF得诊断及鉴别诊断流程图表1 改良EHRA评分，用以量化AF相关症状 12改良EHRA评分症状描述1无无任何症状2a轻日常生活不受影响2b中日常生活虽不受限，但受房颤症状困扰3重日常生活受限于房颤症状4致残日常生活因房颤症状终止三、AF患者得风险评估患者在确诊为AF后，需要进行相关风险评估。1 栓塞风险评估。目前常用CHA2DS2-VASc评分来进行栓塞风险得评估。如果为0分，可以不进行抗凝治疗，但需要注意到得就是，0分仅仅只就是说明血栓风险低，但并不意味着绝对不会发生栓塞事件；1分（女性性别独立1分除外），

5、可以接受口服抗凝药物治疗；2分则推荐抗凝治疗 13-15。2 出血风险得评估。目前主要采用HAS-BLED评分法，2分提示出血风险较低；3分提示出血风险较高，但出血风险高并不意味着必须停用抗凝治疗，而应该注意筛查并纠正增加出血风险得可逆因素，并在接受抗凝治疗后加强监测，比如监测INR并努力保证其在治疗窗得稳定性 13-15。3 其她综合评估。如进行瓣膜病评估，决定手术方式及使用何种口服抗凝药物治疗；进行肥胖评估，决定就是否需要进行AF得上游治疗；进行肾功能评估，以决定采用何种抗凝药物治疗以及药物得剂量如何调整；进行呼吸疾病得评估，决定采用何种治疗方式，以及控制心室率得受体阻滞剂就是否能够使用等

6、 12, 14。卒中风险评估（CHA2DS2-VASc评分） 图4 AF患者得风险评估流程图表2 非瓣膜病性AF患者脑卒中危险CHA2DS2-VASc评分危险因素积分（分）充血性心力衰竭/左心室功能障碍（C）1高血压（H）1年龄75岁（A）2糖尿病（D）1脑卒中/TIA/血栓栓塞病史（S）2血管疾病（V）1年龄6574（A）1性别（女性，Sc）1总积分9注：TIA=短暂性脑缺血发作表3 非瓣膜病性AF患者出血风险HAS-BLED评分危险因素积分（分）高血压（H）1肝肾功能异常（各1分，A）1或2脑卒中（S）1出血（B）1INR值易波动（L）1老年（如年龄65岁，E）1药物或嗜酒（各1分，D）1

7、或2最高值9注：高血压定义为收缩压160mmHg（1mmHg=0、133 kPa）；肝功能异常定义为慢性肝病（如肝纤维化）或胆红素2倍正常值上限，丙氨酸转氨酶3倍正常值上限；肾功能异常定义为慢性透析或肾移植或血清肌酐200mol/L；出血指既往出血史与/或出血倾向；国际标准化比值（INR）值易波动指INR不稳定，在治疗窗内得时间60%；药物指合并应用抗血小板药物或非甾体类抗炎药附：瓣膜病患者评估推荐在严重得二尖瓣关闭不全、左心室收缩功能保留并新发房颤得患者中，尽快行二尖瓣手术就是合理得，尤其就是二尖瓣病变可以通过整形修复而无需换瓣得时候对于无症状得、重度二尖瓣狭窄合并新发房颤得患者，二尖瓣瓣膜

8、分离术就是合理得。附：肥胖患者评估推荐减肥以及其她危险因素得控制有助于房颤负荷得降低及减轻症状。附：呼吸疾病患者评估推荐当房颤与急性肺部疾病或慢性肺部疾病急性加重相关时，纠正低氧血症就是治疗房颤得关键对所有得房颤患者，都应询问有无阻塞性睡眠呼吸暂停综合征得相关表现，排查有无阻塞性睡眠呼吸暂停综合征优化阻塞性睡眠呼吸暂停综合征得治疗，有助于减少房颤复发与提高房颤得治疗效果附：肾脏疾病患者评估推荐所有合并肾病得患者都应该测量肌酐并计算肌酐清除率，为房颤药物治疗得剂量调整提供依据。所有使用口服抗凝药物得房颤患者，建议至少每年复查一次肌酐，从而评价慢性肾脏病得情况。四、AF患者得抗凝治疗1 AF导管消

9、融围术期得抗凝治疗既往常规在导管消融术前停用华法林，采用低分子肝素替代。但新近指南建议围术期持续服用华法林，不采用替代治疗，出血并发症发生率并无显著增加。新型口服抗凝药物可以术前12小时停用，术后APTT降至250s以下后可以重新开始口服 14, 16, 17。图5 AF患者导管消融围术期得抗凝治疗流程图2 AF合并PCI得抗凝治疗AF合并冠心病需要接受PCI治疗得患者，在临床上很常见。其抗栓治疗既需要考虑支架内血栓风险，又要兼顾出血风险，对于临床医生而言就是一种挑战。目前已有部分小样本量研究探讨了单用一种抗血小板药物加一种口服抗凝药物在术后持续服用一年，然后改用单独口服抗凝药物得安全性，其结

10、果并没有增加ACS事件得发生率，但该结论还需要大样本量得研究来证实 12, 18。 图6 AF合并PCI得抗凝治疗流程图DAPT：双联抗血小板治疗，SAPT：单抗血小板治疗3 左心耳封堵术后得抗凝治疗左心耳封堵术后在内皮化之前需要持续进行抗凝治疗45天，在此之后可以改用抗血小板治疗。五、AF得心率控制1 AF急性期心率控制流程最新指南推荐：持续时间大于48小时得急性AF优先选择控制心室率治疗 19。AF持续时间不明确，无论有无其她合并症，首选控制心室率治疗。1、1 单一药物治疗钙离子拮抗剂及受体阻滞剂为控制心室率治疗得一线药物，洋地黄类仅作为二线药物应用。伊伐布雷定（一种选择性窦房结抑制剂）或

11、决奈达隆（属于III类抗心律失常药）不推荐应用于AF得心室率控制得治疗20。急性AF发作目标心室率应控制在80100次/分，但RACE前瞻性II期临床试验证实相对宽松得心室率控制目标（静息心率小于110次/分）较之严格心室率控制目标（静息心率80100次/分）具有等同得治疗效果且副作用更小21,22。治疗急性AF发作可首选快速静脉推注地尔硫卓0、25mg/kg，然后以5-20mg/h得速度静脉滴注维持；如AF时伴RASS兴奋或心肌缺血，可选用受体阻滞剂如艾司洛尔以0、5mg/kg得负荷量静脉推注，然后以0、050、2mg/kg静脉滴注维持治疗。1、2 联合用药治疗单一用药心室率不易控制时可选择

12、受体阻滞剂或钙离子拮抗剂联合地高辛治疗。有研究证实地高辛与受体阻滞剂联用时控制心室率效果优于与钙离子拮抗剂联用。此外，地高辛与卡维地洛（对比单用卡维地洛时）联用时可改善心室率得控制及左心室功能。尽管多个随机对照试验已证实地高辛对心室率得控制就是有效得，但地高辛得治疗窗较窄，其治疗剂量与中毒剂量较接近，可能增加死亡率23,24。另外，钙离子拮抗剂可降低地高辛血药浓度得清除率，容易导致地高辛中毒。因此尽管地高辛就是首选得辅助性治疗药物，但其与受体阻滞剂及钙离子拮抗剂联合应用时应非常谨慎，因为其有导致心动过缓及低血压得潜在风险。1、3 特殊情况得治疗 AF合并严重左心衰及低血压、急性心肌梗死合并AF

13、、预激伴AF、心脏外科术后新发快室率AF等首选电复律治疗。但电复律治疗延迟或无条件电复律治疗时，应及时选择恰当得抗心律失常药物治疗。1、3、1 AF合并严重左心衰及低血压 对AF合并严重左心衰及低血压可选用胺碘酮及地高辛控制心室率治疗，急性左心衰伴快心室率反应优先选择地高辛控制心室率治疗19。1、3、2 急性心肌梗死合并AF 急性心肌梗死合并AF药物治疗首选胺碘酮。循证医学证实，胺碘酮可明显降低心肌梗死后患者心律失常相关得病死率，且无明显不良反应25，但在用药过程中应严密监测心率、心律及血压变化，强调个性化用药。1、3、3 预激伴AF 预激伴AF禁用阻滞或延长房室结传导得药物（如地高辛、维拉帕

14、米、地尔硫卓等）。药物治疗可选用氟卡尼或胺碘酮，但氟卡尼禁忌用于血流动力学障碍得AF，尤其对心肌缺血或合并器质性心脏病得AF患者。此外，因预激伴AF得患者有猝死风险，应积极接受预激综合征得射频消融治疗。1、3、4 AF合并其她器质性心脏病 对合并器其她质性心脏病（如高血压、心脏瓣膜病）得AF患者因心室率过快而出现左心功能障碍，控制心室率得治疗并不能改善患者得临床症状，对于这类患者更应强调对AF复律得治疗。1、3、5 心脏外科术后新发AF 胺碘酮及受体阻滞剂为心脏外科术后新发AF得首选用药 26,27，钙通道阻滞剂作为二线药物，一般不选择洋地黄类药物。对合并左心功能障碍（EF20%）、难治性AF

15、、血流动力学障碍首选胺碘酮治疗28。同时，AF发作期间应进行抗凝治疗。阻滞剂、地尔硫卓或维拉帕米检查既往用药情况、避免药物合用初始心率控制目标植为110次/min图7 AF急性期心率控制流程图图8 特殊情况时心率控制流程图BB：受体阻滞剂，CCB：钙离子拮抗剂2 AF长期心率控制流程AF得长期心率控制应以控制原发病、改善症状、抑制心肌重构为目得。一线用药以受体阻滞剂及非二氢吡啶类钙拮抗剂为主，胺碘酮可作为二线用药。在应用非二氢吡啶类钙拮抗剂时，必须评估患者EF值，如40%时则慎用或禁用。如果经过正规得药物治疗，心室率无法控制，且诱发心衰、心绞痛等症状，可考虑进行房室结消融加永久性起搏器植入术，

16、但此种治疗方式为毁损性、不可逆转，需要严格把握适应证。图9 AF长期心率控制流程图六、AF得节律控制 研究证实新发AF持续8小时后，50%可自行转律，持续8小时后未自行转律得AF，选择复律治疗优于控制心室率得治疗。1 药物复律持续时间不超过48小时得AF，可选择氟卡尼、普罗帕酮（I类抗心律失常药）或胺碘酮、决奈达隆、伊布利特、多菲利特（III类抗心律失常药）等抗心律失常药物进行AF复律治疗。AF合并器质性心脏病（如冠心病或低射血分数）应用Ic类抗心律失常药物可能导致严重得恶性心律失常。因此，AF同时有合并器质性心脏病禁用Ic类药物 29,30。AF合并心脏收缩功能障碍时应用伊布利特增加致尖端扭

17、转性室速得风险30。指南推荐对合并心力衰竭得AF，抗心律失常药物只选择胺碘酮或决奈达隆。2 电复律治疗同步直流电复律对持续时间小于48小时得急性AF效果显著，尤其广泛应用于血流动力学障碍得AF得急诊处理。阵发性AF合并临床相关症状或控制心室率治疗效果不理想，可选择同步直流电复律治疗。有证据表明，AF恢复窦性心律，可明显提高患者左室射血分数及改善患者得生活质量31。值得重视得就是AF复律治疗存在血栓栓塞得风险，研究表明98%得血栓栓塞发生在AF转律后得第10天32。因此发作超过48h且合并血流动力学障碍，需要立即转复，应给予肝素（无论普通肝素还就是低分子肝素）诱导抗凝后转复。复律治疗前推荐先行心

18、脏超声检查，经胸心脏超声检查能有效得发现左房及左室壁血栓，但无法辨别左心耳血栓29。虽然经食管超声可以用来评价左心耳有无血栓，但在急诊情况下往往不可行。即使食管超声没有证实心房存在血栓，若患者具有危险因素，还就是要考虑抗凝问题。指南推荐，甚至对于持续时间不超过48小时得急性AF，复律前应首先用低分子肝素或普通肝素进行抗凝治疗预防血栓栓塞风险29。3 电复律联合药物治疗研究表明对短期入院得AF患者：24小时内同步直流电复律成功得比例高达93%，而单纯用抗心律失常药物复律成功得只有51%33。同步直流电复律联合抗心律失常药物综合治疗能提高患者近期及远期得预后34,35。氟卡尼、胺碘酮、普罗帕酮、伊

19、布利特及索她洛尔等抗心律失常药物可提高复律得成功率29。另外，AF复律治疗前，应用受体阻滞剂、地尔硫卓或维拉帕米等抗心律失常药物控制心室率治疗，已被广泛接受认可29，随访结果证实，应用该治疗方案能明显降低AF患者得总住院率。4 近期发作得AF节律控制流程图近期发现得AF可以有症状，亦有接近45%得患者没有任何症状，而在体检时无意中被发现。如果血流动力学不稳定，应立即进行体外同步直流电复律；如果血流动力学稳定，可以选用胺碘酮、伊布利特、维纳卡兰、氟卡尼、普罗帕酮等药物进行转复治疗（左房血栓排除流程见上节，本节不再进行讨论）。AF急性发作图10 AF得节律控制流程图图11 近期发作得AF节律控制流

20、程图七、AF得介入治疗1、AF得导管消融目前包含射频消融及冷冻球囊消融两种主要方式，其基石均为肺静脉电隔离。同时，应寻找非肺静脉触发灶一并消融，以降低复发率；应严格以不能诱发AF为手术终点。图12 AF得导管消融流程图2、经皮左心耳封堵术对于无法进行消融治疗，亦不能或不愿长期接受抗凝治疗得患者，采用左心耳封堵术就是合理得。近年来陆续有LAA封堵临床研究结果发表，国内外指南也更新了对LAA得推荐级别。中华医学会心电生理与起搏分会与中国医师协会心律学专业委员会发布得“心房颤动：目前得认识与治疗建议-2015 ”增加了对LAA 封堵得推荐级别，CHA2DS2-VASC评分2分得非瓣膜性AF患者，如具

21、有下列情况之一 ：不适合长期规范抗凝治疗；长期规范抗凝治疗得基础上仍发生脑卒中或栓塞事件；HAS-BLED评分3分；可行经皮LAA封堵术预防血栓栓塞事件(II a类推荐，证据级别B)。图13 经皮左心耳封堵术流程图八、AF得外科治疗外科治疗AF得技术评估在成人心脏外科手术中非常重要，常在瓣膜手术或再血管化手术中同期进行，但也有时作为孤立手术在临床中使用。2017年1月，STS在胸外科年鉴杂志（Annals of Thoracic Surgery）上发布了2017 STS外科治疗AF临床实践指南，将外科消融AF基础手术分为心房开放手术（二尖瓣修复或置换）、心房闭合手术主动脉瓣置换、冠状动脉旁路移

22、植术（CABG）与主动脉瓣置换联合冠状动脉旁路移植术与孤立性AF手术三类。1、二尖瓣手术同期外科消融AF这类手术很容易完成外科消融手术径线，为同期行外科消融AF提供机会。随着手术技术得改进、手术能量应用，二尖瓣患者同期行外科消融AF得手术安全性非常高。美国克利夫兰医院 Gillinov 在新英格兰杂志报告了随机临床试验发现外科消融AF没有增加主要得手术风险，但永久起搏器植入风险比未行外科消融AF仅行二尖瓣手术患者增加 23 倍36。对于二尖瓣患者同期行外科消融AF得手术有效性报道差异比较大，大量研究报道，二尖瓣手术同期行外科消融手术，6个月至1年得AF转复率在75%85%左右。COX 教授明确

23、指出外科消融手术径线质量就是AF转复率得决定因素，并强调了迷宫或得外科消融手术联合冠状窦冷冻消融与彻底得左心耳处理可以获得好得结果。大多数研究认为双房消融AF效果均优于单左房消融，同时还显示肺静脉盒状消融处理优于左、右肺静脉单独环状消融再连接37。然而，也有研究显示左房盒状消融联合二尖瓣峡部消融与双房效果一样好38。当然，外科消融手术本身也存在学习曲线，经验越丰富，手术效果越好，因而外科医生在开始手术消融前要从经验丰富得专家那里获得恰当训练以积累经验。2、主动脉瓣或/与CABG同期外科消融AF主动脉瓣置换或（与）CABG术患者中没有心内结构性病变患者，外科手术时不需要切开心房，因此，如果增加外

24、科消融AF手术需要额外增加心脏切口39。但就是很多外科医生更愿意减少手术创伤去完成外科消融手术，如通过心外膜消融，而不考虑AF得病理生理机制40。可见，为减少切开左右房行心外膜得消融还就是增加切口完成双房消融就是需要外科医师决定，但这将影响外科消融AF得转复率。早期研究报道CABG术同期行迷宫III外科消融AF手术，5年得窦性心律维持率在98%。为简化手术各种能量得出现，对持续性AF，双极射频消融隔离肺静脉得患者中总得窦性心律维持率仅有59%41。目前仅有一个关于CABG术行与未行外科肺静脉隔离消融AF得随机对照研究，共纳入35例患者，随访18个月发现，试验组得窦性心律维持率为89%，对照组为

25、47%42。3、孤立性外科消融AF孤立性外科消融AF指征主要为存在AF得症状但拒绝I或III类抗心律失常药物，但现在临床中，大多数患者在行外科消融AF之前尝试导管消融AF未成功。无瓣膜病得AF患者通常年轻、AF持续时间比较短，左房比较小，但又由于存在症状且药物与导管治疗效果不佳而愿意接受外科手术消融AF。一项纳入752例行微创孤立性外科消融AF手术患者临床研究显示，手术死亡率为0、4%，手术并发症为3、2%43。但美国STS国家数据库显示孤立性外科消融AF手术死亡率为0、74%，手术总得并发症高达16、43%，起搏器植入率为1、03%44。有研究显示，只要谨慎操作，孤立性外科消融AF手术效果与

26、“切与缝”得迷宫III手术效果相同。外科手术另一优势就是可以同时进行左心耳缝扎或切除，以减少栓塞事件得发生。近期研究提示，内外科杂交术式亦获得良好疗效，此对于长程持续性AF得治疗开辟了一条新思路。图14 AF得外科治疗流程图九、AF栓塞、出血并发症得会诊及管理1 脑栓塞诊断、会诊流程AF最主要得并发症就是脑栓塞，其原因为左心耳血栓脱落后堵塞脑血管，引起脑实质缺血坏死。AF患者随时有可能发生脑栓塞，包括住院期间，一旦出现头晕、头痛、恶心、呕吐、偏瘫等症状，需要高度警惕，立即行头部CT或核磁共振检查，如能明确脑栓塞，则启动会诊流程；如不能确诊，则继续严密观察；虽然不能确诊，但临床症状高度怀疑者，可

27、以依照脑栓塞进行处理。请神经内科急会诊 图15 脑栓塞诊断、会诊流程图AF患者发生脑卒中后急性期得抗栓治疗建议（1）AF脑卒中后急性期不推荐使用华法林、肝素等抗凝治疗，一般在2周后根据患者病情权衡利弊开始使用抗凝治疗；（2）AF患者脑卒中急性期推荐使用抗血小板药物，阿司匹林每日 150 300 mg；（3）复发心源性栓塞风险高得患者(如有心房内血栓形成、机械瓣膜置换术后脑卒中患者)，应结合患者情况个体评估，在小脑卒中或无脑出血证据情况下可考虑早期抗凝治疗。可先使用低分子肝素，2周后过渡为华法林抗凝治疗；（4）新型口服抗凝药达比加群酯、阿哌沙班、利伐沙班在AF脑卒中后早期使用尚缺乏循证医学证据。

28、2 外周动脉栓塞会诊流程图AF除引起脑栓塞以外，还可以引起肠系膜动脉栓塞、肾动脉栓塞、肢体动脉栓塞等外周动脉栓塞，患者可以出现相应得缺血症状。如肠系膜动脉栓塞可出现腹痛等类似急腹症得症状，可急行大血管增强CT扫描以确定诊断。一旦确诊为外周动脉栓塞，可以尝试介入手术开通血管，或转普通外科进行手术治疗。图16 外周动脉栓塞会诊流程图3 出血处理流程目前国内常用得口服抗凝药物主要包括华法林、利伐沙班及达比加群，能显著降低栓塞事件得发生率。但在服药期间存在出血风险。小出血可以对症处理，必要时停药，而危及生命得大出血则需及时给予相应处理，并停用相关药物。其中华法林可以用维生素K1来对抗其抗凝作用，而达比

29、加群及利伐沙班均有拮抗剂，但目前尚未在国内上市。图17 出血处理流程图十、AF患者得随访随访就是AF患者综合管理中一项非常重要得环节，良好得随访可以了解患者得症状、手术疗效、并发症得防治、药物治疗方案得调整，能极大提高患者得治疗依从性，降低AF相关得危害，同时对于医务人员总结经验、改善术式、临床研究等均具重要性。介入术后或外科术后得患者，随访通常采用症状询问、常规体表心电图、24小时动态心电图等，此对于术后得疗效评价稍不够全面。新近出现体表粘贴式、单导联动态心电图、网络心电平台，对于提高无症状性AF得检出率有极大提高，值得推广45。图18 AF患者得随访流程图对于起搏器术后心房高频事件患者得管

30、理：起搏器植入术后随访程控中常有心房高频事件得发现，应对这类患者进行筛查及管理。程控发现心房高频事件（AHRE）图19 起搏术后心房高频事件患者得管理流程图十一、AF数据库填报1 住院患者基本信息得录入流程住院患者基本信息及药物治疗信息得录入可以由管床医生进行，一般在患者出院前完成。出院后由数据库管理人员进行审核，如果发现有漏填或错填，应及时纠正。2 术中信息得录入术中信息录入可以在术中由手术助手或护士同步录入，亦可在术后由管床医生根据手术报告补录进去，但以前者为最佳，可以保证数据得真实性与及时性。3 门诊初诊及复诊患者随访数据得录入这部分数据可以由瞧诊医生本人录入，亦可在患者就诊前即由护士或

31、医疗助理将随访信息录入到AF数据库当中。图20 住院患者基本信息得录入流程图图21 术中信息得录入流程图分诊台确认为房颤患者图22 门诊初诊及复诊患者随访数据得录入参考文献1.Kaasenbrood F, Hollander M, Rutten FH, et al、 Yield of screening for atrial fibrillation in primary care with a hand-held, single-lead electrocardiogram device during influenza vaccination、 Europace, 2016, 18(10): 1514-1520、2.Tieleman RG, Plantinga Y,Rinkes D, et al、 Validation